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TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICASINTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS

TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS:INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS

Rua Anseriz, 27, Campo Belo – 04618-050 – São Paulo, SP. Fone: 11 3093-3300 www.segmentofarma.com.br • [email protected] • Cód. da publicação: 22999.05.2018

O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de SOBRAFO, em maio de 2018.MATERIAL DE DISTRIBUIÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE FARMACÊUTICA.

TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICASINTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS


Proibida a reprodução total ou parcial desta obra, por qualquer sistema, sem prévio consentimento da Segmento Farma Editores Ltda.

TODOS OS DIREITOS RESERVADOS À SEGMENTO FARMA EDITORES.

DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP)

GATO, Maria Inês Rodrigues (coord.)

C755 Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos / Coodernação e revisão Maria Inês Rodrigues Gato; Autores Amanda Nascimento dos Reis, Andrea Tofani, Carolina Ferreira dos Santos et al. – São Paulo: Segmento Farma, 2018.

70 p., il.

Inclui bibliografia ISBN

1. Células-tronco hematopoéticas - Transplante. I. Reis, Amanda Nascimento dos. II. Tofani, Andrea. III. Santos, Carolina Ferreira dos. IV. Título.

CDD 616.99441

IMPRESSO NO BRASIL2018

Índice para catálogo sistemático

1. Sistema hematopoético-lítico 573.1552. Células-tronco: Transplante 616.99441


Coordenação e revisãoMaria Inês Rodrigues Gato

AutoresAmanda Nascimento dos Reis

Andrea TofaniCarolina Ferreira dos Santos

Cintia Vecchies MorassiDouglas Coutinho Ribeiro da Costa

Fumiko Takahashi ItoMaria Inês Rodrigues Gato

Paula Ferreira CastroPaulo Roberto Villa

Rodrigo Spineli Macedo

ColaboradoresAnselmo Rodrigues dos Santos

Bruna de Abreu Dias CostaCamila Ragonha Enciso

Carlos Henrique Moreira Da CunhaChristopher Lucas Negrete Danilo Belchior Ponciano

Jaqueline Soares de Moraes LimaJefferson Silva Martins

Larissa SabinoLygia Leão Fernandes

Mariana Perez Esteves SilvaNathalia Gonsalez LainettiSamanta Oliveira da Silva

Realização:Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia

Gestão 2016-2018Presidente: Mário Jorge Sobreira da Silva

Vice-presidente executivo: Pablicio Nobre Gonçalves Vice-presidente técnico-científico: Ney Moura Lemos Pereira

Diretor técnico-científico: Elaine Lazzaroni Moraes Diretora de comunicação: Annemeri Livinalli

Diretora administrativo-financeira: Mayde Seadi Torriani Diretor de assuntos regionais: Rafael Oscar Risch

Diretora secretária: Cláudia Lara Fonseca

Sumário

Apresentação

Prefácio

Agradecimentos

Introdução

Mobilização

Condicionamento

Prevenção e tratamento de complicações infecciosas

Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas

Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria

Uso e acesso a medicamentos na pós alta hospitalar

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29

37

49

57

67

Apresentação

No momento atual, com o surgimento de novos centros de transplante de células-tronco hematopoéticas e sendo esta uma modalidade com-plexa de terapia, identificou-se a necessidade de haver profissionais farmacêuticos integrados e capazes de garantir maior segurança ao pa-ciente durante todo o tratamento.

No intuito de aprimorar os conhecimentos em transplante de células--tronco hematopoéticas (TCTH), a Sociedade Brasileira de Farmacêuti-cos em Oncologia (SOBRAFO) idealizou a elaboração do material inti-tulado Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos, fruto do esforço de farmacêuticos com experiên-cia em TCTH e que atuam em centros de referência. O conteúdo visa a auxiliar a busca de informações de forma prática e objetiva e contri-buir com o aprimoramento e consolidação do farmacêutico na equipe multiprofissional.

Esta edição está organizada em sete capítulos, os quais abrangem os princípios básicos do transplante e a atuação do farmacêutico clínico.

Esperamos que o conteúdo deste material seja fonte para aprendizado e consulta no dia a dia do profissional farmacêutico que atua ou que tenha interesse na área de Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica em TCTH.

Maria Inês Rodrigues GatoCoordenadora

Ex-diretora técnico-científica da SOBRAFO

Prefácio

O transplante de células tronco-hematopoéticas (TCTH) foi regulamentado no Brasil em 1997, pela publicação da Lei no 9.434. Para a realização do procedimento, além da existência de infraestrutura adequada, é fundamental que haja uma equipe mul-tiprofissional altamente especializada.

O farmacêutico exerce papel importante no TCTH, não apenas por ser o responsá-vel pelo preparo dos medicamentos utilizados no procedimento, mas também por contribuir clinicamente para efetividade, qualidade e segurança do paciente trans-plantado. Para tanto, é fundamental que o profissional compreenda plenamente conceitos, modalidades e aplicações desta modalidade de tratamento.

Neste sentido, é extremamente oportuna a publicação do presente material. A obra foi estruturada em sete capítulos que objetivam, de forma sistematizada, instru-mentalizar os farmacêuticos para a atuação no TCTH. Além das principais definições, o texto apresenta os esquemas terapêuticos utilizados em cada etapa do procedi-mento e as estratégias que podem ser empregadas em casos de complicações rela-cionadas ao tratamento. Trata-se de um importante material de consulta para profis-sionais farmacêuticos que atuam na área e de uma ótima referência para alunos de graduação e pós-graduação.

A excelência do conteúdo apresentado neste material é resultado da participação de diversos farmacêuticos com vasta experiência no acompanhamento de pacien-tes em TCTH. Em nome da diretoria da SOBRAFO, agradeço imensamente a disponi-bilidade e a generosidade de cada um dos colaboradores desta obra.

Espero que o presente material possa contribuir fortemente para a qualificação da atuação do farmacêutico na área de transplante.

Uma ótima leitura!

Mario Jorge Sobreira da Silva, D.Sc,Farmacêutico chefe da Divisão de Ensino do Instituto Nacional de Câncer

Presidente da Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (SOBRAFO) – 2016-2018

Agradecimentos

A Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia agradece à Comissão de Farmácia em TCTH, que vislumbrou e encabeçou esse projeto.

Aos autores, que cuidadosamente selecionaram os temas dos capítu-los e desenvolveram o conteúdo.

Àqueles que deram apoio à elaboração do conteúdo, direta ou indire-tamente, aqui listados como colaboradores.

Diretoria SOBRAFO

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TRANSPLANTE DE

CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS:INTRODUÇÃO PARA

FARMACÊUTICOS

Introdução

DEFINIÇÃOO transplante de células-tronco hemato-poéticas (TCTH) é uma modalidade de tra-tamento para algumas doenças que afetam principalmente as células do sangue, como as doenças linfoproliferativas e as mielopro-liferativas, em hemoglobinopatias e em ou-tras doenças malignas e benignas. O TCTH tem como objetivo substituir a medula ós-sea doente por células normais, que podem ser do próprio paciente (autólogo) ou de doador (alogênico aparentado ou não apa-rentado) e que vai reconstituir uma medula saudável. É na medula óssea que se encon-tram em maior quantidade as células-tron-co hematopoéticas (CTH), responsáveis pela geração das células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas).1

HISTÓRICOApesar do TCTH ter sido idealizado há mais de 100 anos, o primeiro procedimento so-mente aconteceu com sucesso em humanos a partir da década de 1960, evoluindo con-sideravelmente nos últimos 50 anos – após a identificação do complexo principal de histocompatibilidade (do inglês, Major Histo-compatibility Complex – MHC). Após intensos estudos com modelos experimentais, estabe-leceram-se as bases para realização do TCTH.

Além disso, o reconhecimento da doen-ça do enxerto contra hospedeiro (DECH) e suas consequentes alterações imunológi-cas, bem como a associação com infecções, foram fundamentais para o avanço desta modalidade. A descoberta desse sistema permitiu a realização do transplante alo-gênico a partir de irmãos compatíveis e de doadores não aparentados.1,2

SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDADEOs genes do sistema antígeno leucocitário humano (do inglês, Human Leukocyte Anti-gens – HLA) estão entre os fatores genéticos que exercem maior influência no resulta-do do transplante. As moléculas HLA estão presentes na superfície de todas as células nucleadas, e as características genéticas de cada indivíduo são herdadas dos pais (50% de cada). Os diferentes antígenos do sis-tema HLA estão presentes no MHC, que é dividido em três subclasses: o MHC I (onde estão presentes os genes HLA A, B e C); o MHC II (HLA DR, DQ e DP); e o MHC III, em que os genes são responsáveis pelo sistema complemento. Todos estes genes estão co-dificados no braço curto do cromossomo 6.1

A diferença entre os sistemas HLA é res-ponsável pelas reações imunes decorren-tes do tecido enxertado de um indivíduo

16

• 1891: Brown‐Sequard ‐ Medula óssea oral• 1937: Schretzenmayr ‐ Medula óssea intramuscular (IM)• 1939: Infusão de 18 mL de medula óssea

Até 1950

• Transplante de medula óssea com altas doses de irradiação executado em cães• Descrição do sistema HLA em humanos• Realização de TCTH com suceso em pacientes com leucemia linfoblástica aguda

Década de 1950

• Estabelecida a importância da compatibilidade e do resultado do transplante• Início dos estudos clínicos para TCTH alogênico com doador irmãos idênticos• TCTH executado com sucesso em doença não maligna• Introduzida a ciclofosfamida como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH

Década de 1960

• Estabelecido o efeito enxerto contra o tumor• Executado com sucesso o primeiro TCTH a partir de doador não aparentado• Introduzido o inibidor de calcineurina na prevenção do DECH

Década de 1970

• Avanços em processamento/criopreservação de células‐tronco• Introduzido o bussulfano como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH• Combinação de ciclofosfamida e de metotrexato mostrou e�cácia na prevenção de DECH•1988: primeiro transplante de cordão umbilical realizado com sucesso

Década de 1980

• Realizado o primeiro armazenamento do cordão umbilical coletado• Realizado o primeiro transplante de duplo cordão umbilical• Executado com sucesso estudo clínico de TCTH alogênico de células‐tronco periféricas

Década de 1990

• Aberto estudo clínico para TCTH de duplo cordão umbilical• Banco de cordão excede em 300 mil unidades no mundo

Década de 2000

• O número de TCTH realizado ultrapassa a marca de um milhão• Aproximadamente 20 milhões de doadores registrados em bancos mundiais

Década de 2010

Figura 1. Histórico do TCTH no mundo5

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

(doador) a outro (receptor). O reconheci-mento da ação fundamental da alogenicida-de das moléculas deste sistema na evolu-ção pós-transplante levou à necessidade da identificação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, e esta informação permite a escolha criteriosa de doadores.2

É critério para seleção de doadores a rea-lização da tipagem de alta resolução para os loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 para a busca de potenciais doadores alogênicos (Quadro 1).

A compatibilidade HLA conforme MHC I e II é testada analisando os oito genes aléli-cos (HLA-A, B, C e DRB1) ou os 10 genes alé-licos (HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1). Quando os oito ou 10 alelos são compatíveis/idênticos entre doador e receptor, são denominados fullmatch 10/10 ou 8/8; porém, quando um ou mais alelos são diferentes, recebem a denominação de mismatch (9/10 ou 7/8), o que pode ocorrer em qualquer um dos loci4

conforme demonstrado no Quadro 2.

Quadro 1. Recomendação para compatibilidade HLA conforme National Marrow Donor Program – USA (NMDP)3

Locus* HLA Compatibilidade Resolução do teste

HLA-A Recomendado Alta

HLA-B Recomendado Alta

HLA-C Recomendado Alta

HLA-DRB1 Recomendado Alta

HLA-DQA1 Não

HLA-DQB1 Incerto Alta

HLA-DPA1 Não

HLA-DPB1 Incerto

*Locus é o local fixo no cromossomo onde está localizado determinado gene ou o marcador genético

Quadro 2. Tipagem de HLA e compatibilidade5

Compatibilidade HLA fullmatch Compatibilidade HLA commismatch em A

loci Receptor Doador loci Receptor Doador

10/10

HLA-A � � � �

8/8

9/10

HLA-A � � � �

7/8

HLA-B � � � � HLA-B � � � �

HLA-C � � � � HLA-C � � � �

DRB1 � � � � DRB1 � � � �

DQ � � � � DQ � � � �

� � é o par de genes alélicos.

