TRANSPORTADORES DE GLICOSE: TECIDOS DEPENDENTES E INDEPENDENTES DE INSULINA*

Transporte de glicose O transporte de glicose fundamental para o metabolismo energtico celular. A rota

glicoltica empregada por todos os tecidos para degradao de glicose e fornecimento de

energia (na forma de ATP) e intermedirios para outras rotas metablicas.

A glicose no pode difundir-se atravs dos poros da membrana, visto que seu peso molecular

de 180, e o mximo das partculas permeveis cerca de 100. Existem dois mecanismos de

transporte de glicose atravs da membrana celular: transporte facilitado, mediado por

transportadores de membrana especficos (GLUT) e o co-transporte com o on Sdio (SGLT).

Os transportadores de glicose mostram homologia significativa em sua seqncia primria,

mas apresentam um padro de expresso com especificidade tecidual.O peso molecular das

molculas carreadoras de aproximadamente 45.000, podem transportar outros

monossacardeos, com estruturas semelhantes a da glicose, incluindo, especialmente a galactose.

Co-transporte de glicose juntamente com ons sdio SGLT A glicose transportada para dentro da maioria das clulas contra um grande gradiente de

concentrao. O mecanismo de co-transporte esta presente na parte apical da clula intestinal e

tbulo proximal renal. Tem a funo de captar a glicose da dieta para levar corrente sangnea

e prevenir da perda urinria da glicose. Este transporte independente da influncia da insulina,

processo que mediado por um transportador, no qual o movimento da glicose acoplado ao

gradiente de concentrao do sdio, que transportado para o interior da clula ao mesmo

tempo.

A protena carreadora responsvel pelo transporte tem dois locais de fixao em seu lado

externo, um para o sdio e outro para glicose. Alm disso, a concentrao dos ons sdio

muito alta no exterior e muito baixa no interior, o que proporciona a energia para o transporte

(proveniente do gradiente de concentrao do sdio). O gradiente de concentrao do on sdio

mantido pela Na/K ATPase.

Uma propriedade especial da protena responsvel pelo transporte a mudana de

conformao que permite a movimentao do sdio para o interior, somente aps a fixao de

uma molcula de glicose, apos a fixao de ambas, a alterao conformacional ocorre

* Seminrio apresentado pelo aluno Cssio Eccker da Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Ps-Graduao em Cincias Veterinrias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2005. Professor responsvel pela disciplina: Flix H. D. Gonzlez.

automaticamente, e o sdio e a glicose so transportados para o interior da clula ao mesmo

tempo.

H dois tipos de transportadores SGLT. A absoro intestinal de glicose mediada pela

SGLT1 onde h o co-transporte de um on sdio para uma molcula de glicose, esse

transportador tem alta afinidade pela glicose, mas baixa capacidade. A reabsoro renal de

glicose feita pela SGLT1 e SGLT2 esta ultima possui baixa afinidade pela molcula de

glicose, porem e alta capacidade, realizando o co-transporte de dois ons sdio para cada

molcula de glicose.

Defeitos em SGLT1 ocorrem pro expresso de um gen autossmico recessivo, causando

diarria, desidratao, glicosria peditrica. O tratamento feito com a substituio de glicose

por fructose e galactose na dieta, sendo os sinais clnicos minimizados. Os pacientes acometidos

tm perda de peso e atraso no seu desenvolvimento na fase inicial da vida. Problemas no correto

funcionamento do SGLT2 gera glicosria, no apresentando hiperglicemia, sua origem gentica

no foi elucidada.

Difuso facilitada Em todas as clulas a glicose transportada atravs de transportadores, de uma rea de maior

concentrao para uma de menor, por difuso facilitada (exceo feita a clula intestinal e

tbulo renal) que possvel devida as propriedades especiais de ligao da protena

transportadora de glicose (GLUT) da membrana.

A velocidade de transporte da glicose, bem como de alguns outros monossacardeos,

acentuadamente aumentada pela insulina. Quando o pncreas secreta grande quantidade de

insulina a velocidade de transporte aumentada em 10 a 20 vezes,em relao velocidade

observada na ausncia da secreo de insulina

A quantidade de glicose passvel de se difundir para o interior da maioria das clulas, na

ausncia de insulina, a exceo dos hepatcitos e neurnios, insuficiente para o metabolismo

energtico. Logo, nestas clulas o transporte de glicose no dependente da insulina.

