TRATAMENTO DA LLA RECIDIVADA

BELINDA PINTO SIMÕES

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Conflito de Interesse

• Advisory Board AMGEN

• Speaker AMGEN

Caso Clínico

• 17 anos masculino

• Diagnóstico LLA B NOS • Ph negativa

• Negativos por PCR • t(4;11),

• t(12;21),

• t(1,19)

• Sem infiltração SNC

Cariótipo

Caso Clínico

• 17 anos

• Leucopênico

• Hiperdiploidia

• CALLA

• Respondedor rápido

• Esquema pediátrico (GBTLI)

Tratamento

• GBTLI – paciente 17 anos

• Paciente fez todo o tratamento sem intercorrências

• DRM negativa precoce

• Terminou manutenção em fevereiro de 2017

• Retorno rotina em maio de 2017 assintomático.

• Retorno rotina agosto 2017• Assintomático

GLÓBULOS VERMELHOS

• GV - GLOBULOS VERMELHOS...................... 5,10 VN: 4,57-5,98 10*6/µL

• HB - HEMOGLOBINA.....................................15,1 VN: 13,9-17,7 G/DL

• HT - HEMATOCRITO..........................................43 VN: 39,6-51,8 %

• Eritroblastos para cada 100 glóbulos brancos - 2%

GLÓBULOS BRANCOS

• GB - GLOBULOS BRANCOS..........................4,2 VN: 3,79-10,33 10*3/µL

• CELULAS BLASTICAS....................................0,0 %

• *NEUTROFILOS SEGMENTADOS....................0,5 VN: 1,7-7,2 10*3/µL

• LINFOCITOS.................................................3,6 VN: 1,07-3,12 10*3/µL

• MONOCITOS................................................0,1 VN: 0,24-0,73 10*3/µL

• PLQ - PLAQUETAS............................................64 VN: 166-389 10*3/µL

Caso Clínico

Caso Clínico - RecidivaMO com 97% blastos

Tratamento LLA em recidiva - França

Tratamento LLA em recidiva - França

Fielding AK et al; Blood. 2007;109:944-950

Tratamento LLA em recidiva - Inglaterra

Tratamento LLA em recidiva - Espanha

CR OS 1 ano

Os 3 anos

Salvamento 1 40% 26 % 11 %

Salvamento 2 21% 18 % 6 %

Salvamento 3 11% 15 % 4 %

N= 17061990 a 2015

Mais jovens, tempo de remissão mais longo, GB mais baixo ao diagnóstico

Gökbuget N et al, Haematologica 2016

Recidiva de LLA adulto

• Paciente agora com 20 anos de idade

• Excelente estado geral

• Opções Terapêuticas no SUS• Flag-Ida

• Mitoxantrone + Ara-C

• Esquema alternativo de LLA• Esquemas pediátricos de recidiva

• Sem doador HLA-id relacionado ou não relacionado

Chemotherapy for relapsed ALL• Flag-Ida

G. Specchia et al. Ann Hematol (2005) 84: 792–795

Chemotherapy for relapsed ALL• Bortezomib

• Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study

Messinger YH et al. Blood. 2012; 120(2):285-290

Novas abordagens no tratamento da LLA

Alemtuzumab Rituximab EpratuzumabOfatumumab

ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; BiTE®, bispecific T-cell engager; CAR, chimeric antigen receptor; MAC, membrane attack complex

Portell CA, Advani AS. Leuk Lymphoma 2014;55:737–48

Naked antibodies Antibody-drugconjugates

BiTE® antibodyconstructs

CAR T cells

Blinatumomabe em adultos com LLA recidiva/refratária

Blinatumomab: BiTE®

1. Baeuerle PA, Reinhardt C. Cancer Res 2009;69:4941–4; 2. Bargou R, et al. Science 2008;321:974–7; 3. Klinger M, et al. Blood 2012;119:6226–33; 4. Hoffmann P, et al. Int J Cancer 2005;115:98–104

Anti-CD3antibody

Anti-CD19antibody

Blinatumomab(anti-CD19/CD3 BiTE®)