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TIPOS DE TCTH � Autólogo – CTH do próprio paciente.3

� Singênico – CTH do irmão gêmeo idên-

tico.3

� Alogênico – CTH de outro doador, po-

dendo ser aparentado ou não aparenta-

do, compatível ou semicompatível (com

mismatch).3

� Haploidêntico – CTH de doador aparen-

tado com 50% de compatibilidade.3

Conforme demonstrado no Quadro 3,

os riscos de desencadeamento de compli-

cações estão diretamente relacionados ao

tipo de transplante realizado.5

FONTES DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS

� Medula óssea: a coleta ocorre por meio de punções aspirativas da medula do doador.3

� Células-tronco periféricas: a coleta é realizada por aférese (um equipamen-to para separar as células necessárias do sangue periférico). Contém mais linfócitos T do que as células coletadas diretamente da medula, aumentado o risco de DECH.3

� Células-tronco de sangue de cordão umbilical: ricas em CTH, porém o volu-me coletado é pequeno, sendo possível o transplante apenas em crianças ou em pacientes de baixo peso (possibilidade de utilizar um ou mais cordões umbilicais).3

Aparentado

Compatível

Aparentado Compatível

Aparentado Singênico

Com Mismatch Haploidêntico

Não aparentado

Compatível Com Mismatch

Transplante Alogênico

Figura 2. Modalidades de TCTH5

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 3. Risco de complicação de acordo com o tipo de transplanteRisco relacionado Autólogo Singênico Alogênico

Recaída +++ ++ +DECH - - +++

Outras complicações + + +++

Quadro 4. Incompatibilidade ABO e consequências6

Incompatibilidade ABO Doador Receptor Consequências

MenorO

A, BA,B ou AB

ABHemólise aguda no receptorRelato de aumento de DECH

MaiorA, B ou AB

ABO

A,BAplasia da série vermelha pós-transplante

Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH

BidirecionalAB

BA

Hemólise no receptor e aplasia da série vermelhaRelato de sobrevida global diminuída

Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH

FATORES PARA INDICAÇÃO DO TCTHFATORES DO RECEPTOR5

� Tipo e estágio da doença; � Viabilidade do doador; � Idade; � Performance status (PS): é uma medida

relacionada à tentativa de quantificar o bem-estar geral dos pacientes.

FATORES DO DOADOR5

� Compatibilidade HLA; � Idade (preferencialmente jovem); � Sexo (preferencialmente masculino); � Tipo sanguíneo e compatibilidade; � Se doador feminino, número de gesta-

ções/parto (quanto maior o número de partos, maior risco de DECH crônico);

� Sorologia para citomegalovírus (CMV) e

para outras doenças infecciosas como

hepatite, vírus da imunodeficiência hu-

mana (HIV), toxoplasmose;

� Etnia compatível.

O TCTH na presença de incompatibilida-

de ABO entre doador e receptor pode levar

a complicações, como hemólise intravas-

cular e prolongamento do tempo para en-

xertia medular.6 O Quadro 4 apresenta as

principais consequências conforme o grau

de incompatibilidade.

O TCTH é uma modalidade cada vez

mais utilizada no tratamento de alterações

hematológicas, sejam elas hereditárias ou

adquiridas. O Quadro 5 apresenta as princi-

pais indicações para o TCTH.3,5

20

Quadro 5. Principais indicações de TCTH3,5

Transplante Autólogo

Doenças neoplásicas

Mieloma múltiplo Linfoma de Hodgkin

Linfoma não-Hodgkin Leucemia mieloide aguda

NeuroblastomaCâncer de ovário

Tumores de células germinativas

Outras Doenças Doenças autoimunes

Transplante Alogênico

Doenças neoplásicas

Leucemia mieloide aguda Leucemia linfoblástica aguda

Leucemia mieloide crônica Síndrome mielodisplásica (SMD)

Doença mieloproliferativaLinfoma de Hodgkin

Linfoma não-Hodgkin Leucemia linfocítica crônica

Mieloma múltiplo

Outras Doenças

Anemias (aplástica, Fanconi e falciforme)Talassemia maior

Epidermólise bolhosaSíndrome de Blackfan Diamond

Síndrome de imunodeficiência combinada grave (SCID)Osteopetrose

MucopolissacaridoseDoença granulomatosa

PROCESSOS DE TCTHConforme o status da doença, o proces-so de TCTH pode iniciar alguns meses ou semanas antes da infusão de CTH. Vários outros processos podem seguir

em paralelo até a internação para reali-zação do procedimento, como reuniões clínicas para definição do esquema de condicionamento, busca de doador e coleta de CTH.3

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

EQUIPE MÉDICA3

� Pode ser realizada por diversas especia-

lidades, como geriatria, psiquiatria, nu-

trologia, além da hematologia;

� Avalia condições físicas e funções orgâ-

nicas;

� Identifica todos os procedimentos pré-

vios, como cirurgias e transfusões;

� Avalia os riscos do procedimento de

TCTH conforme score de risco.

ODONTOLOGIA3 � Realiza a avaliação dentária para identi-

ficação de potenciais riscos de complica-ções no processo de TCTH (por exemplo: maior risco de mucosite);

� Realiza procedimentos prévios resolutivos para prevenção de complicações durante o TCTH (por exemplo: extração dentária);

� Desenvolve plano de cuidado para inter-venções se complicações durante o TCTH (por exemplo: laserterapia).

Proc

esso

de TC

TH Indicação de TCTH

Avaliação pré‐TCTH

Mobilização de CTH (doador)

Autorização da operadora, se pertinente

Quimioterapia de resgate

Busca de doador

Internação para TCTH

Implante de cateter

Regime de condicionamento (Quimioterapia/Radioterapia) Infusão de CTH

Inicio da imunossupressão

TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; CTH: células-tronco hematopoéticas.

Figura 3. Modelo de processo de TCTH alogênico3

AVALIAÇÃO MULTIPROFISSIONALA avaliação pré-TCTH deve ser realizada pela equipe multiprofissional para acompanha-mento durante e após o processo do transplante:3

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NUTRIÇÃO3 � Avalia estado nutricional; � Avalia e informa à equipe e ao pacien-

te sobre potencial intervenção durante TCTH e garante nutrição adequada e se-gura, como na indicação de nutrição pa-renteral ou de introdução de sonda.

EQUIPE DE ENFERMAGEM3 � Avalia potenciais riscos de complica-

ções; � Orienta paciente e familiar sobre os pro-

cessos de TCTH e os procedimentos de enfermagem;

� Orienta sobre os cuidados e as políticas institucionais.

PSICOLOGIA3 � Avalia estado mental e desenvolve estra-

tégias de manejo (paciente e/ou acom-panhantes e familiares);

� Avalia o estado cognitivo para acompa-nhamento do desenvolvimento e/ou de atraso da função de pacientes pediátricos.

SERVIÇO SOCIAL3

� Avalia a necessidade de suporte durante o TCTH (por exemplo: vagas em casas de apoio, transportes);

� Identifica recursos de assistência finan-ceira.

FARMÁCIA3 � Avalia os medicamentos em uso; � Identifica comorbidades e tratamentos

prévios; � Identifica alergia a medicamentos e tipo

de reação que decorre do uso destes (in-cluindo corantes e intolerância à lactose);

� Avalia o uso de suplementos e de medi-cina alternativa;

� Identifica os hábitos de rotina do pacien-te (tabagismo, etilismo, horas de sono e horários habituais de refeições e alimen-tares);

� Identifica a dificuldade de ingestão de medicamentos orais, como deglutição, necessidade de adição de flavorizantes e aquisição de medicamentos manipu-lados;

� Identifica os acompanhantes para orien-tações;

� Confirma a posse do cartão Sistema Único de Saúde (SUS) para retirada de medicamentos para uso domiciliar que constam da Relação Estadual de Medi-camentos do Componente Especiali-zado da Assistência Farmacêutica.

OUTROS PROFISSIONAIS3 � Terapeuta ocupacional; � Especialista em infertilidade; � Educadores (pacientes pediátricos).

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Referências 1. Figueiredo MS, Kerbauy J, Lourenço DM. Guia de Hematologia – Unifesp. São Paulo. Editora Manole; 2011.

2. Bray RA, Hurley CK, Kamani NR, Woolfrey A, Müller C, Spellman S, et al. National marrow donor program HLA matching

guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):45-53.

3. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. and American College of Clinical Pharmacy - BCOP. Hematopoietic

Stem Cell Transplantation/Blood and Marrow Transplantation. 2013.

4. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubinstein P, Setterholm MI; National Marrow Donor Program; Center for International

Blood and Marrow Transplant Research, et al. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for

transplantation. Blood. 2012;120(2):259-65.

5. American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation

training course. Florida: ASBMT; 2017.

6. Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, Seebach L, Schanz U, Gmür J, et al. Consequences of ABO incompatibility in allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002;30(2):87-93.

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃOAs células-tronco hematopoéticas expres-sam inúmeras moléculas de adesão celular, tais como CXCR4, VLA4, c-Kit, CD62L, CD44, e são conhecidas por migrarem para a me-dula óssea por um efeito de quimiotaxia, produzido localmente pelas células estro-mais. Uma vez na medula óssea, os recep-tores das células-tronco hematopoéticas ajudam a fixá-las à sua matriz.1

A mobilização consiste na utilização do fator estimulante de colônia de granulóci-tos (do inglês, Granulocyte-Colony Stimula-ting Factor – G-CSF) e/ou de quimioterapia mielossupressora (não é necessário para

Mobilização

doadores sadios), com o objetivo de au-mentar a quantidade de células-tronco e mobilizá-las da medula óssea para o san-gue periférico. As vantagens da mobiliza-ção de células-tronco periféricas incluem recuperação hematopoética mais rápida e melhor reconstituição imunológica, por ser um processo de coleta menos invasivo com-parado com o de obtenção de células-tronco da medula óssea.2 A coleta de número ade-quado de células-tronco hematopoéticas por meio da aférese é essencial para o trans-plante; o número considerado ideal é de 5,0 x 106 células CD34+/Kg, porém o mínimo necessário é de 2,0 x 106 células CD34+/kg.3

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REGIMES DE MOBILIZAÇÃO

Quadro 1. Regimes de mobilização

Protocolo Toxicidade Observação

Filgrastim (G-CSF)4

A dose habitualmente prescrita é de 10 mcg/kg/dia, administrada por injeção subcutânea, com leucaférese a partir do D5

Toxicidade pulmonar, trombose (infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral), esplenomegalia

A coleta de células-tronco é mantida diariamente, até que seja obtida contagem adequada

ICE5

Etoposídeo 100 mg/m² IV do D1 ao D3Ifosfamida 5.000 mg/m² IV em 24h no D2Mesna 5.000 mg/m2 IV em 24h no D2 (associa-da à ifosfamida)Carboplatina AUC 5 IV no D2G-CSF 10 mcg/Kg do D5 ao D12O ciclo se repete a cada 14 dias

Cistite hemorrágica devido à alta dose de ifosfamida5

A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ifosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica5

Atenção à dose de carboplatina, pois possui dose máxima de 800 mg

Ciclofosfamida em altas doses + G-CSF6

Ciclofosfamida 60 mg/kg IV por 2 dias5Cistite hemorrágica devido à ciclofosfamida

A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ciclofosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica6

(Vinorelbina + Ciclofosfamida)6

Vinorelbina 25 mg/m2 no D1Ciclofosfamida 1500 mg/m2 no D2G-CSF 10 mcg/kg/dia administrado a partir do D4

Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares6

Vinorelbina 35 mg/m2 no D1 G-CSF 10 mcg/Kg via subcutânea, dividido em duas doses diárias do D4 até a coleta5

Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares5

DHAP6

Cisplatina 100 mg/m2 IV infusão contínua de 24h no D1Citarabina: 2.000 mg/m2 IV em infusão de 3 horas, sendo 2 doses 12/12 h no D2Após término da infusão de cisplatina: dexam-etasona 40 mg VO ou IV D1-D4O ciclo se repete a cada 3 a 4 semanas

Complicações neurológicas e insuficiência renal aguda6

Hidratação venosa vigorosa no dia da cisplatina7

No Quadro 1, apresentamos os principais esquemas de mobilização. Na coluna de toxicidade fo-

ram mencionadas apenas as reações de maior relevância.

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA MOBILIZAÇÃO Filgrastim com ou sem quimioterapia em altas doses, associado à coleta de células--tronco hematopoéticas, é utilizado com sucesso na mobilização; o número de célu-las mobilizadas é fator primordial para o su-cesso do transplante. No entanto, uma par-cela de pacientes não consegue mobilizar a quantidade suficiente de células, e existem fatores preditivos para estes. A falha na mo-bilização pode estar relacionada a diversos fatores, entre eles:8

� Número de esquemas quimioterápicos a que o paciente foi submetido pré--TCTH;

� Utilização de alguns medicamentos, como carmustina, melfalana, lenalidomi-da, imatinibe, fludarabina e outros análo-gos de purina;

� Uso de regimes intensos de quimiotera-pia, como hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato e citarabina);

� Realização de radioterapia em altas doses; � Idade acima de 60 anos; � Status da doença; � Contagem de plaquetas menor que 100

x 109/L; � Diagnóstico: pacientes com linfoma são

piores mobilizadores quando comparados

com pacientes com mieloma múltiplo; � Contagem de CD34+ em sangue periféri-

co antes da aférese; � Envolvimento da medula óssea ou celulari-

dade < 30% no momento da mobilização.

