RESUMO

As neoplasias da cabeça e pescoço incluem vários tumoresoriginados nas vias aéreas superiores, representando histolo-gias variadas. O mais comum (90%) é o tumor epidermóide,ligado ao tabaco, álcool e ao papilomavírus. Nos estádios pre-coces, estes tumores são curáveis com cirurgia e/ou radiote-rapia, mas por vezes com sequelas definitivas. Para ostumores localmente avançados, apesar dos tratamentos mul-tidisciplinares com cirurgia, radioterapia e quimioterapia, asobrevivência não melhorou significativamente nos últimosanos. Os tumores em recidiva ou metastáticos têm um prog-nóstico particularmente desfavorável. A quimioterapia foiusada inicialmente como agente radiosensibilizante, mas oseu papel tem vindo a modificar-se com a descoberta denovos fármacos com actividade anti-tumoral intrínseca nestestumores, como os taxanos. Novos conceitos terapêuticos têmvindo a ser desenvolvidos, como a quimioterapia de indução(neo-adjuvante) antes de radioterapia ou quimioradioterapia,e os tratamentos com múltiplos fármacos. A preservação deórgão é um objectivo primário num número cada vez maiorde ensaios com resultados promissores. A inibição do recep-tor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) tem levado aresultados muito significativos, não só com anticorpos mo-noclonais mas também com inibidores da tirosinacinase. Ocetuximab foi o primeiro destes fármacos a mostrar aumentoda sobrevivência global quando associado a quimioterapia nadoença recorrente ou metastizada. Outros alvos terapêuticosestão em desenvolvimento, nomeadamente a angiogénese. Ainvestigação futura da terapêutica médica dever-se-á focarna optimização dos regimes e doses, minimizando toxicida-des agudas e tardias, no problema emergente da metastiza-ção à distância, e na selecção dos doentes mais apropriadospara os tratamentos mais agressivos.

PALAVRAS-CHAVE: Tumor da cabeça e pescoço, epider-móide, quimioterapia, quimioradioterapia, cirurgia, indução,adjuvante, cisplatina, taxanos, cetuximab, preservação, so-brevivência, progressos.

ABSTRACT

Head and neck cancers (HNC) include several tumors origina-ting in the upper airways that represent a variety of histolo-gies; the most frequent (90%) is squamous cell carcinoma,which is linked with tobacco and alcohol use, as well as pa-pilloma virus. Early-stage HNC is curable with definitive sur-gery or radiotherapy, but definitive sequelae are still aproblem. For locally advanced HNC, despite the multidiscipli-nary treatments including surgery, chemotherapy and radia-tion, the overall survival has not improved for the past 30years. Metastatic and recurrent tumors have an ominous prog-nosis. Chemotherapy was used initially as radiosensitisingagent but its role has been changing as new drugs have beendeveloped and intrinsic activity in HNC demonstrated, namelywith taxanes. New concepts are emerging, such as inductionchemotherapy before radiotherapy or chemoradiotherapy,and multiagent treatment. Organ preservation in early tumorsis now the primary objective in multiple studies with promisingresults. Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibition hasyielded meaningful results as monoclonal antibodies and smallmolecules entered and completed clinical evaluation. Cetuxi-mab was the first of this drugs to be shown to increase survi-val when added to chemotherapy for recurrent or metastaticdisease. Other targets are currently being explored, such asangiogenesis. Future investigation on medical therapies willfocus on optimizing treatment schedules, minimizing acuteand late toxicities, address the problem of distant metastasis,and identifying the most appropriate patient populations formore aggressive treatments.

KEY-WORDS: Head and neck cancer, squamous-cell, che-motherapy, chemoradiotherapy, surgery, induction, adjuvant,cisplatin, taxanes, cetuximab, preservation, survival, pro-gress.

ONCOLOGIA

TUMORES DA CABEÇA E PESCOÇO:O QUE HÁ DE NOVO NA QUIMIOTERAPIA

HEAD AND NECK TUMORS: What’s new in chemotherapy

Manuela Bernardo . Hospital CUF Infante Santo, Serviço de Hemato-Oncologia, Lisboa

Orlando Nunes . Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental Unidade de Oncologia, Lisboa

22 Dezembro de 2010

: :INTRODUÇÃOOs tumores da cabeça e pescoço constituem a 5ª neoplasiamais prevalente no mundo, com incidências entre 3 a 4% dasneoplasias nos países ocidentais a cerca de 30% na Índia ouno Brasil; a nível mundial representam aproximadamente 8%de todas as neoplasias1.

Estima-se que anualmente haja cerca de 600 000 novos casosem todo o mundo, dos quais cerca de metade vêm a falecer2.

Originam-se nas vias respiratórias superiores e são representa-dos por uma grande variedade de tipos histológicos, embora agrande maioria (acima de 90%) sejam tumores epidermóides.