Cancer cell

Cytotoxic T cell

T-cell cytotoxicity is redirected towards

cancer cells2

Contact with cancer cells leads to T-cell activation3

Through serial lysis, individual T cells can induce apoptosis of multiple cancer cells4

Activation signals promote T-cell proliferation3

CD

3C

D19

Blinatumomab vs standard therapy for adults with Ph-negative r/r B-ALLResults of historical comparator analysis

sIPTW, stabilised inverse probability of treatment weighting

Gökbuget N, et al. Blood Cancer J 2016;6:e473

Endpoint estimates in Ph-negative adult r/r B-ALL patients, treated with blinatumomab vs standard therapy, weighted by frequency distribution of prognostic factors in blinatumomab Study 211

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1 2 3 4 5

Pro

bab

ility

of

surv

ival

Years from time of first salvage

Historical control (weighted estimate)

Blinatumomab Study 211

Weighted OS (with sIPTW) among adult patients with Ph-negative adult r/r B-ALL

Analysis set CR/CRh, % [95% CI] Median OS, months [95% CI]

Blinatumomab 43 [35, 50] 6.1 [4.2, 7.5]

Historical control 24 [20, 27] 3.3 [2.8, 3.6]

TOWER – Phase 3, randomised study of blinatumomab in adults with Ph-negative r/r ALLEligibility

AutoSCT, autologous stem cell transplant

Topp MS, et al. EHA 2016; Abstract S149 and oral presentation

Key eligibility criteria

Inclusion • Age >18 years• r/r Ph-negative B-precursor ALL

– Refractory to intensive combination chemotherapy (initial or salvage)– Untreated first relapse (CR1 duration <12 months)– Untreated second or greater relapse– Relapse at any time after alloSCT

• >5% blasts in bone marrow• ECOG PS ≤2

Exclusion • Clinically relevant CNS pathology• AutoSCT 6 weeks prior or alloSCT 12 weeks prior• Active GvHD (Grade 2–4) or GvHD treatment

2 weeks prior

TOWER – Phase 3, randomised study of blinatumomab in adults with Ph-negative r/r ALLAnalysis sets

HiDAC, high-dose cytarabine; FLAG, fludarabine, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor

Topp MS, et al. EHA 2016; Abstract S149 and oral presentation

Randomised (N=405)

Randomised (efficacy) Blinatumomab(n=271)

SOC(n=134)

Treated (safety) 267 (99%) 109 (81%)

Never received study treatmentPatient request

AE before treatmentDeath before treatment

Clinical deterioration before treatment

4 (1%)1 (<1%)0 (0%)2 (1%)

1 (<1%)

25 (19%)22 (16%)

2 (1%)1 (1%)0 (0%)

SOC, n (%): 49 (45%) FLAG ± anthracycline; 19 (17%) HiDAC-based; 22 (20%) high-dose methotrexate-based; and 19 (17%) clofarabine-based

Blinatumomab Phase 3 Study in Relapsed/Refractory ALL

• Blinatumomab vs SOC phase 3 study in 405 adults with r/r ALL (TOWER):1

• CR rate within 12 weeks of treatment initiation, 34% vs 16%

• Median overall survival, 7.7 months vs 4.0 months2

1Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847.

2Intent-to-treat analysis set

Median Overall Survival (months)

Blinatumomab, 7.7 (95% CI: 5.6–9.6)

Chemotherapy, 4.0 (95% CI: 2.9–5.3)

Stratified log-rank p = 0.012

Hazard ratio: 0.71 (95% CI: 0.55–0.93)

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271 176 124 79 45 27 9 4 0 0134 71 41 27 17 7 4 1 0 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

babili

ty o

f O

vera

ll S

urv

ival

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Number of Patients at Risk: Months Since Randomization

Blinatumomab

Blinatumomab

Chemotherapy

Chemotherapy

Adapted from Kantarjian H, et al. N Engl J Med. 2017;376(9):836-847

Overall survival among patients with no (S1) or prior (S2+) salvage treatment

Adapted from Haematologica. 2017;102(s2):179. Abstract S478 and oral presentation at the 22nd Congress of the European Hematology Association. Madrid, Spain, June 22 - 25, 2017.

