UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA
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UNIDADE DE PEDIATRIA – HRASDIP
ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
BRUNO VAZ DA COSTA THEREZA CHRISTINA RIBEIRO
MARÇO/2007www.paulomargotto.com.br
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
26/6/2008
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICASCLASSE DE ANTIFÚNGICOSCLASSE DE ANTIFÚNGICOS
Poliênicos
Azóis
Equinocandinas
Fluorcitosinas
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Heptaeno obtido a partir de culturas do Streptomyces nodosus Anfotericina A e B
Efeito fungistático e fungicida Ação imunoestimulante
Imunidade humoral – Imunidade celular
ANFOTERICINA BANFOTERICINA B
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Fungos Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporotrichum schenkii, Torulopsis glabrata, Candida albicans e outras, Aspergillus fumigatus e outros, Mucor, Rhizopus, Rhodotorula, Microporum, Trichophyton
Protozoários
Leishmania donovani, Leishmania brasiliensis, Plasmodium falciparum, amebas de vida livre dos gêneros Hartmanella, Naegleria
Micobactéria
Mycobacterium leprae
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Espectro de ação – Espectro de ação
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Não tem ação: Cladosporium Phialophora Paracoccidioides loboi
Atividade limitada: Pseudallescheria boydii Fusarium Thrichosporon beigelli Candida lusitaneae
CromomicoseCromomicose
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorção Não é absorvida por via oral – sofre inativação
no meio ácido do estômago IM – absorção mínima
- Irritação local - abscessos frios IV – diluída em SG 5% - 10mg/100ml
- infusão lenta – 3 a 6 horas Intratecal, em instilações em abscessos, ossos,
bexiga, pleura, articulações
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POLIÊNICOSPOLIÊNICOS
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Organodepositária (fígado, pulmão, baço e rim)
Ligação protéica – 95% Meia vida: 15 dias Penetra no meio intracelular Distribui-se rapidamente pelos tecidos
orgânicos (MC colesterol) e líquidos serosos (2/3 da [ ] plasmática)
Atravessa barreira placentária [ ] fetal: 50% Não se concentra no líquido amniótico
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Humor vítreo, humor aquoso, secreção brônquica e parótida – [ ] 25%
Não atinge [ ] adequada em coágulos sanguíneos e fibrina – endocardite
Não atravessa bem a BHE
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Farmacocinética – Farmacocinética
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Excreção Renal – 5% nas 1as horas e 40% em 7
dias Biliar – 20% Insuficiência renal e hepática não
causam retenção importante da droga – não há necessidade de ajuste da dose ou do intervalo
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Interações – Interações medicamentosasmedicamentosas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Precipita em soluções contendo eletrólitos Sinergismo
+ 5-flucitosina: C. albicans, C. neofornans, Aspergillus
+ Rifampicina: H. capsulatum, Blastomyces, Candida, P. brasiliensis, Aspergillus
Digitálicos, corticóides, curares, carbenicilina, diuréticos depletores de K+ : hipocalemia
Anfotericina + azóis: controverso AMG, cisplatina e ciclosporina: toxicidade
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ANFOTERICINA BANFOTERICINA B – Efeitos Adversos – Efeitos Adversos
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Flebite Mal-estar, cefaléia, calafrios e febre Náuseas, vômitos, diarréia Erupção cutânea Nefrotoxicidade – vasoconstrição renal Cardiotoxidade Anemia – eritropoetina ou hemólise Hipopotassemia
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AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Mecanismo de ação: Interferem na síntese
do ergosterol da MC alteração da permeabilidade e rompimento da MC
Inibem a enzima Citocromo P450
Altas [ ] bloqueiam a peroxidase acúmulo de H2O2
Síntese do ergosterol
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AZÓIS ANTIFÚNGICOSAZÓIS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Síntese do ergosterol
Imidazóis Cetoconazol Clotrimazol, miconazol,
econazol, isoconazol, tioconazol, oxiconazol
Triazóis 1ª geração: fluconazol,
itraconazol 2ª geração: terconazol,
saperconazol, electrazol 3ª geração: voriconazol,
posaconazol, ravuconazol
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IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorção rápida por via oral Ligação protéica: 99% Níveis séricos máximos em 2 a 4
horas – mantém [ ] ativa por 11 horas Boa distribuição nos tecidos e
líquidos orgânicos Não atinge [ ] terapêutica no LCR, na
saliva e urina
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Metabolismo hepático Eliminação na forma de metabólitos
inativos na urina, na bile e nas fezes Não há necessidade de ajuste da
dose em pctes com IR
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação Malassezia furfur Candida albicans Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Coccidiodes immitis Blastomyces dermatitidis Pseudallecheria boydii Paracoccidiodes brasiliensis
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Efeitos adversos Bem tolerado Náuseas, vômitos, desconforto abdominal Tonteira, cefaléia Alopécia Diminuição da libido Erupção maculopapular Hepatotoxicidade: transaminases, FA,
Bilirrubinas Ginecomastia Teratogênico – em animais
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
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TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas Antiácidos orais e bloqueadores H2 - absorção Rifampicina – reduz em 50% [ ] do Cetoconazol
- aumenta o risco de hepatotoxicidade
Isoniazida e fenitoína – reduz [ ] cetoconazol Anticoagulantes cumarínicos – aumenta o efeito Ciclosporina – aumenta [ ] e risco de nefrotx Terfenadina – prolonga intervalo QT Ritonavir e saquinavir - [ ] e meia vida em 30%
- [ ] líquor em 200%
IMIDAZÓIS - CetoconazolIMIDAZÓIS - Cetoconazol
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TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Substância hidrossolúvel – absorção por via oral e parenteral
Atinge elevada [ ] no fígado, intestino, baço, rim, cérebro, pele, olho, vagina, secreção brônquica e saliva
Atravessa a BHE – 50% -70 a 90% nas meningites
Ligação protéica: 12% Eliminação renal como droga inalterada – ajuste
da dose na IR. É removido por hemodiálise.