O álcool, o tabaco e o vírus papiloma são os principais facto-res de risco conhecidos3.

Apesar dos progressos na investigação e terapêutica das últi-mas décadas, o prognóstico global desta doença não se alte-rou significativamente, em especial no que respeita às taxas desobrevivência global4.

Para este facto contribuem vários factores: o tabaco e álcool,para além de factores de risco para o desenvolvimento dadoença, constituem estilos de vida condicionantes de comor-bilidades importantes, com dependência dessas substâncias,doença pulmonar crónica, hepatopatia e doenças neurológi-cas. A existência de comorbilidades tem um impacto signifi-cativo na sobrevivência dos doentes com neoplasia5 (Fig. 1).

Nos doentes com tumores precoces, em quem o tratamentocom cirurgia ou radioterapia definitivas é na maioria dos casoscurativo, mantém-se o risco de desenvolvimento de segundostumores primários, (taxa de incidência constante de 2 a4%/ano)6. Nos restantes, a falência dos regimes terapêuticose as toxicidades agudas do tratamento são a principal causade mortalidade.

No diagnóstico, cerca de 90% dos doentes têm doença localou loco-regional (30 e 60%, respectivamente), enquanto ape-nas em cerca de 10% dos casos se encontram metástases àdistância7.

Na doença localmente avançada, a terapêutica standard temsido a associação quimioradioterapia ou a cirurgia seguida deradioterapia isolada ou quimioradioterapia (Fig. 2). Apesar dosavanços significativos nas técnicas cirúrgicas e de radioterapiaa que assistimos nos últimos anos, apenas 30 a 50% dosdoentes estarão vivos aos 3 anos. Não obstante a situação dedoença metastizada à distância não ser frequente na alturado diagnóstico, a recidiva é comum nestes doentes. Em cercade 40 a 60% dos doentes com doença localmente avançadaocorrem recidivas loco-regionais, ou, cada vez com maior fre-quência, metástases à distância2.

A doença recidivada ou metastática tem um prognóstico omi-noso, com sobrevivências entre os 6 e os 8 meses, sendo deapenas cerca de 3 meses nos casos de doença refractária8.

Nestes doentes, a quimioterapia sistémica é o tratamento stan-dard. Os regimes de primeira linha são baseados em sais de pla-tina, isolados ou associados a 5-fluoruracilo ou taxanos,conseguindo neste caso obter respostas de cerca de 30%, comsobrevivência global (OS) entre 6 a 9 meses e sobrevivência livrede progressão (PFS) mediana de 3 a 4 meses9,10. Nos doentes

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que progridem após estes regimes, o recurso à melhor tera-pêutica de suporte tem sido a prática corrente11.

A toxicidade tardia do tratamento, nomeadamente da radio-terapia, como a xerostomia, estenose esofágica ou osteora-dionecrose, é um aspecto cada vez mais importante.

Um novo grupo de doentes tem vindo a ser seleccionado, comtumores da orofaringe causados pelo vírus papiloma (tipo16)12. Estes doentes são habitualmente não fumadores, maisjovens e saudáveis, e os tumores, embora frequentemente emestádio avançado, respondem mais favoravelmente ao trata-mento agressivo.

No geral, os progressos da quimioterapia nos últimos anosocorreram em dois aspectos: novos conceitos no tratamento,em especial no que respeita à doença localmente avançada, eutilização de novos fármacos e agentes biológicos. É portantosobre esses aspectos que nos debruçaremos em particular.

O tratamento deve continuar a ser multidisciplinar, englo-bando para além dos cirurgiões ORL, oncologistas médicos eradioterapeutas, outros profissionais, nomeadamente esto-matologistas, gastroenterologistas, nutricionistas, psicólogos eterapeutas da fala.

: :OS CONCEITOS

DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA(ESTÁDIOS III-IV-B)MODALIDADES DE TRATAMENTO

A quimioterapia tem sido utilizada nos tumores da cabeça epescoço desde há cerca de 3 décadas, em diversos regimes econcepções terapêuticas. No geral podemos considerar 3 di-ferentes modalidades: quimioterapia de indução antes da ra-diação e/ou cirurgia, quimioradioterapia adjuvante apóstratamento cirúrgico, ou quimioradioterapia simultânea. Estaúltima tem sido até agora a mais frequentemente utilizada,permitindo explorar o sinergismo citotóxico de ambas as mo-dalidades13 (Fig. 3).

Outras vantagens teóricas do uso concomitante de quimio eradioterapia são o melhor controlo sistémico (micrometásta-ses) permitido pela quimioterapia, o facto de poder haver clo-nes celulares resistentes a um dos tratamentos que sãosensíveis ao outro, e ainda o facto de se encurtar significati-vamente a duração do tratamento14.

Há, no entanto, uma desvantagem significativa: o aumento detoxicidade induzido pela terapêutica simultânea compromete fre-quentemente as doses administradas de uma ou ambas as mo-dalidades, com potencial compromisso da sua eficácia15.