Inotuzumabe OzogamicinaTumor cell

Nucleus

Calicheamicin

binds to DNA

CD22

Inotuzumab ozogamicin

Internalization

Characteristic INO (N=109) SOC (N=109)

Median age, y (range)Patients <55 years, n (%)

47 (18–78)66 (61)

47 (18–79)69 (63)

Male, n (%) 61 (56) 73 (67)

ECOG PS, n (%)*012

43 (39)50 (46)15 (14)

45 (41)53 (49)10 (9)

BM blasts, n (%)*<50%≥50%

30 (28)77 (71)

29 (27)78 (72)

CD22 expression, n (%)*<90%≥90%

24 (22)74 (68)

24 (22)63 (58)

Karyotype, n (%)*Normalt(9;22)/BCR-ABL1-positivet(4;11)/MLL-AF4-positiveOther abnormalities

27 (25)14 (13)

3 (3)49 (45)

23 (21)18 (17)

6 (6)46 (42)

*Values may not total 100% due to missing assessments

Kantarjian HM, et al. N Engl J Med 2016;375:740–53

INO-VATE – Phase 3 randomised study of INO in adults with CD22+ r/r ALL

INO-VATE – Phase 3 randomised study of INO in adults with CD22+ r/r ALLResponse to therapy (in remission analysis population)

Kantarjian HM, et al. N Engl J Med 2016;375:740–53

Response INO (N=109) SOC (N=109) P value

CR, % [95% CI]

35.8[26.8–45.5]

17.4[10.8–25.9]

0.002

CRi, % [95% CI]

45.0[35.4–54.8]

11.9[6.5–19.5]

<0.001

MRD negativity among responders, % [95% CI]78.4

[68.4–86.5]28.1

[13.7–46.7]<0.001

CR/CRi at end of Cycle 1, % 73 91

Subsequent SCT, %In those achieving CR/CRi, %

4148

1132

<0.0010.12

INO-VATE trial

Inotuzumab Ozogamicina

Idade < 55 anos Idade > 55 anos

Sobrev Global 8,6 meses 5,7

Alo TMO 58% 28%

SOS (VOD) 17% 41%

Tratando a DRM positiva: Blinatumomabe

• N=116 pacientes

• DRM + em remissão morfológica

• Blinatumomabe 15 ug/m2/dia por 4 ciclos de 28 dias

• Mediana sobrevida 36,5 meses

• SLR aos 18 meses foi de 53%

• Dos 116 pacientes 76 foram submetidos a alo TMO em DRM neg

DRM respondedores DRM não respondedores

Sobrevida Livre Recidiva 23,6 meses 5,7 meses

Sobrevida Global 38,9 meses 12,5 meses

Gökbuget N, Blood. 2018 Jan 22

Conclusões

• Melhor opção terapêutica da LLA recidiva• Evitar a recidiva!

• Se conseguir obter segunda remissão• Alo TMO com qualquer doador

• Possíveis quimioterápicos• Bortezomibe parece ser opção

• Para T-ALL• Clofarabine

• Nelarabine

• Abordagens imunológicas surgem hoje como melhores opções

Caso Clínico• Recidiva 25 de agosto

• Início Blinatumomabe 31 de agosto

• Término Blinatumomabe 03.10.2017• Quimio com Dauno, Vincristina e Dexa

• Internou no TMO dia 23.10.2017

• Infusão MO dia 01.11.2017• Doador Pai

• Dia+28 sem pega

• Dezembro 2017 segundo haplo TMO• Doadora a irmã

• Pega D+14

• Hoje em casa excelente estado geral, em remissão, sem DECH D+83

Blinatumomabe• Tres casos

• Caso 1• Feminina recidiva pós alo TMO precoce

• GB 100.000

• Resposta completa com aplasia MO

• Faleceu de infecção

• Caso• Masculino 20 anos

• Caso 3• Feminio 7 anos

• LLA B terceira recidiva

• Resposta completa DRM negativa

• Haplo TMO do pai

• D+70 pós TMO

Obrigada