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TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de açãoCandida albicans Candida tropicalisCandida Glabrata Cryptococcus
neoformansHistoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Paracoccidiodes brasilienses
Trichophyton
MycrosporumMalassezia furfurMurcor
![Page 22: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/22.jpg)
TRIAZÓIS - FluconazolTRIAZÓIS - Fluconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas +flucitocina: meningites criptocócicas Produz elevação da [ ] de ciclosporina,
fenitoína,tolbutamida, warfarina Rifampicina – reduz [ ] do fluconazol
Efeitos adversos (8%) Náuseas, cefaléia, vômitos, dor abdominal,
elevação transitória de transaminases
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TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Pouco solúvel em água – absorvido por via oral quando formulado com polietilenoglicol Biodisponibilidade - jejum: 40%
- junto com alimento: 100% Muito lipofílico – deposita-se nos tecidos
da pele, fígado e mucosas Ligação protéica: 99% Meia vida: 17 a 21 horas
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TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Concentra-se na epiderme, epitélio vaginal, secreção sebácea e unhas
Penetra muito pouco na BHE Atinge [ ] terapêutica no tecido cerebral Metabolismo hepático Eliminação: bile e fezes (metabólitos
inativos) Não há necessidade de ajustes na IR
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TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Interações medicamentosas Antiácidos e beta-bloqueadores: absorção Rifampicina e Fenitoína: nível plasmático do
Itraconazol Aumenta o nível sérico da ciclosporina - nefrotx [ ] tolbutamida, aztemizol, terfenadina e
warfarina Efeitos Adversos (5 a 8%)
Náusea, dor abdominal, tonteira, cefaléia Elevação de transaminases Leucopenia
![Page 26: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/26.jpg)
TRIAZÓIS - ItraconazolTRIAZÓIS - Itraconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação semelhante ao Fluconazol Aspergillus Pseudallescheria boydii
Resistência cruzada com o fluconazol ??
Oportunistas Oportunistas geralmente resistentes geralmente resistentes
a Anfotericina Ba Anfotericina B
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TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Derivado do fluconazol Absorvido por via oral com
biodisponibilidade > 80% Meia vida: 6 horas Ligação protéica: 65% Metabolismo hepático Eliminação renal – 80% sob a forma de
metabólitos
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TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Boa distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos
Atinge [ ] terapêutica no LCR (50%) e no SNC (2x a [ ] sérica)
Interações medicamentosas [ ] variconazol: eritromicina, ritonavir, omeprazol [ ] variconazol: ciclosporina, rifampicina,
rifanbutina Variconazol nível sérico da ciclosporina,
warfarina
![Page 29: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/29.jpg)
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Espectro de ação
Candida Aspergillus
Fusarium Penicillium
Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis Paracocidioides brasiliensis
Pseudallescheria boydii Dermatófitos
![Page 30: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/30.jpg)
TRIAZÓIS - VariconazolTRIAZÓIS - Variconazol
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Não tem boa ação sobre Sporothrix schenckii
Ativo contra Candida resistente ao fluconazol (C. glabrata e C. kruzei)
Efeitos adversos Alteração da visão (15%) - reversível Náuseas, vômitos, dor abdominal Elevação de transaminases e fosfatase
alcalina – altas concentrações
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FluorcitocinasFluorcitocinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Mecanismo de ação Fluorcitocina 5-
fluoracil no fungo fosforilado e incorporado ao RNA
Bloqueia a síntese de ácido nucléico e de proteínas
Ácidos nucléicos e proteínas
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FluorcitocinasFluorcitocinas
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Absorvida por via oral Não sofre acúmulo no organismo Difunde-se bem no LCR Excreção renal – maior parte na forma ativa Sinergismo de ação com anfotericina B – tto
da candidíase sistêmica e criptococose Emergência de cepas mutantes resistentes Não deve ser usada junto com AZT
(hematotx)
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Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Fungicida inibem a glucana
sintetase – bloqueiam a formação da glucana da parede celular
Lise osmótica
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
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Equinocandinas - CaspofunginaEquinocandinas - Caspofungina
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Pneumocandina semi-sintética solúvel em água Não é absorvida por via oral Administração IV na forma de acetato Ligação protéica: 80 a 96% Meia vida: 9 a 10 horas Eliminação hepática Bem tolerada – efeitos adversos mínimos Ação contra Candida, Aspergillus e Histoplasma
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RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Anfotericina B
Candida lusitaniae
FluconazolCandida kruzeiCandida glabrata
![Page 36: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/36.jpg)
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
![Page 37: UNIDADE DE PEDIATRIA – HRAS DIP ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE BRUNO VAZ DA COSTA](https://reader036.fdocumentos.tips/reader036/viewer/2022062520/56815969550346895dc6a7e7/html5/thumbnails/37.jpg)
NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª
geração Posaconazol Ravuconazol
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
Síntese de protéica
SORDARINAS
Síntese de quitina da
Parede celularNICOMICINAS
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NOVOS ANTIFÚNGICOSNOVOS ANTIFÚNGICOS
TERAPIA ANTIFÚNGICA NAS MICOSES SISTÊMICAS
Equinocandinas Papulocandinas Muluncandinas Sordarinas Nicomicinas Triazóis de 3ª
geração Posaconazol Ravuconazol
Síntese de Glucano da
Parede celularEQUINOCANDINA
S
Síntese de protéica
SORDARINAS
Síntese de quitina da
Parede celularNICOMICINAS