QUIMIORADIOTERAPIA COMO TRATAMENTODEFINITIVO

A quimioterapia associada a radioterapia tem sido usada nostumores considerados irressecáveis ou em doentes não consi-derados em condições para cirurgia por razões médicas. A cis-platina foi inicialmente incorporada nestes regimes pelo seuefeito radiosensibilizante e não pela eficácia como agente iso-lado (Fig. 4). Na maioria dos ensaios, a quimioterapia foi tes-tada com agente único associado a radioterapia (Quadro 1).

Embora já em 1976, com o uso de fluoruracilo, se tenha de-monstrado benefício na sobrevivência dos doentes, quandocomparada com radioterapia isolada16 é, desde há cerca de 10anos com o uso da cisplatina, que tem havido maior consistên-cia nos resultados dos ensaios17,18,19,20. A dose de cisplatina uti-lizada parece ser um factor importante, já que o primeiro ensaiocom cisplatina concomitante do Intergroup21, utilizando dosessemanais de 20 mg/m2, não mostrou vantagem na associação.No entanto, outros estudos com cisplatina diária em baixadose19, ou semanal em doses intermédias22, têm também su-gerido melhoria da sobrevivência.

Em estudos não aleatório, têm sido recentemente utilizados ou-tros fármacos como alternativa aos sais de platina, nomeada-mente gencitabina, paclitaxel e docetaxel semanais23,24.

Mais recentemente, Bonner demonstrou, num estudo de faseIII, que o cetuximab, um anticorpo monoclonal dirigido con-tra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFr), ad-ministrado semanalmente em associação com a radioterapia25,confere um aumento quer na sobrevivência livre de doençaquer na sobrevivência global.

Não há ainda resultados de comparação entre esta associa-ção e a quimioterapia clássica baseada em cisplatina, que éainda a combinação standard, podendo o cetuximab ser con-siderado em doentes sem condições para o uso de doses ele-vadas de cisplatina.

O sucesso da combinação quimioradioterapia em monotera-pia fez levantar a hipótese de que a poliquimioterapia pudessemelhorar esses resultados. A potencial toxicidade resultante

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tem limitado essa via de tratamento. No entanto, vários regi-mes, na maioria utilizando cisplatina (P) e fluoruracilo (F) têmsido descritos, com benefício em termos de sobrevivência glo-bal e livre de doença. Nalguns foram também utilizados outrosfármacos como a carboplatina ou mitomicina (Quadro 2).

As meta-análises têm permitido confirmar estes resultados. Amaior de todas, efectuada em França pelo grupo de Meta--Análise de Quimioterapia nos Tumores da Cabeça e Pescoço(MACH-NC)26 reviu 63 ensaios aleatorizados conduzidos entre1965 e 1993 incluindo cerca de 10 800 doentes.

A quimioradioterapia concomitante permitiu um benefício ab-soluto de 8% aos 5 anos na sobrevivência global. Este estudofoi actualizado em 200427 com a inclusão de mais 50 ensaios,mantendo-se a mesma vantagem aos 5 anos. O maior bene-fício verificou-se nos regimes baseados em cisplatina.

Também uma revisão de 18 ensaios efectuada por Browman28

e publicada em 2001 detectou uma redução da mortalidadepara a quimioradioterapia concomitante quando comparadacom a radioterapia isolada (risco relativo: 0.83).

Não existem, até à data, comparações robustas entre o usode agente único comparado com poliquimioterapia no trata-mento concomitante. A preocupação com a toxicidade e ofacto dos grupos mais significativos terem utilizado apenascisplatina, tem tornado este o fármaco de referência. Algunsensaios mais recentes têm explorado a possibilidade de alte-rar os regimes de fraccionamento da radioterapia, o que tempermitido algum benefício, embora modesto29,30. O ensaio daRTOG 0129 tenta responder a esta questão, comparando atécnica de fraccionamento convencional com as novas moda-lidades de fraccionamento.

De realçar são ainda os resultados de ensaios publicados porBrizel,31 Budach32 e Dobrowsky33, em que são utilizadas dosesde radioterapia inferiores às convencionais nos doentes sub-metidos a quimioterapia concomitante, mantendo o benefícioem relação aos doentes tratados com radioterapia isolada, re-forçando a ideia do sinergismo entre ambas as modalidades.

A análise dos ensaios que utilizam quimioradioterapia con-comitante tem permitido observar alguma mudança no com-portamento destes tumores. Tradicionalmente, a neoplasiada cabeça e pescoço tinha um crescimento local e loco-re-gional, mesmo na progressão da doença. Actualmente, com

os regimes mais agressivos com melhor controlo local dadoença, a metastização à distância emerge como causa defalência num número cada vez maior de casos, sendo suge-rido nalguns ensaios a necessidade do uso de quimioterapiaadicional34,35. Esse assunto será discutido mais adiante.