Transportadores de glicose GLUT

A expresso dos transportadores de glicose nos tecidos est ligada aos diferentes

metabolismos destes, conforme a demanda e utilizao a quantidade de transportadores pode

variar. Cada grupo de transportadores possui propriedades cinticas nicas, caracterizando suas

funes e sua distribuio por diferentes tecidos. A maioria das clulas expressa um nmero

diferente de GLUTs em propores distintas. Com os recentes e constantes avanos na biologia

molecular, so descobertas, ou desvendadas novas molculas. Atualmente proposta a presena

de doze tipos de transportadores de glicose, ate pouco tempo essa famlia era composta apenas

de cinco tipos.

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Transportadores de glicose GLUT1 Os transportadores de glicose tipo 1 esto amplamente difundidos por todo o corpo, sendo

responsveis pelo nvel basal de glicose celular. Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo

diminuda sua expresso nos tecidos adultos. Possuem alta capacidade de transporte e alta

afinidade pela molcula de glicose, mantendo rapidamente o nvel de glicose dentro da clula.

No tem atividade alterada pela presena da insulina.

Transportadores de glicose GLUT1-3 Os transportadores GLUT1 e 3 so considerados responsveis pelo transporte de glicose ao

crebro. Como o transporte mnimo de glicose deve ser mantido a este rgo, seus

transportadores de glicose so independentes de insulina. O GLUT1 expresso nas clulas

endoteliais, sendo responsvel pelo transporte de glicose atravs da barreira hemato-enceflica.

J o transportador GLUT3 proporciona o transporte da glicose do astrcito ao

neurnio.Expresso de GLUT1 relaciona-se com o crescimento do crebro, sendo este

transportador mais abundante na infncia e fase de desenvolvimento, j o GLUT3 esta associado

maturao funcional, quanto mais maduro e evoludo maior a expresso deste transportador.

Em situaes freqentes de hipoglicemia h um aumento na expresso de GLUT1 para maior

captao de glicose. A hipxia e/ou isquemia com morte celular e conseqente baixa de GLUT3

gera um incremento na expresso de GLUT1 nas proximidades rea afetada. Na doena de

Alzheimer ocorre uma reduo nos transportadores tipo 1 e 3, principalmente nos lobos parietais

e temporais.

Transportadores de glicose GLUT2 O transportador de glicose tipo 2 possui a maior cintica entre os GLUT, esta presente nos

hepatcitos, clulas pancreticas, mucosa intestinal e rins. A alta afinidade do transportador

coma glicose promove que o transporte s essas clulas seja proporcional glicemia.Este

transportador, p suas funes no tem sua atividade modulada pela insulina. Na clula

intestinal aps a absoro e reabsoro de glicose no rim via GLUT2 que a molcula de

glicose entra na circulao.

Toda variao de glicemia detectadas pelas clulas , iniciando automaticamente o controle

da secreo de insulina e captao ou liberao de glicose heptica. Alteraes na expresso de

GLUT2 esta associada a um defeito de estimulao da insulina em diabticos, o que no permite

a baixa na glicemia. H variaes na expresso em clulas pancreticas desses

transportadores, o que explicaria em parte a baixa ou nenhuma liberao de insulina nos

diabticos com a doena tipo I. Expresso de GLUT2 estimulada pela hiperglicemia, dietas

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ricas em carboidratos e suprimida pela hiperinsulinemia. Defeitos no GLUT2 resulta na

Sndrome Fanconi-Bickel doena caracterizada por: raquitismo, acmulo glicognio heptico,

glicosria, perda de aminocidos e acidose renal, sndrome descrita em humanos. Transportadores de glicose GLUT4

Os GLUT4 so os transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas

celulares do msculo esqueltico, cardaco e tecido adiposo. No fgado: a insulina inibe

glicogenlise e gliconeognese e estimula sntese de glicognio, na musculatura esqueltica

estimula a: captao de glicose e sntese de glicognio, no tecido adiposo estimula a captao de

glicose e reduo da liberao de cidos graxos e sntese de triglicerdeos. Tambm estimula a

entrada de aminocidos nas clulas para promover a sntese protica. O transportador possui a

menor cintica da famlia dos GLUT, mas grande afinidade.

Sem estimulao a densidade do GLUT4 na membrana extremamente baixa, estando

presente em vesculas citoplasmticas, a quantidade de vesculas varivel pela atividade do

tecido. Aps a estimulao pela insulina, esses transportadores so translocados para a

membrana e o transporte de glicose aumentado.