Para pacientes que falharam aos esque-mas convencionais de mobilização, a abor-dagem mais promissora é o uso de pleri-xafor, que permite mobilizar quantidade suficiente de CD34+ em 70% dos casos. Ple-rixafor é um antagonista seletivo do recep-tor CXCR4, que está envolvido em processos de fixação das células-tronco hematopoéti-cas na medula óssea. Com o bloqueio do re-ceptor CXCR4, ocorre a regulação negativa dos processos de adesão, o que gera o re-crutamento das células-tronco da medula óssea para a circulação sanguínea, possibi-litando a coleta de CD34+.

O plerixafor é administrado por via sub-cutânea na dose de 0,24 mg/kg/dia por até quatro dias, sendo necessário ajuste de dose por função renal. O momento de início da coleta é crucial para otimizar o rendimento do número de células. Esti-ma-se que o paciente deva ser encami-nhado para aférese em 6 a 11 horas após a aplicação do plerixafor, quando atinge seu pico sérico (Cmáx) e, consequentemen-te, um pico de CD34+.8

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Referências 1. Wilson A, Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches. Nat Rev Immunol. 2006;6(2):93-106.

2. Cottler-Fox MH, Lapidot T, Petit I, Kollet O, DiPersio JF, Link D, Devine S. Stem cell mobilization. Hematology Am Soc Hematol

Educ Program. 2003:419-37.

3. Barban A. Análise da mobilização e resultados do transplante de células-tronco hematopoiéticas autogênico (TCTHa) com alta

hospitalar precoce nos portadores de doenças hematológicas. 2013. 110 f. Monografia (Especialização) - Curso de Medicina,

Universidade de São Paulo, São Paulo; 2013.

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29

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃOApós a avaliação do paciente e de sua pa-tologia, uma proposta de tratamento é ela-borada. Definidos a escolha da fonte para o transplante das células-tronco hematopoé-ticas (CTH), o tipo de mobilização e a forma de coleta destas células, determina-se o regime de condicionamento. Geralmente, são utilizadas altas doses de antineoplási-cos associados ou não à radioterapia, que serão administrados nos dias que antece-dem a infusão de CTH. A escolha do me-lhor regime de condicionamento, de modo geral, deve considerar fatores relacionados à doença, tais como diagnóstico e status, e os relacionados ao paciente, como idade, comorbidades, disponibilidade de doado-res etc.

Os objetivos do condicionamento são:1,2

� Erradicar doença residual ou reduzir a carga tumoral;

� Criar espaço na medula óssea para ser preenchido pelas células do doador;

� Induzir a imunossupressão para prevenir a rejeição do enxerto (em TCTH alogênico).

No TCTH alogênico, além do emprego de altas doses de quimioterapia e/ou de radio-terapia com resgate da medula através da infusão de células do doador, observa-se

Condicionamento

também um efeito imunológico do enxerto contra o tumor, uma vez que os linfócitos T do doador agem contra a doença neoplási-ca de base do receptor.1,3

CLASSIFICAÇÃO Os esquemas de condicionamento são classificados como mieloablativos (MA), não mieloablativos (NMA) e regime de in-tensidade reduzida (do inglês, Reduced--Intensity Conditioning – RIC), conforme a classificação do CIBMTR (do inglês, Center for International Blood and Marrow Trans-plant Research). Durante o regime de con-dicionamento, devido à intensidade da terapia, é importante observar as medidas de suporte e de cuidado necessárias para prevenir o desenvolvimento de toxicidade e para o manejo de reações adversas. Es-quemas MA, embora altamente eficazes, são também extremamente mielotóxicos e de potencial emetogênico moderado a alto; por isso, é necessário empregar e ava-liar a terapia antiemética adequada.1,4-6

REGIMES MIELOABLATIVOS São aqueles que combinam agentes alqui-lantes e/ou irradiação corporal total (do in-glês, total body irradiation – TBI) em doses que não permitem a recuperação hemato-

30

lógica autóloga. De acordo com o CIBMTR, os critérios que definem um condiciona-mento MA são:5,6

� Dose total de TBI > 5Grey (Gy) se fração única ou > 8Gy se dose fracionada;

� Dose total de bussulfano > 9 mg/kg; � Dose total de melfalana > 140 mg/m2; � Dose total de tiotepa > 10 mg/kg.

REGIMES NÃO MIELOABLATIVOS Foram desenvolvidos com a intenção de reduzir a toxicidade do TCTH, estabelecen-do tolerância imunológica entre o sistema imunológico do receptor e as células-tron-co do doador, otimizando a imunossu-pressão em vez da intensidade da dose do regime. Como estes esquemas provocam menor citopenia, tornou-se possível utilizar

o condicionamento não mieloablativo em pacientes idosos ou que apresentam co-morbidades limitantes ao TCTH.4,5

REGIMES RIC São esquemas de categoria intermediária entre o MA e o NMA que diferem do não mieloablativo, pois causam citopenia (que pode ser prolongada) e requerem suporte de CTH; e do mieloablativo, porque a dose dos agentes alquilantes ou da TBI está redu-zida em pelo menos 30%.4-6

ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTONos Quadros 1 e 2 estão relacionados os es-quemas mais comuns empregados nos trans-plantes autólogo e alogênico, indicações e al-guns cuidados que devem ser observados.

TCTH AUTÓLOGO

ESQUEMAS MIELOABLATIVOS

ProtocoloPotencial

emetogênicoIndicação Observações

BEAM3,5,7

Carmustina 300-400 mg/m² IV no D-6Etoposideo 100-200 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2Citarabina 200-400 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2Melfalana 140 mg/m² no D-1

Alto

Linfoma difuso de células B grandes, LH,

Linfoma do manto (pacientes jovens),

Linfomas de células T periféricas

- Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite5

- Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5

BEAC3,5,7

Carmustina 300-400 mg/m² IV no D-6Etoposideo 100-200 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2Citarabina 100-400 mg/m² IV em 3h 12/12h D-5 ao D-2Ciclofosfamida 35 mg/kg/dia IV D-5 a D-2

Alto

Linfoma difuso de células B grandes, LH,

Linfoma do manto (pacientes jovens),

Linfomas de células T periféricas

- Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir a retenção urinária e o aumento da quanti-dade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo

Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continua)

31

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

TCTH AUTÓLOGO


ProtocoloPotencial


BuMel (IV)3

Bussulfano 130 mg/m² IV D-7 a D-4 Melfalana 70mg/m² IV D-2 e D-1

AltoLinfoma difuso de células B

grandes, LMA



- Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano- Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS

CBV3

Ciclofosfamida 1.200-1.800 mg/m² IV D-6 ao D-3*Etoposideo 200-400 mg/m² IV D-6 ao D-3*Carmustina 300-600 mg/m² IV no D-3**dias de aplicação variáveis

Alto LH, LNH

- Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida- Hidratar intensamente- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite para prevenir a retenção urinária e o aumento da quanti-dade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo

Melfalana3,5 Melfalana 200 mg/m² D-1 IV ou Melfalana 140 mg/m² IV com ou sem TBI (800cGy)

Moderado MM, Amiloidose



LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-Hodgkin; LMA: leucemia mieloide aguda; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome

mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal.

Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continuação)

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continua)

TCTH ALOGÊNICO


ProtocolosPotencial


Bu-Cy3,5

Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV em D-7 a D-4Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-3 e D-2

AltoSMD; Síndromes

Mieloproliferativas;LMA; LLA

- Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano- Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS- Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença)- Hidratar vigorosamente- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabóli-tos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo

32

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação)

TCTH ALOGÊNICO


ProtocolosPotencial


Bu-Flu2,5

Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias *Importante: existem variações para este esquema

AltoLMA; Síndromes

Mieloproliferativas;SMD; LMC

- Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano- Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS- Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença)

Cy-TBI3,5

Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV em D-6 e D-5*TBI fracionada 10-12Gy em D-3, D-2 e D-1***dias de aplicação variáveis**doses e dias de aplicação de TBI variáveis de acordo com a doença

Alto

SMD; Síndromes Mieloproliferativas;

LMA; LLA; LH (recidiva pós-TCTH autólogo)

- Hidratar vigorosamente- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo- Em caso de doses fracionadas de TBI, considerar intervalo mínimo de 6 horas entre as doses para melhor tolerância

TBI-Etoposídeo5,8

Etoposídeo 60 mg/kg/dia IV em D-3TBI fracionada 10-16Gy em D-7 a D-4

Alto LMA; LLA- Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão- Dose máxima de etoposídeo: 3,6 g

Flu-Cy-TBI com Cy pós-TCTH9

Ciclofosfamida 14,5mg/kg IV em D-6 e D-5Fludarabina 30mg/m² IV em D-6 a D-2TBI 200cGy em D-1Ciclofosfamida 50mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células)

Moderado

Transplante haploidêntico em LLA;

LMC refratária a imatinibe; SMD;

Linfomas; MM resistentes ou em recaída após terapia

convencional

- Administrar ciclofosfamida por 90 minutos- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Iniciar profilaxia de DECH em D+5 com tacrolimo e micofenolato de mofetila

Flu-Bu-Cy com Cy pós-TCTH10

Fludarabina 25 mg/m² IV em D-6 a D-2Bussulfano 110-130 mg/m² IV em D-7 a D-4Ciclofosfamida 14,5 mg/kg IV em D-3 e D-2Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células)

AltoTransplante haploidêntico

em: LLA, LMA, LNH, LH, LLC, SMD, MM

- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Profilaxia de DECH iniciada em D+5 com tacrolimo (até D+180) e micofenolato de mofetila (até D+35)

33

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

TCTH ALOGÊNICO

ESQUEMAS RIC

ProtocolosPotencial


Cy-ATG3,11

Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-5 a D-2ATG de coelho 2,5 mg/kg/dia D-5 a D-3

Moderado Anemia Aplástica

- Hidratar vigorosamente- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo- ATG: pré-medicar e infundir lentamente para evitar possíveis reações infusionais

Flu-Cy3,5

Fludarabina 25 mg/m²/dia IV por 5 diasCiclofosfamida 60 mg/kg/dia IV por 2 dias

ModeradoSíndromes

Mieloproliferativas

- Hidratar vigorosamente- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)- Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo

Flu-Melfalana3,5

Fludarabina 25 mg ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias ou 30 mg/m²/dia IV por 4 diasMelfalana 140 mg/m² IV por 1 dia

ModeradoSMD, Síndromes

Mieloproliferativas,LMA


- Hidratar intensamente como profilaxia para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5

Flu-Cy-Tiotepa3,11

Fludarabina 30 mg/m²/dia IV por 2 dias em D-4 e D-3Tiotepa 5-15 mg/kg IV em D-6Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D-4 e D-3

AltoLinfomas, LA, SMD,

MM, LLC

- Tiotepa tem excreção parcial por meio da pele (suor), o que exige maior atenção para cuidados com a pele- Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica- Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici-dade ou nefrotoxicidade)

ESQUEMA NÃO MIELOABLATIVO

Flu-TBI3,5

Fludarabina 30 mg/m²/dia IV em D-4 a D-2TBI 2Gy em D0 (dia da infusão)

AltoSMD, Síndromes

Mieloproliferativas- O uso da fludarabina auxilia na prevenção de rejeição do enxerto

ATG: imunoglobulina antitimócito; DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-Hodgkin; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crônica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação)

34

O farmacêutico inserido na equipe mul-tiprofissional em TCTH deve analisar previa-mente a prescrição de condicionamento, checar o protocolo indicado e as doses pres-critas e as possíveis interações medicamen-tosas; ainda, deve acompanhar os exames laboratoriais, a necessidade de ajustes de doses conforme nível sérico, dentre outros.

O paciente e o familiar/cuidador devem ser inclusos no cuidado, e o farmacêutico é o profissional responsável pela informação segura quanto ao uso de medicamentos não apenas para eles, mas também para toda equipe multiprofissional. Estas ações permitem maior adesão ao tratamento e melhores resultados na prevenção de even-tos adversos e no cuidado ao paciente.

Com uma equipe multiprofissional con-solidada, intercorrências graves podem ser prevenidas e, quando ocorrem, ações podem ser rapidamente implementadas, o que garante um processo mais seguro e com melhores resultados clínicos. O enga-jamento de toda equipe multiprofissional possibilita definir as metas terapêuticas, re-lacionando-as aos riscos/problemas ativos do paciente. Neste cenário, o farmacêutico tem papel fundamental dentro do processo de TCTH, contribuindo não só com a gestão econômica como também com a eficácia terapêutica e clínica.