Tanto as toxicidades agudas (mucosite, dermatite) como astardias da radioterapia são potenciadas pelo uso de quimio-terapia concomitante. A sua duração é também superior, esomam-se a estes efeitos aqueles que são inerentes aos pró-prios regimes de quimioterapia, quer toxicidade hematológicacomo não hematológica, nomeadamente náuseas, vómitos,oto e neurotoxicidade.

A selecção de doentes para este tipo de tratamento, bemcomo a excelência dos tratamentos de suporte é assim crucialpara minimizar a morbilidade e mesmo as mortes tóxicas nes-tes regimes.

QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE NOPÓS-OPERATÓRIO

Nalgumas situações, a cirurgia continua a ser utilizada ab initiona doença localmente avançada. Existe pouca informação sobrea comparação de quimioradioterapia versus cirurgia inicial. Numestudo de Singapura publicado em 200536, com 119 doentes,utilizando quimioradioterapia com cisplatina (P) + fluoruracilo(F) versus cirurgia seguida de radioterapia, a sobrevivência glo-bal foi sobreponível, embora em cerca de 43% dos doentes sobquimioradioterapia fosse possível a preservação de órgão.

Há, no entanto, muitas situações em que se impõe a ressec-ção cirúrgica: em particular em doentes com lesões da cavi-dade oral ou invasão óssea ou de cartilagem, bem como emsituações em que se verificam grandes destruições de órgão.

Noutros casos, a cirurgia permite efectuar uma ressecção apa-rentemente completa da lesão, sendo a terapêutica inicial deeleição. Neste caso, o tratamento adjuvante pode ser benéficopara reduzir as recidivas na presença de factores que agravamo prognóstico: maior extensão de envolvimento linfático, ex-tensão tumoral extra-capsular, margens cirúrgicas positivas,invasão peri-neural, vascular ou linfática15.

Nestes doentes, é frequente efectuar radioterapia pós-opera-tória, e alguns estudos têm também investigado a vantagemda associação quimioradioterapia (Quadro 3).

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Nos estudos de Bernier37 e Cooper38, conclui-se que os facto-res de pior prognóstico são a invasão microscópica das mar-gens cirúrgicas e/ou a extensão extra-capsular dos gânglios.

A utilização da quimioradioterapia resultou num aumento dasobrevivência livre de doença e mesmo da sobrevivência glo-bal (aos 5 anos 36% versus 13%) mas com controlo dadoença à distância semelhante, significando que apesar domelhor controlo local da doença, estas doses de quimiotera-pia não reduzem as micrometástases. A incorporação denovos agentes e optimização de doses no tratamento adju-vante é assim outra área com potencial interesse.

QUIMIOTERAPIA DE INDUÇÃO - TRATAMENTOSEQUENCIAL

Amelhoria das taxas de sobrevivência obtida com os regimes dequimoradioterapia concomitante trouxe consigo um aumentonas toxicidades agudas de tratamento (pneumonia de aspira-ção, infecção) bem como toxicidades tardias como estenosesesofágicas e dependência de ostomias para alimentação7.

Por outro lado, como foi já referido anteriormente, a taxa demetastização sistémica aumentou significativamente nos últi-mos anos, ocorrendo em cerca de 20% dos doentes tratadosem ensaios fase III de quimioradioterapia, e constituindo maisde 50% das causas de falência do tratamento.

Do ponto de vista teórico, a quimioterapia de indução (tera-pêutica inicial antes de qualquer outra modalidade isolada oucombinada) tem várias vantagens: permite reduzir grandes vo-lumes de doença antes da radioterapia, diminuir o risco dedoença à distância (erradicação de micrometástases), aumen-tar a sensibilidade ao tratamento posterior e aumentar a taxade preservação de órgãos. Por outro lado, a actividade dosfármacos é melhor em tecidos bem vascularizados, antes doefeito da radioterapia, há melhor tolerância a efeitos secun-dários, já que as modalidades não são simultâneas, e a res-posta à quimioterapia de indução pode predizer a resposta àradioterapia.

Desde o início dos anos 90 que esta prática tem vindo a serensaiada. No início, com estudos fase II utilizando platino efluoruracilo, e mais tarde com os estudos europeus de fase IIIStudio39 e GETTEC40 na orofaringe, demonstrou-se que a qui-mioterapia de indução permitiu aumentar a sobrevivência glo-bal dos doentes, aumentar o controlo loco-regional e reduzir

as metástases à distância. Estes ensaios vieram ainda revelaravanços significativos nas terapêuticas de suporte, permitindoreduzir a toxicidade, nomeadamente com melhor controlo daemese, melhor hidratação dos doentes, permitindo o uso dedoses de tratamento mais elevadas e reduzindo a mortalidadepor toxicidade.

Na meta-análise de Pignon26 e Monnerat41, a indução com re-gime PF nos tumores localmente avançados aumentou a so-brevivência global aos 5 anos em 5%, quando comparadacom cirurgia e radioterapia (Quadro 4).