A contrao muscular aumenta a taxa de transcrio e translocao do GLUT4 este processo

mediado pelo AMP, formado em grande quantidade durante o esforo da musculatura.

Como so vrios fatores envolvidos, no unicamente a presena ou no do receptor ou

transportador, no h uma correlao simples entre resistncia a insulina e os GLUT4, qualquer

defeito na rota de translocao das vesculas determina a resistncia ao estimulo da insulina,

tornando assim o individuo um diabtico tipo II. O mecanismo de fuso vesicular esta envolvido

na resistncia a insulina.

Exerccio extenuante provoca leso celular, o que leva a inflamao tecidual, e resistncia a

insulina, esse processo mediado pelo fator de necrose tumoral (TNF-) e demais substancias

do processo inflamatrio, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o

msculo mais resistente captao de glicose. Em animais diabticos o nvel de GLUT4, tanto

nos adipcitos e clulas musculares cardacas e esquelticas, esta diminudo. Essa citao reflete

a deciso de iniciar um programa de exerccios leves em indivduos diabticos, sem contanto

promover uma agresso aos tecidos musculares. Dietas ricas em gordura diminuem os nveis de

GLUT4 nos adipcitos e msculos. Sendo assim a dieta um fator determinante para o

tratamento de pacientes diabticos.

No h relatos de identificao de defeitos em GLUT4, ratos knock-out GLUT4, onde esse

gen foi suprimido, os animais so menores, apresentando cardiomegalia, e no possuem tecido

adiposo. Porem no desenvolvem diabetes, mas evidenciam resistncia a insulina, que a longo

prazo leva a uma diabetes tipo II. Experimentos feitos com ratos overexpressing GLUT4 que

apresentaram baixo nvel de glicose sangunea, e marcado aumento na sensibilidade insulina

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com grande mobilizao cidos graxos ao tecido adiposo. Isso demonstra uma potencial terapia

ao diabetes, que deve ser objetivo de maiores estudos, pois mais de 80% dos pacientes com

diabetes tipo II so obesos, sendo resistentes insulina.

Outros transportadores de glicose GLUT Com os avanos na biologia molecular, atualmente so propostos outros componentes da

famlia dos transportadores de glicose, como sero brevemente descritas a seguir.

O transportador GLUT5 j havia sido descrito h algum tempo, sendo uma protena

transportadora de frutose, com pequena ou nenhuma afinidade pela glicose. Dois genes

codificantes, denominados por alguns autores como pseudogenes no funcionais so

responsveis pela expresso dos GLUT6, possivelmente encontrados nos leuccitos.

Sugerido como transportador no reticulo endotelial dos hepatcitos o GLUT7 no

caracterizado e reconhecido por parte da literatura.

As mais novas protenas descritas so os GLUT9 presentes no fgado e rins, o GLUT11

presente no corao e msculo esqueltico, GLUT8 expresso nos blastocistos, e o GLUT10 no

fgado e pncreas.

Todas estas molculas foram descritas, porem suas reais funes, se que sero relevantes

devem ser esclarecidas com maiores pesquisas.

GLUT e neoplasias Alguns tipos de neoplasias apresentam em suas membranas transportadores de glicose no

expressos no tecido saudvel, estando ligada a expresso de alguns tipos de transportadores ao

grau de malignidade das tumoraes. Clulas malignas possuem maior expresso de GLUT1 e

3., quanto maior a expresso dessas estruturas, mais sombrio o prognstico.A expresso de

GLUT1 esta relacionada ao potencial maligno de neoplasias mamrias, tumores hepticos,

pancretico, esofagiano, cerebral, renal, ovariano e cutneo.J a presena elevada de GLUT3 em

neoplasias gstricas, ovariana e pulmonar, revela um prognostico desfavorvel e alto nvel de

atividade, mas estes transportador no comum nesses rgos quando estes so sadios. Os

transportadores GLUT5 presente tumores mamrios, tambm no encontrado neste tecido

normal.

Recentemente descoberto o GLUT12 esta expresso em clulas prostticas e mamrias

neoplsicas, e em adultos na musculatura cardaca, esqueltica e tecido adiposo normal.

Tumores de ovrio, com maior produo de estradiol, podem estimular a expresso de GLUT no

tecido neoplsico e piorar o prognstico. A hipxia tecidual estimula a expresso dos GLUT nos

tumores, o que aumenta o aporte de glicose e debilita mais o quadro geral do paciente.

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Transporte de glicoseTransportadores de glicose GLUTReferncias bibliogrficas