TBI ALTA DOSEComplicações agudas mais comuns relacio-nadas à aplicação de TBI alta dose incluem: náusea, vômito, diarreia, xerostomia e mu-cosite. Também podem ocorrer pneumoni-te intersticial, fibrose pulmonar idiopática e redução da função pulmonar. No longo prazo, pode ocorrer comprometimento do crescimento e do desenvolvimento em crianças/adolescentes, insuficiência pulmo-nar crônica, catarata, malignidades secun-dárias e infertilidade.1

TERAPIA ANTIEMÉTICANáusea e vômito induzidos por quimio-terapia usualmente estão associados aos regimes de condicionamento pré-TCTH. Para prevenção destes efeitos, protocolos de profilaxia devem ser empregados, con-siderando (i) perfil de cada paciente, (ii) tratamentos anteriores realizados e (iii) es-quemas de condicionamento utilizados. No Quadro 3 estão descritos os esquemas an-tieméticos que podem ser empregados.12-14

CONSIDERAÇÕESSendo o TCTH um tratamento de alta com-plexidade, é fundamental conhecer o pa-ciente, suas comorbidades, o perfil de toxi-cidade e as principais reações adversas dos esquemas quimioterápicos utilizados.

Quadro 3. Esquema antiemético de acordo com potencial emetogênicoPotencial emetogênico Profilaxia antiemética

AltoAntagonista de receptor 5HT3 + dexametasona + antagonista de receptor

NK1 + olanzapina

Moderado Antagonista de receptor 5HT3 + dexametasona

35

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

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37

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃOO transplante de células-tronco hematopoéti-cas (TCTH) é dividido em diferentes fases, sen-do: condicionamento, infusão, aplasia e recu-peração medular. Cada fase possui diferentes graus de comprometimento imunológico, o que leva a infecções por diferentes patóge-nos, associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade.1 A utilização de doadores não aparentados, de novos agentes imunossu-pressores e de outras medidas relacionadas ao procedimento influencia diretamente no tipo e na intensidade da imunossupressão, que diminui o risco de desenvolver infecção.1

A avaliação pré-transplante é realizada tanto no doador quanto no paciente, e tem

Prevenção e tratamento de complicações infecciosas

por objetivo identificar situações de risco para reativação ou para a ocorrência de in-fecções após o TCTH. Os exames laborato-riais pré-transplante incluem os de imuno-deficiência humana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e infecção pelo vírus linfo-trópico-T humano tipos I e II (HLTV I e II). Sete sorologias complementares incluem investi-gação para citomegalovírus (CMV), vírus Eps-tein-Barr (EBV), sífilis e para toxoplasmose.2-4

O conhecimento em cada fase do trans-plante do tipo de imunodeficiência pre-dominante orienta a abordagem inicial do diagnóstico para a implementação da tera-pia empírica.1 Para maior compreensão, está descrita no Quadro 1 a relação entre o tipo

Quadro 1. Relação entre o tipo de imunodeficiência e de infecção1

Pele e mucosas Opsonização Imunidade celular Fagocitose

Bactérias gram-positivas +++ + + +++

Bactérias gram-negativas + + + +++

Bactérias encapsuladas + +++ + +

Candidíase mucocutânea + - +++ +

Candidíase sistêmica + - - +++

Aspergilose invasiva - - + +++

Vírus + + +++ ++

Pneumocistose - - +++ -

– sem predisposição

+++ deficiência deste subsistema imunológico predispõe fortemente à infecção indicada

38

de imunodeficiência e os tipos de infecção. No Quadro 2, são apresentados os princi-pais patógenos implicados em TCTH, bem como a fase de surgimento das infecções.

INFECCÕES BACTERIANASDurante a neutropenia, o paciente tem risco maior de desenvolver bacteremia pelas enterobactérias Pseudomonas aeru-ginosa, Streptococcus sp. do grupo viridans e Staphylococcus coagulase negativa, que respondem por mais de 90% das bacte-remias.1 As infecções por bactérias gram-negativas em geral se originam no tubo

gastrintestinal; as infecções por Staphylo-coccus, nos cateteres venosos profundos; e a bacteremia por Streptococcus na oro-faringe, frequentemente associada à mu-cosite.1,5

PROFILAXIAA recomendação atual para adultos com expectativa de neutropenia superior a sete dias é a utilização de fluoroquinolo-na (ciprofloxacina 500 mg via oral [VO], de 12/12 horas, ou de levofloxacina 500-750 mg, VO, uma vez ao dia), a partir do início do condicionamento até a recuperação

Quadro 2. Principais patógenos causadores de infecção em pacientes submetidos a TCTH1

Patógeno Período do transplante

Bactérias

Gram-negativas:Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp. etc.

Neutropenia

Gram-positivas:Staphylococcus aureus e coagulase-negativa, Streptococcus spp.

Neutropenia

Nocardia, Listeria, Mycobacterium Pós-enxertia

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Neisseria Meningitidis Após D+100

Fungos

Candida sp. (infecção sistêmica), Aspergillus sp., Fusarium sp., Mucor, Trichosporon sp.

Neutropenia

Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveciii, Candida sp. (infecção cutâneo–mucosa)

Pós-enxertia

Aspergillus sp., Fusarium sp. Após D+100

Vírus

Herpes Simplex Neutropenia

Varicela-Zóster Pós-enxertia após D+100

Citomegalovírus Pós-enxertia

Vírus sincicial respiratório Qualquer fase

Parasitas

Strongyloides stercoralis Pós-enxertia

Toxoplasma gondii Pós-enxertia após D+100

39

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

de granulócitos ou até o desenvolvimento de febre e início de terapia antimicrobia-na empírica.2-4

O uso de agentes com atividade em gram-positivos, como os glicopeptídeos, em combinação com outras classes é for-temente desencorajada, devido ao risco de desenvolvimento de resistência. O uso de metronidazol profilático como medida de descontaminação do trato gastrintestinal também não é recomendado.1,5

TERAPIA EMPÍRICAA terapia empírica de amplo espectro é realizada conforme o risco de o paciente desenvolver neutropenia febril e deve ser iniciada imediatamente após o diagnóstico.

Pacientes de baixo risco são aqueles em bom estado geral, sem mucosite e com ex-pectativa de neutropenia de curta duração (inferior a sete dias). Normalmente, ocorre com os pacientes submetidos ao transplan-te autólogo; a recomendação neste caso é o uso de monoterapia com cefalosporina de terceira ou quarta geração ou penicilina com atividades antipseudomonas.1-3

Os pacientes de alto risco constituem a maioria e, portanto, a abordagem mais agressiva é necessária. O esquema inicial pode ser baseado em monoterapia; pode-se utilizar uma cefalosporina de terceira ou de quarta geração, um carbapenêmico ou uma penicilina com atividade antipseudomonas. Entretanto, se houver instabilidade hemo-dinâmica, dispneia ou sinais de infecção ab-dominal grave (dor abdominal intensa, des-compressão dolorosa, distensão abdominal),

recomenda-se iniciar com uma combinação de antibióticos;1,5 o esquema mais empre-gado é a associação de um aminoglicosídeo (amicacina ou gentamicina) com um beta-lactâmico (cefalosporina, carbapenêmico ou penicilina antipseudomonas).1-4

Em caso de alto risco, recomenda-se a introdução de glicopeptídeos no esquema inicial nas seguintes situações: infecção em cateter, mucosite intensa, uso prévio de qui-nolonas como profilaxia, colonização prévia por pneumococo resistente à penicilina ou às cefalosporinas (PRP), colonização por Staphy-lococcus resistente à meticilina (SARM), he-mocultura positiva para coco gram-positivo sem identificação ou hipotensão.1,2,5 Um es-quema resumido é apresentado na Figura 1.

Alteração do esquema empírico deve ser realizada somente se houver evidên-cia de piora clínica, identificação micro-biológica do agente resistente ou evi-dência de toxicidade por medicamento.1,3 Em situações de mucosite gastrintestinal grave, quando há suspeita de tiflite, reco-menda-se a introdução de metronidazol.5

O mesmo se aplica para casos de infecção por Clostridium difficile, decorrentes do uso prolongado de antibióticos, quando a terapia baseada em metronidazol tam-bém é recomendada.5

O ajuste do antimicrobiano em situações de confirmação de infecção deverá ser fei-to de acordo com o antibiograma; porém, o uso de agente de amplo espectro (cefepi-ma, ceftazidima, piperacilina-tazobactam ou carbapenêmicos) deverá ser mantido até a recuperação neutrofílica.5

40

INFECÇÕES FÚNGICASAs infecções fúngicas podem causar morbi-dade e mortalidade significativas no decor-rer do seguimento do TCTH. Neste cenário, cinco gêneros fúngicos: Aspergillus, Candi-da, Fusarium, Zygomycetes e Pneumocystis figuram entre os mais frequentes e devem ser monitorados e manejados.2,6

As infecções provocadas por esses pa-tógenos geralmente ocorrem em fases diferentes do período do pós-transplante a candidíase, por exemplo, ocorre com maior frequência no pós-transplante ime-diato, e as pneumocistoses perduram e tra-zem consequências clínicas mais típicas no

pós-transplante tardio, desenvolvendo-se rapidamente de uma infecção local para uma fúngica invasiva.6,7 A ocorrência des-sas infecções é principalmente (mas nem sempre) limitada a indivíduos imunocom-prometidos, sendo menos grave no trans-plante autólogo do que no alogênico.5,7

Os transplantes autólogos agrupam pa-cientes com menor risco para essas infec-ções, sendo a profilaxia antifúngica opcio-nal; para este grupo, o esquema profilático está indicado aos pacientes que evoluem com mucosite intensa, que tiveram o en-xerto manipulado in vitro ou que recebe-ram tratamento prévio com fludarabina

Adição de aminoglicosídeo Adição de glicopeptídeo

Se:• Instabilidade hemodinâmica• Dispneia• Sinais e sintomas de infecção abdominal grave

Se: • Infecção em cateter• Mucosite intensa• Uso prévio de quinolona como pro�laxia• Colonização prévia por PRP ou SARM• Hemocultura positiva para coco G+ sem identi�cação• Hipotensão

Monoterapia com betalactâmicos antipseudomo-nas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª

geração ou penicilina)

Monoterapia com betalactâmicos antipseudomo-nas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª

geração, penicilinas)

Alto Risco • Mucosite• Expectativa de neutropenia de longa duração (> 7 dias)• TCTH alogênico

Baixo Risco • Bom estado geral• Ausência de mucosite• Expectativa de neutropenia de curta duração (< 7 dias)• TCTH autólogo

Se não houver complicações, esquema preferencial

Figura 1. Esquema de antibioticoterapia empírica para pacientes em TCTH

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

ou cladribina nos últimos seis meses pré--transplante. Para os pacientes de alto risco, quando é necessária cobertura profilática, os antifúngicos triazólicos, como o fluco-nazol, ainda são os agentes de escolha na prevenção de infecções por Candida.2,6 No Quadro 3, estão descritas as principais in-tervenções terapêuticas empregadas na profilaxia e no tratamento de infecções fúngicas.