No ensaio da RTOG (RTOG 91-11-preservação da laringe), jáanteriormente citado, a análise mais tardia publicada em20067 demonstrou que a indução (PF) seguida de radioterapiaera equivalente à quimioradioterapia quanto à sobrevivênciasem laringectomia (44.6% vs. 46.6%) com sobrevivência li-geiramente melhor no braço da quimioterapia de indução,embora sem significado estatístico (59.2% vs. 54.6 aos 5anos). Contribuiu para estes resultados, a longo prazo, o factoda quimioradioterapia concomitante ter levado a um elevadonúmero de mortes tardias por toxicidade.

Recentemente, outro ensaio de fase III em preservação deórgão42 em doentes com tumores ressecáveis da laringe e hi-pofaringe demonstrou equivalência entre a quimioradiotera-pia e a quimioterapia de indução em termos de taxas desobrevivência e preservação de órgão.

Com a introdução dos taxanos no início dos anos 90, assistiu--se a um novo entusiasmo nesta abordagem terapêutica. Osmais utilizados têm sido o paclitaxel43 e o docetaxel44,45, eambos actuam induzindo uma paragem do ciclo celular de-vido à estabilização dos microtúbulos. Têm sido largamenteutilizados em outras neoplasias (pulmão, mama, estômago,entre outros) e demonstraram também eficácia como agentesúnicos nos tumores da cabeça e pescoço em doentes em re-cidiva ou refractários.

O docetaxel (T) tem sido largamente utilizado em regimes deindução. Nos ensaios iniciais de fase I e II, a associação com PF(TPF) levou a taxas de resposta entre 75 e 100%, aumento dataxa de respostas patológicas completas e sobrevivências alongo prazo atingindo os 80% em tumores não metastáti-cos46,47,48,49,50. Por outro lado, o controle da doença à distân-cia parece aumentar significativamente, como num estudotambém de fase II do Dana-Farber Cancer Institute publicado

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em 200351 em que a taxa de falência regional e à distância foide apenas 6%, e nula para a falência à distância isolada.

Baseados nestes resultados encorajadores, 2 grandes ensaiosaleatorizados foram iniciados comparando a indução com TPFvs. PF. Um terceiro ensaio (GORTEC – Groupe D’Oncologie Ra-diotherapie Tête et Cou 2000-01) explorou particularmente aquestão da preservação de órgão52.

Os três ensaios têm características diferentes. No estudo eu-ropeu EORTC 24971/TAX 32353, em que o objectivo principalera a taxa de sobrevivência livre de progressão (PFS), os doen-tes (apenas inoperáveis – estádio III/IV) foram tratados com re-gime TPF ou PF, seguido de radioterapia definitiva. No ensaioamericano TAX 32454 foram incluídos doentes operáveis e ino-peráveis; o regime TPF tinha maior densidade de dose que odo TAX 323, e era seguido de radioterapia concomitante comcarboplatina. Neste caso o objectivo principal era a sobrevi-vência global (OS). No ensaio GORTEC, foi efectuado trata-mento com TPF seguido de radioterapia em doentes comtumores ressecáveis da hipofaringe e laringe.

No ensaio TAX 323 foram incluídos 358 doentes (Quadro 5).Com um follow-up mediano de 32 meses (m), quer a PFS (11vs. 8,2 m) quer a OS (18.8 vs. 14.5 m) foram superiores como regime TPF, representando uma diminuição de cerca de 27%na mortalidade. Aos 3 anos, a OS era de 37% vs. 26%. A adi-ção de uma terceira droga não aumentou a toxicidade, que foiglobalmente mais favorável para o regime TPF, incluindomenos mortes tóxicas. A utilização de antibioterapia profilác-tica fez com que a maior incidência de neutropénia não ti-vesse tradução clínica significativa.

Na avaliação de Qualidade de Vida, o braço TPF mostrou tam-bém superioridade.

Quanto ao ensaio TAX 324, (Quadro 6) em que foram incluí-dos cerca de 500 doentes, verificou-se também redução damortalidade de cerca de 30% (aos 3 anos OS 62% vs. 48%).A falência de tratamento local/loco-regional foi melhor para obraço TPF, mas a metastização à distância foi muito baixa emambos os grupos, não permitindo conclusões definitivas.

Na análise por localização do tumor, as neoplasias da cavidadeoral foram as que tiveram pior desempenho, havendo aindaassim benefício na sobrevivência.

O regime TPF foi também neste caso associado com maiortaxa de neutropénia, mas com igual incidência de infecção re-lacionada com a neutropénia, provavelmente, tal como no es-tudo anterior, pelo uso de antibióticos profilácticos no grupoTPF. Este ensaio veio ainda demonstrar que é possível efectuartratamento sequencial de quimioterapia de indução seguidade quimioradioterapia.

No quadro 7 são comparados os resultados de sobrevivênciados ensaios TAX 323 e 324.

O ensaio GORTEC 2000-01 veio comparar o regime TPF como PF, sendo após tratamento os doentes submetidos apenas aradioterapia se respondedores, ou operados e submetidos de-pois a radioterapia se não se verificasse resposta.

Foram incluídos 220 doentes, e com um follow-up medianode 35 m, a taxa de resposta objectiva no grupo TPF foi decerca de 82.8% para 63%, e a taxa de preservação da laringefoi também superior - 73% vs. 63%. A mucosite severa foitambém menos frequente nos doentes submetidos a TPF.

Estão actualmente a decorrer alguns grandes estudos aleato-rizados comparando a indução com TPF seguida de quimio-radioterapia com quimioradioterapia apenas55,56,57 (ex. estudosDeCIDE e Paradigm). Os resultados preliminares do ensaio dogrupo cooperativo espanhol foram apresentados na ASCO de200658, favorecendo o tratamento sequencial.

CARCINOMA DA LARINGE:QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTEPARA A PRESERVAÇÃO DE ORGÃO

O maior impacto dos resultados da quimioradioterapia foi notratamento dos tumores da laringe, tradicionalmente tratadoscom cirurgia (laringectomia total) associado com deficiênciasfuncionais e cosméticas definitivas, e por isso de grande im-pacto psicológico e social. Em 1991, o grupo VALCSG (Vete-rans Affairs Laryngeal Cancer Study Group)59 publicou osresultados do estudo em que comparou em cerca de 330doentes com tumores da laringe em estádios III e IV, cirurgia(laringectomia total) versus quimioterapia com PF seguida deradioterapia nos doentes em resposta. A sobrevivência foi so-breponível, mas as taxas de preservação da laringe beneficia-ram o grupo dos doentes sob quimioterapia, com cerca de

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64% de sucesso. Um estudo da EORTC, publicado por Lefèb-vre60. Em doentes com tumores do seio piriforme e epiglote,obteve resultados semelhantes, mas com melhoria da sobre-vivência no grupo tratado com quimioradioterapia (mediana44 m versus 25 m).

Num ensaio mais recente, (RTOG 91-11) publicado em 200361

e actualizado em 200662, o RTOG aleatorizou 547 doentescom tumores da laringe glóticos ou supraglóticos em estádiosIII ou IV em 3 braços: radioterapia isolada, quimioterapia comPF seguida de radioterapia nos respondedores, ou quimiora-dioterapia com P em alta dose. Os resultados iniciais mostra-ram claro benefício para a modalidade de quimioradioterapiaconcomitante quanto à preservação de órgão, e controlo localda doença, com sobrevivências equivalentes nos 3 braços. Esteestudo tornou a quimioradioterapia com cisplatina como a te-rapêutica de escolha para a preservação da laringe.

A persistência de doença local ou a recidiva continuam a serum problema a considerar. No entanto, a cirurgia em salvageparece resolver a maioria destas situações. No ensaio RTOG91-11, cerca de um quarto dos doentes sob quimioradiotera-pia vieram a ser operados e verificou-se controlo da doençaloco-regional em cerca de 80% dos casos63. Este facto explicaprovavelmente que a sobrevivência global venha a ser equi-valente, embora na análise de 2006, esta pareça ser melhornos doentes submetidos a quimioterapia de indução.

Outro aspecto importante do ensaio da RTOG é a toxicidadeinusual da quimioradioterapia concomitante. Cerca de 77%dos doentes tiveram toxicidade grau IIII ou IV, e um ano depoisainda se verificava disfagia em cerca de 1/4 dos doentes. Éfundamental a selecção prévia de doentes com condições mé-dicas favoráveis, bem como a implementação de medidas desuporte multidisciplinar durante o tratamento para evitar queesta toxicidade se torne letal ou definitiva.

No entanto, a quimioradioterapia concomitante pode ser ac-tualmente considerada como uma alternativa à laringecto-mia total em doentes com tumores localmente avançadosda laringe, excepto se houver destruições importantes decartilagem ou invasão de partes moles64 ou em doentes emque não se prevê que mantenham a função da laringe apóso tratamento.

: :TERAPÊUTICA COMAGENTES BIOLÓGICOS

INIBIDORES EGFR(EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR)

O EGFR pertence à família Erb/HER de receptores transmem-branários de tirosina-cinases. Os 4 membros da família são oEGFR (Erb-B1, ou HER1), o HER2/neu (ou Erb-B2), HER3 (ouErb-B3) e HER4 ou Erb-B4 (Fig. 5). Este receptor, depois de ac-tivado é capaz de recrutar e activar várias cascatas de sinali-zação, que vão promover a proliferação celular, bem como acapacidade de invasão e angiogénese65.