O uso do fluconazol, ainda de maneira profilática, é mais fortemente recomenda-do para pacientes que receberam trans-plante alogênico, e deve iniciar no período de condicionamento, podendo ser esten-dido até o 75º dia do pós-transplante. Flu-conazol deve ser evitado nas infecções por espécies resistentes (C. krusei e C. glabrata); as equinocandinas são mais efetivas, como também no tratamento de infecções fún-gicas invasivas pelo gênero Candida. As equinocandinas também são indicadas na profilaxia de Fusarium e de Aspergillus em pacientes na vigência de neutropenia.2,5,6

É importante salientar que o fluconazol possui um espectro de interações bastan-te amplo e, por isso, o acompanhamento deve ser o mais estreito possível. A ad-ministração concomitante com imunos-supressores, por exemplo, pode levar ao aumento considerável dos níveis séricos destes últimos, resultando em reações ad-versas importantes. Por isso, o farmacêu-tico deve estar atento a estes eventos e, a cada coleta, avaliar os níveis séricos dos imunossupressores; se necessário, reco-mendar a redução de dose.6,8

As equinocandinas possuem baixo po-tencial de interação com medicamentos metabolizados pelas vias mediadas pelo CYP3A. Entretanto, é necessária cautela quanto ao uso desses agentes, principal-mente em pacientes com mucosite in-tensa, já que as equinocandinas possuem baixa concentração em tecidos do trato gastrintestinal, podendo fazer emergir re-sistência de cepas fúngicas.6,9

Para as infecções causadas por fungos filamentosos em vigência de doença do enxerto contra o hospedeiro, triazólicos de segunda geração (posaconazol e voricona-zol) mostram-se mais eficazes.6,8

O tratamento das diversas manifesta-ções clínicas de zigomicoses e das infec-ções com acometimento do sistema ner-voso central por outras espécies de fungos deve ser manejado com anfotericina B li-possomal ou com o complexo lipídico de anfotericina B.2,6

A profilaxia de pneumonias atípicas e de outras manifestações de Pneumocystis jirovecii deve ser feita com sulfametoxazol + trimetoprima (SMX+TMP). Existe forte recomendação do uso de SMX+TMP da pós-enxertia até o 6º mês do pós-trans-plante autólogo, com doença maligna subjacente ou aos que receberam fluda-rabina ou cladribina no condicionamento mieloablativo e no transplante alogênico. Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ou que estejam re-cebendo agentes imunossupressores têm benefício quando da extensão da tera-pia profilática para além de seis meses.8,9

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A dapsona é uma alternativa na profila-xia de pacientes alérgicos à sulfa e, antes de sua introdução, deve-se avaliar se o paciente possui deficiência de glicose-6--fosfato desidrogenase (G6PD), para a pre-venção de eventos adversos. Pentamidina inalatória também é uma alternativa na profilaxia de P. jirovecii.2,6

Para o tratamento de P. jirovecii, o anti-biótico de escolha também é o SMX+TMP, com três a quatro doses VO ou IV, com melhora clínica entre 4 a 8 dias e perío-

do de tratamento de 14 a 21 dias – com subsequente profilaxia secundária. Caso o paciente desenvolva alergia à sulfa ou não apresente evidência de melhora até o 8º dia, considerar o uso de pentamidina. Quando pentamidina for utilizada como opção de tratamento, a via endovenosa é a primeira escolha; o acompanhamento se faz necessário quando usado por mais de 7 dias, devido ao risco de ocorrência de eventos adversos significativos, como a di-minuição da função renal.6,8,9

Quadro 3. Profilaxia e tratamento das principais infecções fúngicas 3,5,6,7,10 (continua)

Profilaxia Tratamento

Pneumocystis jirovecii

* Primeira escolha: Sulfametoxazol + Trimetoprima (400 + 80) mg VO 1x/dia ou (800 + 160) 3x/semana a partir da enxertia até 6 meses pós-transplante* Alternativas:Dapsona 50 mg VO 2x/dia ou 100 mg 1x/dia (primeira linha em casos de alergia confirmada à sulfa) OUAtovaquona 1.500 mg VO 1x/dia OUPentamidina inalatória 300 mg a cada 21 a 28 dias

* Primeira escolha: Sulfametoxazol 75-100 mg/kg/dia + Trimetoprima 15-20 mg/kg/dia, dividida em 3-4 doses VO ou IV (duração usual de tratamento: 21 dias com subsequente profilaxia secundária)* Alternativas:Pentamidina 4 mg/kg/dia IV (em casos de alergia a sulfas) por aproximadamente 7 dias

Candida

* Primeira escolha:Fluconazol 400 mg 1x/dia VO ou IV* Alternativas:Micafungina 50 mg IV 1x/dia (primeira escolha se C. krusei ou C. glabrata confirmada) OUPosaconazol 200 mg VO 2x/dia (primeira escolha na vigência de DECH grave)Voriconazol 200 mg VO 2x/dia

* Primeira escolha: Micafungina 100 mg IV 1x/dia por 14 dias* Alternativas:Caspofungina 70 mg IV (dose de ataque), seguido de 50 mg IV 1x/dia (a dose pode ser reduzida para 35 mg na vigência de comprometimento da função hepática) por 14 dias ou até resolução de sinais e sintomasAnidulafungina 200 mg IV (dose de ataque) seguido de 100 mg IV 1x/dia por 14 dias (ambos como primeira escolha em infecções por C. krusei e C. glabrata) OUAnfotericina B lipossomal 5 mg/kg/dia (candidíase intra--abdominal, em sistema nervoso central – primeira escolha ou candidíase em UTI – refratária a outras terapias). Pacientes não neutropênicos ou que não tenham sido expostos a compostos azólicos podem se beneficiar de Fluconazol 800 mg /dia (dose de ataque) seguido de 400 mg/dia

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

O Quadro 4 apresenta os fármacos antifún-gicos de escolha frente aos principais fungos.

INFECCÕES VIRAISAs infecções virais são frequentes em pacien-tes submetidos à TCTH e podem se originar

da exposição ambiental, por reativação en-dógena, ou ainda da transmissão por meio da medula óssea doada ou de transfusões de sangue.1 Os principais agentes virais são: Herpes Simplex (HSV), Varicela-Zóster (VZV), Citomegalovírus (CMV), vírus sincicial res-

Quadro 4. Espectro de ação de antifúngicos frente aos principais fungos causadores de infecção em TCTH6

Espectro de Atividade

Fármacos Antifúngicos

Triazólicos Equinocandinas Poliênicos

Fluco Itra Vorico Posa Anidula Caspo Mica AnfoB

A. fumigatus 0 ± ++ + ± ± ± +

A. terréus 0 ± ++ + ± ± ± 0

A. flavus 0 ± ++ + ± ± ± +

C. albicans ++ + + + ++ ++ ++ +

C. parapsilosis ± ± ± ± ++ ++ ++ ++

C. tropicalis 0 0 + + ++ ++ ++ ++

C. glabrata ++ + + + + + + ++

C. krusei ++ + + + ++ ++ ++ ++

Fusarium sp. 0 ± ± ± 0 0 0 ±

Mucormycosis 0 0 0 + 0 0 0 ++

A.: Aspergillus; C.: Candida; Fluco: Fluconazol; Itra: Itraconazol; Vorico: Voriconazol; Posa: Posaconazol;

Anidula: Anidulafungina; Caspo: Caspofungina; Mica: Micafungina; Anfo B: Anfotericina B.


Aspergillus / Fusarium

* Primeira escolha:Micafungina 50 mg IV 1x/dia(todos os alogênicos ou autólogos de alto risco: neutrope-nia prolongada)* Alternativa: Voriconazol 200 mg VO 2x/dia OU Posaconazol 200 mg VO 2x/dia(primeira escolha na vigência de DECH grave)

* Primeira escolha: Voriconazol 6 mg/kg IV 12/12h (2 doses) seguido de 4 mg/kg IV 12/12 h de 6-12 semanas* Alternativa: Anfotericina B Lipossomal 3-5 mg/kg/dia de 6-12 semanas

Zygomycetes (Mucor)

Sem recomendações clínicas que sustentem terapia profilática

* Primeira escolha: Anfotericina B lipossomal 3-10 mg/kg IV dia (formulações lisossômicas são mais seguras e efetivas)* Alternativa:Posaconazol 400 mg VO 2x/dia

Quadro 3. Profilaxia e tratamento das principais infecções fúngicas 3,5,6,7,10 (continuação)

44

piratório (RSV).2-4 Os antivirais comumente utilizados na profilaxia e no tratamento das infecções virais estão descritos no Quadro 5.

Cerca de 80% dos pacientes de TCTH so-ropositivos para o vírus do Herpes Simplex desenvolvem infecção sintomática no pri-meiro mês pós-transplante caso nenhuma profilaxia seja empregada.1 O período de maior excreção do Herpes Simplex coincide com o da mucosite decorrente do regime de condicionamento, com agravo das infecções bacterianas no período de neutropenia.5

A infecção pelo citomegalovírus pode ocorrer pela reativação de vírus latente ou pela transmissão por meio da medula óssea ou de hemoderivados do doador.1,5

As infecções pelo vírus da Varicela-Zóster ocorrem em aproximadamente 20% a 30% dos pacientes submetidos a transplante au-tólogo e em 20% a 50% dos submetidos a transplante alogênico.1 Tipicamente, o pa-ciente desenvolve herpes-zóster a partir do terceiro mês após o transplante, com um pico de incidência no quarto mês.1,5

No caso de diagnóstico de vírus sincicial respiratório, o condicionamento e o trans-plante devem ser adiados (se possível), para evitar a dispersão de RSV no ambiente hos-pitalar. Assim, o paciente deverá receber alta até sua recuperação.1

As infecções por adenovírus podem re-sultar da reativação ou de nova infecção, porém poucos antivirais têm atividade in vivo contra o agente.5 Estudos sugerem que a terapia mais indicada na profilaxia de pa-cientes de TCTH de alto risco pode ser reali-zada com cidofovir ou com ribavirina.2,3

A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) no TCTH tipicamente resulta da reativação de infecção endógena ou da transmissão do EBV pelo doador; entretanto, a ocorrên-cia é extremamente rara.1 O uso profilático de agentes antivirais não é eficaz contra o EBV e, portanto, não é recomendado.2,3

O herpesvírus humano 6 (HHV-6) é o agen-te causador do exantema súbito e, geralmente, todas as crianças se infectam até os três anos de idade.5 A reativação pós-TCTH ocorre entre 30% e 60% dos receptores, sendo mais fre-quente após o transplante de cordão umbilical, com taxas de reativação de mais de 90%.2,3

Os poliomavírus JC (JCV) e BK (BKV) são ubí-quos, e a infecção em geral se dá nos primeiros anos de vida. Assim, a reativação da infecção é a principal causa do adoecimento pós-TCTH.2,3 A manifestação mais frequente é a cistite he-morrágica pelo BKV, que ocorre geralmente entre a terceira e a sexta semanas pós-TCTH.2

INFECÇÕES PARASITÁRIASEmbora muitos consensos mundiais não abordem a profilaxia e o tratamento de infec-ções parasitárias no período pós-TCTH, estu-dos mostram, por exemplo, que a taxa de infecção por Strongyloides spp. no Brasil em pacientes imunossuprimidos ou transplanta-dos é de aproximadamente 13% a 20%. Den-tre as infecções parasitárias que combinam maior taxa epidemiológica com distribuição endêmica mais homogênea, destacam-se a toxoplasmose e a estrongiloidíase. É válido considerar a cobertura antiparasitária, prin-cipalmente em países emergentes, onde a prevalência de comorbidades infecciosas

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 5. Profilaxia e tratamento das principais infecções virais1-4


HSV

Paciente e doador sorotipo negativo:Não necessita de profilaxiaPacientes e/ou doador sorotipo positivo:Do condicionamento até 3 a 5 semanas pós-TCTH:Aciclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg 12/12 horasAciclovir VO 60 mg 8/8h ou 400 mg 12/12h horasValaciclovir VO 500 mg 12/12 horas

Aciclovir IV 250 mg/m2/dose 8/8 horas Valaciclovir VO 500 mg 8/8 horas Foscavir 40 a 60 mg/kg 8/8 horas

VZV

Paciente e doador sorotipo negativo:Não necessita de profilaxiaPaciente e/ou doador sorotipo positivo:Aciclovir VO > 40 kg: 800 mg 12/12 horas por 1 ano; < 40 kg: 60 a 80 mg/kg dividido de 2-3 dosesValaciclovir VO > 40kg: 500mg 12/12 horas por 1 ano < 40kg: 250 mg 12/12 horasPacientes pós exposiçãoImunoglobulina hiperimune específica (VZIg) 0,2 a 1 mL/kg até 96 horas pós-exposição

Aciclovir IV 500mg/m2/dose 8/8 horas até dois dias após todas as lesões cicatrizadasValaciclovir VO 1000 mg 8/8 h por 7 dias ou até 2 dias após todas as lesões cicatrizadasAciclovir VO 800 mg 5x/dia por 7 a 10 dias

CMV

Paciente e doador sorotipo negativo:Não necessita de profilaxiaPaciente e/ou doador sorotipo positivo:Ganciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 5 a 7 dias, seguido de 5 mg/kg 1x/dia até o D+100Aciclovir IV 500 mg/m2 8/8 horas por 7 a 10 diasAciclovir VO > 40kg: 800 mg 6/6 horas; < 40kg: 600 mg 6/6 horasFoscavir 60 mg/kg 12/12 horas por 7 dias, seguido de 90-120 mg/kg 1x/dia até D+100

Ganciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 28 dias Teste de detecção de CMV deve estar negativo antes da suspensão do ganciclovirFoscavir IV Indução: 60 mg/kg 12/12 horasManutenção: 90 mg/kg 1x/diaValganciclovir VO Indução: 900 mg 12/12 horas; manutenção: 900 mg 1x/dia

HHV-6 Não é recomendada a profilaxiaGanciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 21 diasFoscavir IV 60 mg/kg 8/8 horas por 21 dias

BKV e JCV

Ciprofloxacino e Levofloxacino podem ser usados durante a fase de neutropenia, porém há poucos estudos demonstrando a eficácia

Cidofovir IV 1 mg/kg 3x/semana sem probenecida (nos casos leves)Cidofovir IV 5 mg/kg semanal com probenecida por 2 semanas, seguido de cidofovir IV 5 mg/kg a cada 2 semanas

Adeno-vírus Não é recomendada a profilaxia

Cidofovir IV 1 mg/kg 3x/semana sem probenecida (nos casos leves)Cidofovir IV 5 mg/kg semanal com probenecida por 2 semanas, seguido de cidofovir IV 5 mg/kg a cada 2 semanas

HSV: Herpesvírus simplex; VZV: Varicela-zóster; CMV: Citomegalovírus; HHV-: Herpesvírus humano tipo 6;

BKV e JCV: Poliomavírus BK e JC

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parasitárias é maior até mesmo entre dife-rentes regiões geográficas, e a soropositivi-dade e a reativação infecciosa no período de neutropenia estão associadas ao declínio da evolução clínica.1-5 No Quadro 6 estão des-critas as intervenções medicamentosas indi-cadas para profilaxia e tratamento das infec-ções parasitárias de maior prevalência.