Entre estas vias contam-se a Ras/RAF/MEK/ERK, fosfotidilino-sitol-3-cinase (PI3K)-Akt, Stat e fosfolipase Cγ.

Para além disso, a activação do EGFR leva à activação do geneSrc, que aumenta a capacidade invasiva das células tumorais66.

O receptor EGFR é hiperexpresso em muitas neoplasias, in-cluindo tumores da mama, pulmão, colo-rectal, pâncreas, es-tômago67. Nos tumores epidermóides da cabeça e pescoço,o EGFR é hiperexpresso em cerca de 90% dos casos, muitasvezes acompanhado de hiperexpressão dos ligandos. As cau-sas deste aumento de expressão não são claras e parecemmultifactoriais: A amplificação do gene não foi demonstradaem mais que 15% dos casos68. Outro mecanismo é a ex-pressão de EGFR truncado, sem domínio extra-celular (EGFRvIII) que ocorre com mais frequência nos carcinomas não-pe-quenas células do pulmão ou gliomas de alto grau de ma-lignidade do que nos tumores da cabeça e pescoço69. Aactivação do EGFR por mutação somática é também raranestes tumores (até 7% num estudo coreano)70. No entanto,qualquer que seja o mecanismo da hiperexpressão, a suaocorrência condiciona um agravamento do prognóstico, comdiminuição das taxas de sobrevivência71,72,73,74. A activaçãoautócrina do EGFR parece crítica na promoção da carcino-génese epitelial.

Estas constatações levaram ao desenvolvimento de terapêuticasdirigidas ao EGFR nos tumores da cabeça e pescoço. Os anti-corpos anti-EGFR actuam no domínio extra-celular e interferem

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com a activação do receptor, enquanto os inibidores das tiro-sina-cinases (TKIs) se ligam à região intra-citoplasmática, inter-ferindo com a transmissão de sinal para o núcleo75,76.

O cetuximab, um anticorpo monoclonal humanizado anti--EGFR da classe IgG1, foi aprovado pela FDA em Março de2006 para o tratamento dos tumores escamosos irressecáveisda cabeça e pescoço, associado a radioterapia, baseado nosresultados dum ensaio de fase III com cerca de 400 doentesem que se demonstrou um aumento de sobrevivência (OS)nos doentes submetidos à associação versus radioterapia iso-lada25. A sobrevivência mediana foi de 49 m nos doentes comcetuximab vs. 29.3 m nos restantes.

O estudo EXTREME, um ensaio aleatorizado em cerca de 400doentes com doença metastática e/ou recorrente tratados em1ª linha77, mostrou uma melhoria da OS na associação de ce-tuximab a cisplatina/carboplatina + fluoruracilo. (10.1 m vs.7.4 m). Esta sobrevivência é das mais longas descritas em es-tudos de fase III nesta população.

Os resultados dos ensaios mais significativos com cetuximabestão resumidos no quadro 8.

A toxicidade do cetuximab consiste principalmente no rashcutâneo, que foi descrito como um factor preditivo de res-posta78. Nomeadamente, não parece haver correlação entreos níveis de expressão de EGFR no tumor e a resposta a ce-tuximab, tal como nos tumores colo-rectais. A ausência demutação do gene RAS poderá vir a ser um factor preditivo deresposta tal como tem sido recentemente sugerido nessestumores79,80.

Outros anticorpos anti-EGFR, parcial ou totalmente humani-zados, têm vindo a ser utilizados, e encontram-se actual-mente em ensaios de fase II/III (Quadro 9). Entre elesdestacam-se o panitumumab, aprovado pela FDA para aneoplasia colo-rectal metastizada em progressão após qui-mioterapia81, o zalutumumab e o nimotuzumab. O panitu-mumab, que bloqueia o domínio externo através dainternalização do receptor, está actualmente em estudos defase II e III associado a quimioterapia, em primeira linha me-tastática/recorrente. O zalutumumab actua bloqueando oEGF e TGF-α, e induz citotoxicidade mediada por células de-pendente de anticorpos (ADCC)82, encontra-se em estudosde fase III em doença refractária, e I/II em primeira linha. Onimotuzumab, ao contrário dos anteriores, parece não in-duzir qualquer toxicidade cutânea.

INIBIDORES DAS TIROSINA-CINASES

Existem 2 inibidores competitivos das tirosina-cinases, selectivospara EGFR, já avaliados emmonoterapia nos tumores da cabeçae pescoço, e ambos de administração oral: o erlotinib e o gefi-tinib (Fig. 6). O erlotinib foi já aprovado para uso nos tumores dopulmão não-pequenas células em 2ª linha de tratamento, bemcomo nos carcinomas do pâncreas em associação com gencita-bina. Foi também já usado em associação com quimioterapiabaseada em platina e/ou radioterapia nos tumores da cabeça epescoço recorrentes/metastáticos. A taxa de resposta nestescasos foi de cerca de 21%,melhor que as taxas inferiores a 10%em monoterapia83. Estão em curso ensaios comparativos comquimioradioterapia em tratamento adjuvante, e com quimiote-rapia de indução em doença avançada.