Endêmicas em algumas regiões, a ma-lária, a doença de chagas e a leishmaniose devem ser monitoradas, dependendo do histórico e/ou dos locais aos quais o pacien-te tenha sido exposto.1-5

O manejo profilático de Toxoplasma gon-dii está indicado para pacientes soropositi-vos e que receberam transplante alogênico. O esquema deve ser iniciado após a enxertia e deve permanecer enquanto o paciente es-

tiver com terapia imunossupressora (geral-mente, até o sexto mês pós-transplante). Esta profilaxia é a mesma utilizada para a preven-ção de P. jirovecii mencionada anteriormente. Para o tratamento de infecções pelo parasita, está indicada a combinação de pirimetami-na, ácido folínico e sulfassalazina.1,5,11

A profilaxia para Strongyloides stercoralis está indicada para pacientes que apresen-taram um screening positivo para o parasita ou mesmo para pacientes que apresenta-ram eosinofilia inexplicável ou tiveram his-tórico de exposição a S. stercoralis (pacien-tes de transplante autólogo ou alogênico). O tratamento para casos confirmados desta parasitose é possível com terapia combina-da de ivermectina e tiabendazol, por um pe-ríodo de 14 dias.1,5

Quadro 6. Profilaxia e tratamento das principais infecções parasitárias1,5,11


Strongyloides stercoralisIvermectina 200 µg/kg/dia VO por 2 dias – repetir em 2 semanas

Terapia combinada: Ivermectina 200 µg/kg/dia VO + Tiabendazol 25 mg/kg/dia por 14 dias ou até resolução sintomática e teste negativo do parasitológico

Toxoplasma gondii SMX+TMP 400 + 80 mg 3x/semanaTerapia de indução (6 semanas): Pirimetamina 200 mg VO, seguido de 75 mg/ dia + Ácido folínico 10-25 mg/dia VO e Sulfassalazina 1 g VO se < 60 kg e 1,5 g VO se > 60 kg 6/6 horas

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃOAs principais complicações não infecciosas são abordadas neste capítulo. Seu diagnós-tico e tratamento precoce podem mudar o prognóstico dos pacientes receptores de transplante de células-tronco hematopoéti-cas (TCTH).

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é um fenômeno biológico comple-xo, no qual as células do doador reagem contra as células do hospedeiro; representa uma das principais causas de morbidade e mortalidade em transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas.1 É caracte-rizada por uma manifestação clínica pleo-mórfica, na qual células do linfócito T do doador reconhecem os antígenos do hos-pedeiro como estranhos ao organismo, de-sencadeando resposta imunológica contra os mesmos.2,3

A DECH é classificada de duas formas: � Aguda: geralmente ocorre em até 100

dias após a realização do transplante, comprometendo a pele (exantema), o trato gastrintestinal (náusea, vômito e diarreia) e o fígado (icterícia, aumento de enzimas hepáticas);1,4

Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas

� Crônica: ocorre após mais de 100 dias do transplante, caracterizada por lesões semelhantes a distúrbios autoimunes, como erupções (esclerodermias), dismo-tilidade esofágica e hepatopatia colestá-tica (obstrutiva).3

A imunossupressão constitui uma estra-tégia farmacológica primária para prevenir a DECH, e geralmente inclui o uso de anticorpos antilinfócitos T e de inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo).4,5 Para o tratamen-to, é imprescindível considerar o órgão acome-tido e a graduação da toxicidade, além de se avaliar as particularidades de cada paciente. A American Society for Blood and Marrow Trans-plantation (ASBMT) recomenda o uso de me-tilprednisolona 2 mg/kg/dia ou de prednisona 2,5 mg/kg/dia como primeira linha de trata-mento sistêmico. À medida que ocorra me-lhora clínica, considera-se a retirada gradual da corticoterapia, com ajustes da dose de 0,2 mg/kg/dia, a cada 3 a 5 dias, reduzindo a ve-locidade dos ajustes quando atingir 20 mg/dia.6

A ausência de resposta ou refratarieda-de ao esquema de primeira linha implica escolha de outros regimes terapêuticos. Deve-se considerar os tratamentos prévios realizados, a toxicidade, as interações me-dicamentosas, o custo, a experiência e a

50

familiaridade da equipe médica com deter-minados fármacos e procedimentos.6 Na Figura 1 estão descritos os medicamentos utilizados no manejo inicial da DECH agu-da conforme gravidade.

O tratamento de segunda linha baseia-se na utilização de imunoglobulina antitimó-cito humano, etanercepte, infliximabe, da-clizumabe e fotoaférese extracorpórea. Pos-teriormente, como terceira linha, pode-se utilizar metotrexato, pentostatina, células mesenquimais e alentuzumabe.1

Além das terapias estabelecidas pelo úl-timo consenso da SBTMO, outros agentes

mostram-se promissores no tratamento da DECH, como rituximabe, mesilato de imatini-be e ruxolitinibe.4

No Quadro 1, estão descritos os medica-mentos utilizados no manejo da DECH con-forme graduação e diagnóstico.

A associação de imunossupressores muitas vezes é feita para garantir adequa-da profilaxia da DECH. Entre as associações mais comuns, estão:

� Ciclosporina e metrotexato (CsA+MTX);12

� Tacrolimo e metrotexato;13

� Tacrolimo, micofenolato de mofetila e ci-clofosfamida.14

Figura 1. Algoritmo para tratamento inicial da DECH aguda segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula

Óssea (SBTMO) 2012 1

Diagnóstico e graduação

Iniciar 1 mg/kg de corticoide (oral ou

endovenoso)

Graduação I Graduação III‐IV

Otimizar nível de ciclosporina e maximizar

agentes tópicos

Iniciar metilprednisolona

endovenosa 2 mg/kg

Otimizar nível de ciclosporina e maximizar

agentes tópicos

Otimizar nível de ciclosporina e

maximizar agentes tópicos

Graduação II

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 1. Imunossupressores utilizados no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro FÁRMACO DOSES E POSOLOGIA

Ciclosporina (CSA)7 Início geralmente no D-1, dose IV de 3 mg/kg dividida em duas aplicações. Nível sérico desejado: 200-300 mg/L nas 3 ou 4 primeiras semanas e 100-200 mg/L após esse período

Tacrolimo (FK506)8 Início no D-3, dose IV de 0,02 mg/kg em infusão contínua. Nível sérico desejado: 5 a 10 ng/mL

Metotrexato (MTX)9 Dose de 5 -10 mg/m2 nos dias +1, +3, +6 e +11

Micofenolato de Mofetila (MMF)10 Dose 30-45 mg/kg do D+5 até D+35

Ciclofosfamida (CTX)11 Dose 50 mg/kg no D+3 e D+4

MICROANGIOPATIA TROMBÓTICAMicroangiopatia trombótica (MAT) associa-da ao transplante é uma doença multifato-rial resultante da lesão endotelial vascular sistêmica e que pode ser desencadeada por diversos mecanismos durante o processo do transplante.15 Esta síndrome é caracteri-zada por anemia hemolítica, trombocitope-nia e evidente dano aos órgãos (particular-mente insuficiência renal aguda) e acomete entre 10% a 20% dos pacientes submetidos ao TCTH, sendo menos frequente no trans-plante autólogo.16

Várias doenças compreendem a cate-goria de MAT, incluindo púrpura trombo-citopênica trombótica (PTT), síndrome

hemolítica urêmica típica (SHU) e atípica (aSHU).17 Diversos fatores podem favorecer o desenvolvimento da MAT, conforme de-monstrado no Quadro 2.

O diagnóstico de MAT é um processo difícil de ser identificado, uma vez que as principais manifestações são semelhantes aos sinais e sintomas de outras complica-ções associadas ao transplante, como as do regime de condicionamento e as das infec-ções oportunistas.16

Há relatos de benefício do uso do ácido ei-cosapentaenoico (1,8 g/dia VO, iniciando três semanas antes do transplante até D+180) na profilaxia de MAT, pois este contribui com a redução da resposta inflamatória.19

Quadro 2. Fatores que contribuem para o desenvolvimento da MAT18

Fatores de Risco Exemplos

Regime de condicionamento Total Body Irradiation (TBI). Altas doses de bussulfano, fludarabina, pentostatina

Tipo de doador Doador não aparentado

Imunossupressão Uso de inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo). Uso de inibidores de mTOR (sirolimo)

Infecção Infecções iatrogênicas: bacteriana, fúngica, viral (CMV, HHV-6)

Transplante Doença do enxerto contra o hospedeiro. Incompatibilidade ABO

CMV: Citomegalovírus; HHV-6: Herpesvírus humano-6; mTOR: Proteína-alvo da rapamicina em mamíferos

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Em relação ao tratamento, diversas con-dutas são propostas em literatura, confor-me demonstrado no Quadro 3.

SÍNDROME OBSTRUTIVA SINUSOIDAL A síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS), antes denominada doença veno-oclusiva (DVO), caracteriza-se por hepatomegalia, dor abdominal, hiperbilirrubinemia, ascite e ganho de peso. Acomete pacientes subme-tidos ao TCTH, devido à lesão endotelial e à dos hepatócitos, secundária à terapia citor-redutora dos regimes de condicionamento. A SOS ocorre normalmente nos primeiros trinta dias do transplante.4

Na maioria dos casos, a SOS resolve-se espontaneamente, e aqueles que evoluem para a falência de múltiplos órgãos (forma grave de SOS) têm uma taxa de mortalida-de superior a 80%, representando uma das principais complicações do TCTH.4

O medicamento defibrotida apresenta-se como a única opção para o tratamento da SOS em adultos e em crianças. Entretanto,

sua eficácia depende do início imediato do agente, logo que o paciente apresente qualquer sinal de comprometimento hepá-tico compatível com a doença.4 O tratamen-to com defibrotida é recomendado na dose de 6,25 mg/kg a cada 6 horas (25 mg/kg/dia), por duração de pelo menos 21 dias.25 No Quadro 4, há um resumo dos fatores de risco para ocorrência de SOS.

O monitoramento destes pacientes deve ser contínuo, incluindo o controle de me-didas antropométricas, de sinais vitais e do balanço hídrico; o acompanhamento dos exames laboratoriais, principalmente os de função hepática (transaminases, bilirrubina, fibrinogênio, tempo de tromboplastina par-cial, fosfatase alcalina, amilase). Restringir o uso de medicamentos potencialmente he-patotóxicos e avaliar as interações medica-mentosas.

MUCOSITE ORAL A mucosite oral (MO) é uma das compli-cações mais significativas do TCTH e está

Quadro 3. Tratamento proposto para MATMedicamento/Conduta Comentários/Observações

Retirada dos inibidores de calcineurina

Substituição por corticosteroides ou por outros agentes imunossupressores20

Opções Terapêuticas: micofenolato de mofetila e azatioprina21

Importante lembrar que o micofenolato de mofetila e a azatioprina podem ter início de ação tardio, necessitando de aumento de dose dos corticosteroides em caso de MAT na presença de DECH21

PlasmaféreseDevido à limitação disponível de literatura, o comitê Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) acredita que o uso universal da plasmaférese para MAT não pode ser considerado um padrão de cuidado20

Eculizumabe Adultos: 900 mg, 1x/semana, durante 4 semanas, seguido pela dose de manutenção de 1.200 mg a cada 14 dias22

Rituximabe 375mg/m² 1 x/ semana, por 4 semanas23

DefibrotidaEV: Indução – 25 mg/kg/dia em 4 doses divididas durante pelo menos 4 a 6 semanas (até 2 semanas da remissão completa da MAT); consolidação (acima de 6 semanas). Para mal respondedor, o quadro deve ser avaliado24

DECH: Doença do enxerto contra o hospedeiro; MAT: Microangiopatia trombótica; PTT: Púrpura trombocitopênica trombótica

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 4. Principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de SOS26

Fatores relacionados ao transplante Fatores relacionados ao paciente Fatores relacionados à função hepática

Doador não aparentadoDoador HLA incompatívelRegime de condicionamento baseado em bussulfanoExposição à radiação ionizante (TBI)Segundo TCTHEnxerto sem depleção de células TCondicionamento mieloablativo

Idade avançadaMulheres que fazem uso do anticoncepcional noretisteronaFatores genéticos (polimorfismo GSTM1, alelo C282Y)Doença avançadaSíndrome metabólicaTalassemia

Bilirrubina sérica > 1,5 x LSVRTransaminases > 2,5x LSVRUso de fármacos potencialmente hepatotóxicos (azóis, gentuzumabe ozogamicina, anfotericina B, entre outros)Cirrose hepáticaFibrose hepáticaAcúmulo de ferro Hepatite viral

HLA: Human leucocyte antigen; LSVR: Limite superior do valor de referência; TCTH: Transplante de células-tronco hematopoéticas

envolvida em hospitalização prolongada, com uso de opioides e na incidência de in-fecções oportunistas. A MO é o resultado de danos nos tecidos epitelial e conjuntivo pelos efeitos tóxicos do regime de condi-cionamento do TCTH.27

As manifestações clínicas incluem sinais e sintomas de inflamação, variando de eri-tema leve, edema e dor a quadros de dor intensa e ulceração que requeiram suporte analgésico. A MO grave interfere na fala, na alimentação e na deglutição, resultando em desidratação, desnutrição e na manifesta-ção de infecções oportunistas, com impacto negativo na qualidade de vida.27

A gravidade da MO é comumente avalia-da pela escala de toxicidade oral, em uma graduação estabelecida pela Organização

Mundial da Saúde (OMS). No Quadro 5, apresentamos a graduação dos eventos ad-versos conforme a gravidade da MO.

Não há consenso quanto ao esquema mais eficaz para prevenção e tratamento da MO. Várias terapias foram testadas – den-tre elas, o uso do fator de crescimento para queratinócitos, aplicação de anti-inflamató-rios (como a benzidamina), bochechos com clorexidina não alcoólica, uso de crioterapia no momento da quimioterapia e lasertera-pia.29 O laser de baixa intensidade aumen-ta o metabolismo celular, atuando como analgésico, anti-inflamatório e reparador da lesão da mucosa.28 Independentemente da terapia adotada, a higiene bucal e as condi-ções da mucosa oral são consideradas fun-damentais no controle da MO.29

Quadro 5. Classificação da MO28

Grau 0 Sem alterações

Grau I Eritema

Grau II Eritema, dor, dificuldade para alimentar-se

Grau III Presença de úlceras, necessitando de analgésicos e impossibilitando a alimentação

Grau IV Presença de necrose, necessitando de alimentação parenteral

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃONa prática clínica, a prescrição de medica-mentos em pediatria deve empregar do-ses que gerem efeitos farmacológicos com toxicidade mínima. Desta forma, as carac-terísticas fisiológicas, bem como o perfil farmacocinético dos fármacos no paciente pediátrico, tornam-se fatores determinan-tes para uma prescrição racional.1

As características fisiológicas dos pacien-tes pediátricos variam, principalmente, na primeira década de vida, quando ocorrem mudanças na composição corporal e na função dos órgãos mais importantes para o metabolismo e para a excreção dos fárma-cos. Para compreender como o crescimento afeta a farmacocinética dos medicamentos, é necessário conhecer a influência da ida-de nos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção:2

� Absorção: em crianças, a maioria dos medicamentos é administrada por via oral. Mudanças no pH intraluminal em vários pontos do trato gastrintestinal po-dem afetar tanto a estabilidade quanto o grau de ionização de alguns fármacos, modificando a quantidade disponível para absorção.2 Em pacientes neonatos, o esvaziamento gástrico é mais prolon-gado, alcançando valores de um adulto

Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria

entre os 6 e 8 meses de vida. Além dis-so, a flora intestinal só desenvolver-se-á completamente na adolescência,3 o que pode alterar a fração de fármaco me-tabolizado e disponível para absorção, como ocorre com a digoxina em crianças lactentes, por exemplo.

� Distribuição: mudanças na composi-ção corporal idade-dependentes po-dem alterar o espaço fisiológico que um fármaco tem para ser distribuído. A fração de água corporal no feto é muito alta e vai diminuindo a partir do nasci-mento, embora a população pediátrica possua nível muito mais alto de água corporal do que os adultos; desta ma-neira, as características hidrofílicas ou lipofílicas dos medicamentos afetam sua distribuição. Alterações nas con-centrações de proteínas plasmáticas (principalmente a albumina) também influenciam na distribuição dos medi-camentos, uma vez que a redução da quantidade de proteínas plasmáticas totais leva ao aumento da fração livre de fármacos, aumentando a disponibi-lidade da fração ativa podendo levar a intoxicações medicamentosas.2,3

� Metabolismo: o metabolismo pode ocorrer em vários tecidos, porém a maior

58

parte dos fármacos é metabolizada no fígado:3

• Metabolismo de fase 1: na idade pré-escolar, algumas isoformas do citocromo P450 aumentam sua ca-pacidade metabólica. Estas altera-ções podem resultar na diminuição da ação farmacológica dos medica-mentos, uma vez que estes podem ser metabolizados de forma muito rápida. As alterações são atenua-das conforme a criança alcança a puberdade.3,4

• Metabolismo de fase 2: as reações de conjugação, por volta de 2 a 4 anos de idade, alcançam os valo-res de um indivíduo adulto. Desta forma, os fármacos que necessitam deste processo para ser metaboliza-dos acumulam-se nos primeiros me-ses de vida.3

� Excreção: o principal órgão excretor de fármacos é o rim, e a maturação da fun-ção renal inicia-se na organogênese fetal e completa-se na infância. A taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal são menores nos recém-nascidos, porém al-cançam valores de um adulto entre 6 me-ses a 1 ano de vida.3 Em geral, mudanças no desenvolvimento da função renal po-dem alterar a depuração plasmática, com-prometendo a eliminação de medicamen-tos e aumentando o risco de toxicidade.2

FONTES DE CÉLULASAs CTH de sangue periférico são coletadas por um procedimento de aférese, o que

pode ser um problema para crianças pe-quenas com dificuldade de acesso venoso. Este é um ponto que deve ser considerado na decisão pela fonte de células, uma vez que pode ser necessária a implantação de um cateter venoso central em doadores sadios.5

Quanto à eficácia do transplante, estu-do de Chu et al. em pediatria demonstrou que o uso de células periféricas do doador resultou em maior incidência de DECH crô-nica e de maior mortalidade relacionada ao transplante, recomendando como fonte de células a medula óssea.6

INDICAÇÕES DO TCTH EM PEDIATRIAA população pediátrica apresenta par-ticularidades para indicação do TCTH, uma vez que as neoplasias hematológicas possuem maior chance de cura apenas com quimioterapia. Além disso, há maior número de indicações em doenças não malignas, e a metabolização de alguns agentes quimioterápicos ocorre de modo diferente do que nos adultos.5 O Quadro 1 resume as indicações para o TCTH em pediatria.

ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTO EM PEDIATRIANo Quadro 2, estão descritos os protoco-los para uso em pacientes pediátricos com indicações de TCTH. É importante citar que estes protocolos são passíveis de modifi-cações de acordo com as condições indivi-duais do paciente e/ou conforme a expe-riência do serviço de transplante.

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continua)

TCTH Alogênico

ProtocoloPotencial

emetogênico9 Indicação Observações

VP16-TBI10

VP16 60 mg/kg IV no D-3TBI 2 x 2 Gy D-6 a D-4

Alto LLA

- A apresentação do etoposídeo contém PEG300 como veículo de solubilização, que pode degradar dispositivos de plástico, acrílico ou ABS (acrilonitrila, butadieno e estireno) quando usado não diluído11,12 - Para altas doses, o medicamento pode ser dado sem diluição12 - Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão

Bu-Cy-Mel8,13

Bussulfano 4,8 mg/kg/dia IV de D-9 a D-6 Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV de D-4 a D-3Melfalana 140 mg/m² IV no D-2

Alto JMML

- Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg em infusão contínua- Para não aparentado, associar MTX 15 mg/m² IV no D+1, 10mg/m² no D+3, no D+6 e no D+11. Também podem ser associados alentuzumabe ou timoglobulina- Estes pacientes apresentam alto índice de recaída, sendo interessante a retirada precoce da imunos-supressão, para maximizar o efeito enxerto contra a JMML14

*Bu-Flu12,15

Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 diasTimoglobulina para não aparentado*Importante: existem variações para este esquema

AltoLeucemia mieloide

crônicaOsteopetrose

- Profilaxia de DECH com ciclosporina e MTX7

- Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano- Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença)

Quadro 1. Indicações de TCTH em pediatria7,8

Neoplasias Hematológicas Doenças Benignas

Leucemias Síndromes de falência medular

Síndromes mieloproliferativas Imunodeficiências primárias

Síndromes mielodisplásicas Erros inatos do metabolismo

Histiocitoses

Linfoma de Hodgkin

Linfoma não Hodgkin

Tumores sólidos: neuroblastoma, tumor de células germinativas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de Wilms (transplante autólogo)

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TCTH Alogênico

ProtocoloPotencial


Flu-Mel-Alentuzumabe16 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3Melfalana 140 mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4

Moderado Histiocitoses

- O alentuzumabe parece ser importante como parte do regime de condicionamento devido ao potencial mecanismo de ação contra a própria histiocitose hemofagocítica8

Flu-Mel-Alemtuzumabe17

Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3Melfalana 140mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4

ModeradoImunodeficiências

primárias- Profilaxia para DECH com ciclosporina e MMF17

Flu-Bu-Mel-ATG18

Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-10 a D-5Bussulfano 4 mg/kg/dia IV de D-8 a D-5 Melfalana 4 mg/kg IVImunoglobulina antilinfócitos de coelho 10 mg/kg/dia de D-4 a D-1

AltoErros inatos do metabo-

lismo – Síndrome de Hurler

- Atenção para a diferença entre a imunoglobulina an-titimócito e a imunoglobulina antilinfócito de coelho (NÃO são equivalentes na dose)

Treossulfano-Fludarabina-Tiotepa15

Treossulfano 14 g/m²/dia IV de D-7 a D-5 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV de D-6 a D-3Tiotepa 5 mg/kg/dose IV no D-4 dividido em duas doses

Moderado Osteopetrose

- Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg/dia em infusão contínua (a partir do D-5), pode ser adicio-nado MMF a partir do dia da infusão de células15 - Estes pacientes merecem atenção especial para o de-senvolvimento de SOS. Após a pega, é comum que os pacientes apresentem hipercalcemia, proveniente da reabsorção óssea, que é iniciada com a normalização da atividade osteoclástica15

Flu-Tiotepa-ATG8

Fludarabina 40 mg/m² IV de D-5 a D-2Tiotepa 5 mg/kg/dia IV de D-8 a D-6ATG de coelho (as doses são definidas individualmente) D-8 a D-7

Moderado Citopenia refratária- Profilaxia para DECH com ciclosporina- Associar MTX para não aparentados

Bu-Cy-Mel8

BussulfanoCiclofosfamidaMelfalanaAs doses são definidas conforme a doença e paciente

Alto

Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia

refratária com excesso de blastos em transfor-

mação (AREB-t)

- Profilaxia de DECH com ciclosporina- Associar MTX, ATG ou alentuzumabe para os não aparentados8

Ciclofosfamida-ATG7

Ciclofosfamida 60 mg/kg IV de D-6 a D-3 ATG de coelho 5 mg/kg de D-3 a D-1

ModeradoAnemia de Fanconi

(para TCTH com doador aparentado)

- Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continuação)

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continuação)

TCTH EM CONDIÇÕES ESPECIAISLEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)Ainda não há consenso quanto ao proto-colo de condicionamento a ser adotado no transplante de pacientes com LMA. O con-dicionamento com irradiação corporal total, quando comparado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças.21

TUMORES SÓLIDOSPara o tratamento de tumores sólidos pe-diátricos, na evidência de uma resposta clí-nica parcial ou completa à quimioterapia, opta-se majoritariamente pelo transplante autólogo.7

No neuroblastoma, recomenda-se a combinação de etoposídeo, melfalana e carboplatina, sendo que a combinação bussulfano e melfalana parece ser igual-mente efetiva e é o principal esquema de condicionamento usado atualmente.8 Após o transplante, recomenda-se man-ter o tratamento com isotretinoína (ácido cis-retinóico). Atenção para não confundir isotretinoína com o ácido trans-retinoico (ATRA).7,8

No caso de tumores do sistema nervoso central (SNC), muitos utilizam tiotepa no condicionamento, devido à boa penetração em SNC.7

TCTH Alogênico

ProtocoloPotencial


Fludarabina-Ciclofosfamida-ATG8

Fludarabina 125 mg/m² IV dose fracio-nada entre D-6 a D-2Ciclofosfamida 60 mg/kg IV dose fracio-nada entre D-6 a D-3ATG de coelho 5 mg/kg IV dose fracionada entre D-3 a D-1

Moderado

Síndrome de falências medulares hereditárias:

anemia de Fanconi (para TCTH com doador

não aparentado); disceratose congênita

- Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida- Profilaxia de DECH com ciclosporina + MTX quando a fonte de células for da medula óssea e ciclosporina + MMF quando a fonte for de sangue de cordão umbilical8

Bu-Cy-ATG7,19

Bussulfano IV D-9 a D-6 (AUC 900- 1.100 μmol / min/L)Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV D-5 a D-2ATG de coelho D-4 a D-2

Alto Anemia falciforme- Muitos grupos têm usado esquema de intensidade reduzida, associando bussulfano a fludarabina e ATG ou alentuzumabe20

AF: anemia de Fanconi; ATG: imunoglobulina antitimócito; Bu: bussulfano; Cy: ciclofosfamida; DECH: doença do enxerto contra o

hospedeiro; JMML: leucemia mielomonocítica juvenil; LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia

mieloide crônica; Mel: melfalana; MMF: micofenolato de mofetila; MTX: metotrexato; PEG: polietilenoglicol; SOS: síndrome de

obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation; TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; VP16: etoposídeo.

62

IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIASComo os portadores de imunodeficiên-cias combinadas graves (SCID – Severe Combined Immune Deficiency) possuem ausência total de linfócitos T, não são ca-pazes de rejeitar o enxerto no momento do transplante, tornando desnecessária a quimioterapia realizada pré-transplante para possibilitar a enxertia. Além dessa vantagem, esses transplantes têm menor incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro e a presença de linfócitos T maduros no enxerto leva à rápida prolife-ração dessas células, conferindo defesa às infecções.5

Para os pacientes portadores de doen-ça granulomatosa crônica, os transplantes alogênicos obtiveram melhores resultados com o uso de regimes de intensidade re-duzida.8

COMPLICAÇÕES TARDIASApesar de os pacientes pediátricos possuí-rem complicações comuns às apresentadas pelos adultos (como maior suscetibilidade às infecções oportunistas), deve-se conside-rar um impacto maior das complicações de longo prazo, uma vez que as crianças pos-suem maior expectativa de vida.5

Assim, merecem especial atenção as al-terações endócrinas, que podem prejudicar o processo de crescimento, o desenvolvi-mento físico e o neuropsicológico, a inferti-lidade, a osteoporose e as lesões de órgãos (hepatite, disfunção renal, complicações oculares). A doença maligna secundária é outra complicação de longo prazo que não

pode ser ignorada no universo do trans-plante pediátrico.22

ORIENTAÇÃO NA PÓS-ALTA HOSPITALARO paciente pediátrico constitui um grupo excluído dos protocolos de pesquisa clínica, principalmente no estudo de fármacos, devi-do a questões éticas em relação à sua partici-pação em ensaios clínicos. O emprego de no-vas tecnologias para o tratamento de crianças resulta, portanto, de adaptações dos resulta-dos de pesquisas envolvendo adultos. Essa li-mitação impede que a criança se beneficie na mesma proporção que o resto da população e dificulta o uso seguro destes medicamentos.23

Adicionalmente, a prescrição de medica-mentos que não foram aprovados para uso em crianças ou que não foram realizados estudos nesta população é uma realidade. Além disso, a escassez de apresentações far-macêuticas adequadas às necessidades pe-diátricas, como comprimidos/cápsulas em diferentes doses, xaropes e soluções orais, dificulta o uso apropriado de medicamen-tos. Esta condição gera uma situação inse-gura e com resultados menos previsíveis e confiáveis na prescrição e administração de medicamentos.24

Levando-se em conta estes fatores, é es-sencial que a alta hospitalar de um paciente pediátrico seja realizada de maneira crite-riosa e individualizada, cujas necessidades tanto da criança quanto de seus familiares e cuidadores sejam avaliadas. Também devem ser considerados os aspectos físicos, emocio-nais, financeiros e a estrutura familiar.

63

TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

Neste âmbito, o farmacêutico deve atuar na educação sobre o uso correto de medica-mentos, englobando tanto questões gerais quanto questões específicas, entre elas:25

� Técnicas de preparo e diluição de medi-camentos administrados por via oral ou por sonda;

� Orientação sobre maneiras para masca-rar o sabor de medicamentos diluídos;

� Informações sobre medicamentos com re-vestimento específico, sem a possibilidade de serem triturados, macerados ou mastigados;

� Informações sobre estabilidade de medi-camentos diluídos;

� Uso adequado de sistemas de medida (uso de dosadores orais, doses fracio-nadas);

� Higienização correta de dosadores orais. � Técnica segura de administração; � Compreensão do plano farmacotera-

pêutico quanto aos horários de admi-nistração;

� Interações medicamentosas com alimen-tos ou com outros medicamentos;

� Principais efeitos adversos de medica-mentos;

� Armazenamento de medicamentos fora do alcance da criança.

64

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FARMACÊUTICOS

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

INTRODUÇÃOA alta hospitalar é um período de transi-ção, em que os pacientes, familiares e/ou cuidadores assumem a responsabilidade do cuidado oferecido pelos profissionais de saúde durante a internação.¹ Nesta fase, os pacientes podem ficar especialmente vulneráveis, e a ocorrência de eventos ad-versos relacionados a medicamentos pode resultar na necessidade de atendimento em serviços de urgência ou na readmis-são hospitalar.¹ Com o intuito de contribuir para a segurança e para a adesão a farma-coterapia, durante a internação o farma-cêutico responsabiliza-se em orientar in-dividualmente cada paciente sobre o uso racional dos medicamentos e sua aquisição para uso domiciliar. A seguir, relacionamos as formas para aquisição dos medicamen-tos na pós-alta.

AQUISIÇÃO PELA SECRETARIA DE SAÚDE (ÂMBITO NACIONAL)O Componente Especializado da Assistên-cia Farmacêutica (CEAF) é uma estratégia de acesso a medicamentos do SUS, caracteriza-do pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso, em nível ambulatorial, cujas linhas de cuidado estão definidas e publicadas nos Protocolos Clíni-

Uso e acesso a medicamentos na pós-alta hospitalar

cos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), do Mi-nistério da Saúde.² Seguem as etapas para solicitação e aquisição de medicamentos no âmbito do SUS:

� 1º Passo: acessar o site do Ministério da Saúde;³

� 2º Passo: pesquisar por: CEAF (Medica-mentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica);⁴

� 3º Passo: acessar a lista de doenças e agravos contemplados no CEAF e seus respectivos medicamentos na RENAME 2017 (Relação Nacional de Medicamen-tos Essenciais).⁵ A Rename é uma lista orientativa, e cada município estabelece sua própria relação de medicamentos de acordo com suas características epide-miológicas;

� 4º Passo: para as solicitações de medi-camentos do componente especializado deverão ser apresentados os seguintes documentos: • 1ª Solicitação

São necessários: a. Laudo original de solicitação, avalia-

ção e autorização de medicamen-tos do componente especializado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma completa e le-gível pelo médico responsável.⁶

68

b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e le-gível, pelo médico responsável.

c. Cópia de documentos pessoais do paciente:• Documento de identidade;• Comprovante de residência com

CEP;• Cartão Nacional de Saúde (CNS).

• Renovação da ContinuidadeSão necessários: a. Laudo original de solicitação, ava-

liação e autorização de medica-mentos do componente especia-lizado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma com-pleta e legível pelo médico respon-sável (trimestralmente);⁶

b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e le-gível, pelo médico responsável (tri-mestralmente).

OUTRAS FORMAS DE AQUISIÇÃO DE MEDICAMENTOSO farmacêutico ao ter acesso à prescrição médica deve orientar o paciente e/ou fami-liar sobre os locais para a aquisição de medi-camentos não dispensados pela Secretaria de Saúde do seu estado. Os medicamentos podem ser adquiridos em:

� Farmácia Popular; � Drogaria; � Farmácia de Manipulação; � Distribuidora de Medicamentos; � Importadora;

� Por meio das operadoras de planos de saúde que cobrem os custos com medi-camentos para administração oral para continuidade do tratamento em casa. O farmacêutico deve orientar o paciente a realizar contato com a operadora para avaliar esta alternativa de cobertura.

PLANEJAMENTO DA ALTA HOSPITALARO momento da alta hospitalar é crítico para a farmacoterapia. A internação acar-reta alterações significativas na terapia medicamentosa devido à substituição ou à suspensão de medicamentos em uso an-tes da internação ou a prescrição de no-vos agentes. Essas modificações, muitas vezes aliadas à falta de informação e pre-paro do paciente, podem gerar uma série de problemas relacionados ao uso de me-dicamentos.1,7

A orientação farmacêutica deve ocorrer logo após a admissão hospitalar e durante a realização das visitas clínicas, o que per-mite:⁷,⁸

� Estabelecer um vínculo de confiança com o paciente;

� Iniciar o planejamento do cuidado, a par-tir da coleta de informações sobre as ne-cessidades específicas de cada paciente;

� Avaliar a compreensão do paciente e a necessidade de reforçar as informações;

� Dar oportunidade ao paciente para es-clarecer suas dúvidas.

Nos primeiros contatos, dúvidas pontuais podem ser esclarecidas, aumentando-se gra-

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TRANSPLANTE DE


FARMACÊUTICOS

dualmente o número e o aprofundamento das orientações, visando ao preparo ade-quado do paciente para seu retorno para casa.1,8 Durante a orientação na alta hospita-lar, as informações não devem ser fornecidas apenas de forma verbal, visto que podem ser insuficientes para a compreensão sobre a terapia prescrita.1,6 Os pacientes podem receber um impresso personalizado com a farmacoterapia transcrita, com o intuito de facilitar a compreensão do tratamento medi-camentoso; as orientações devem ser adap-tadas para o nível de escolaridade e para as dificuldades de compreensão do paciente e/ou do cuidador.

Após a primeira orientação farmacêutica, o paciente deve ser acompanhado durante seu retorno às consultas ambulatoriais ou por meio de contato telefônico. O farma-cêutico pode elaborar diferentes instru-mentos para avaliar a adesão, orientar sobre qualquer alteração na prescrição médica e para esclarecimento de dúvidas.⁸

ORIENTAÇÕES NO USO DE MEDICAMENTOSApós a realização do TCTH será necessário o uso de uma grande variedade de medi-

camentos. A orientação ao paciente tem por objetivo auxiliá-lo na obtenção do be-nefício esperado com a adesão à terapia e desenvolver a capacidade do indivíduo de identificar problemas relacionados du-rante o uso dos medicamentos (exemplo: doses abaixo ou acima do prescrito, pro-blemas no recebimento ou na aquisição do medicamento, uso de medicamento sem indicação, reações adversas aos me-dicamentos etc.).⁷

O farmacêutico pode elaborar material impresso contendo as seguintes orientações gerais de cuidados com medicamentos:

� Aquisição; � Armazenamento adequado; � Posologia; � Automedicação; � Intoxicação; � Efeitos colaterais; � Interações medicamentosas.

A contribuição do profissional farmacêu-tico na adesão ao tratamento após a alta hospitalar previne a ocorrência de resulta-dos negativos associados ao TCTH, colabo-rando com a eficácia do tratamento e com melhor qualidade de vida.

70

Referências 1. Kipralani S, Jackson AT, Schnipper JL, Coleman EA. Promoting Effective Transitions of Care at Hospital Discharge: A Review of

Key Issues for Hospitalists. J Hosp Med. 2007;2(5):314-23.

2. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria GM/MS nº 1.554/2013, atualizada pela Portaria GM/MS nº 1.996/2013.

Dispõe sobre as regras de financiamento e execução do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no âmbito

do Sistema Único de Saúde (SUS).

3. Ministério da Saúde. Disponível em: <www.saude.gov.br>. Acesso em: 06 mar. 2018.

4. Ministério da Saúde: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). Disponível em: <http://portalms.saude.

gov.br/assistencia-farmaceutica/medicamentos-rename/componente-especializado-da-assistencia-farmaceutica-ceaf>.

Acesso em: 06 mar. 2018.

5. Ministério da Saúde: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - Rename 2017. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/

publicacoes/relacao_nacional_medicamentos_rename_2017.pdf>. Acesso em: 06 mar. 2018.

6. Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo. Laudo de Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos do Componente

Especializado da Assistência Farmacêutica (LME). Disponível em: <http://www.saude.sp.gov.br/resources/ses/perfil/gestor/

sistemas-e-formularios/componente-especializado-da-assistencia-farmaceutica-lme/lme_formulario_para_impressao.pdf>.

Acesso em: 06 mar. 2018.

7. Anderson SL1, Marrs JC, Vande Griend JP, Hanratty R.. Implementation of a Clinical Pharmacy Specialist-Managed Telephonic

Hospital Discharge Follow-Up Program in a Patient-Centered Medical Home. Popul Health Manag. 2013;16(4):235-41.

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