Quanto ao gefitinib, que não teve ainda aprovação da FDAnoutras neoplasias por não ter havido nos ensaios demons-tração de aumento de sobrevivência84, encontra-se tambémem estudo como tratamento adjuvante, ou associado a diver-sos regimes de quimioterapia em doença avançada. Os resul-tados parecem, no entanto, encorajadores: Num estudoapresentado na ASCO em 200685 em tumores localmenteavançados, em que o gefitinib foi usado quer na indução quercom a quimioradioterapia, a taxa de resposta objectiva foi de85%, com 86% dos doentes vivos ao fim de um ano.

Não é também claro que doentes irão beneficiar mais do usodos TKIs. Nos tumores de pulmão não-pequenas células, amaior resposta tem sido observada em mulheres, de origemasiática e sem história tabágica86. Marcadores moleculares vie-ram demonstrar que a presença de mutações no receptor datirosinacinase (L858R) confere sensibilidade aos TKIs87. Nos tu-mores da cabeça e pescoço, essas alterações não foram de-tectadas nos doentes respondedores. Uma hipótese emestudo é que o efeito terapêutico possa ser mediado atravésdo desencadear de uma resposta imune, como a via ADCC.

VIA SRC

Outra via que tem emergido como um importante alvo tera-pêutico em diversas neoplasias, incluindo a cabeça e pescoço,é a das cinases Src. Estas moléculas estão implicadas em váriasfunções celulares normais, e quando desreguladas contribuempara a génese tumoral, progressão e metastização88. Nos tu-mores da cabeça e pescoço, as Src cinases são activadas de-pois de estimulação do EGFR e a inibição deste leva a umaredução da sua actividade. Apesar de não haver ainda ne-nhum inibidor específico aprovado para esta indicação, o da-satinib, uma molécula usada na leucemia mielóide crónicainibindo as cinases BCR-abl, cKit e PDGFR89 encontra-se ac-tualmente em utilização em ensaios de fase I.

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INIBIÇÃO DE ANGIOGÉNESE

As células tumorais são capazes de estimular a formação devasos sanguíneos para manter o seu crescimento. O factor decrescimento vascular endotelial (VEGF) produzido pelo tumor,desempenha um papel crítico na angiogénese. O bevacizu-mab é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe ocrescimento de novos vasos no tumor, e normaliza os exis-tentes90, e tem eficácia demonstrada em neoplasias comomama, colo-rectal ou pulmão não-pequenas células28,91,92.

Na cabeça e pescoço, a combinação de bevacizumab com er-lotinib, bem como com cetuximab, encontra-se em estudo nadoença metastática, bem como a sua associação com qui-mioradioterapia no carcinoma da nasofaringe93.

: :CONCLUSÕESSão evidentes os progressos recentes no tratamento médicodos tumores da cabeça e pescoço. O aparecimento de novasdrogas, como os taxanos, e a terapêutica com agentes bioló-gicos, dirigida nomeadamente ao EGFR e TK trouxe novos pa-radigmas nos conceitos terapêuticos na doença localmenteavançada e metastizada. Por outro lado, a quimioterapia deindução, permitindo redução das falências terapêuticas pormetastização à distância, e menos toxicidade aguda e crónicada quimioterapia e da radioterapia, abre novas perspectivasem doentes que até agora não eram considerados com con-dições médicas para tratamentos mais agressivos. Por outrolado, não devemos esquecer que o sucesso deste tipo de tra-tamento só é possível pela consciencialização da necessidadede implementar precocemente medidas de suporte eficazes. Avigilância rigorosa, médica e de enfermagem experientes, tra-tamento dentário profiláctico, uso de antibióticos e de suportenutricional precoces, permitem reduzir os atrasos e a reduçãode doses, quer da radio quer da quimioterapia, aumentandoa eficácia dos regimes, e minorando a toxicidade letal.

O uso de citoprotectores, como a amifostina, e do factor decrescimento dos queratinócitos, palifermin, parece tambémpromissor no evitar de toxicidades até agora muitas vezes le-tais. Os tumores da cabeça e pescoço são um exemplo de pa-tologia em que os avanços da investigação básica mudaram

dramaticamente a perspectiva de abordagem, com um grandenúmero actual de terapêuticas em investigação, e resultadosencorajadores em todos os estádios. Para cada fase dadoença, os objectivos prioritários são actualmente diferentes(Quadro 10). Muito caminho temos ainda para percorrer: ascombinações de regimes e agentes parece infinita, assimcomo a identificação das múltiplas vias de patogénese dadoença. No entanto, a cura e o aumento da sobrevivência,mesmo em estádios mais avançados, são o reflexo de toda aevolução da investigação básica a que temos assistido nos úl-timos anos.

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12 Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO