TOXICOLOGIA E COMPORTAMENTO ANIMAL II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA I CONGRESSO DA...
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TOXICOLOGIA E COMPORTAMENTO ANIMAL
II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICAI CONGRESSO DA ABRACIT
Helenice de Souza Spinosa
Mesa Redonda: Novos desafios em Toxicologia Ambiental e Ocupacional
Toxicologia Comportamental
• Campo de estudo relativamente novo
• Dioscórides (40 – 90 dC): “chumbo afeta a mente”
• 1º livro texto: Weiss & Laties. Behavioral Toxicology. New York: Plenum Press, 1975
• Neurotoxicantes: metais, solventes, praguicidas...
Moxidectina
• Década de 1970: milbemicinas (Sankyo 1973) - moxidectina avermectinas (Merck 1975) – ivermectina (acaricida, inseticida, nematicida)
endectotocidas
• Origem: lactonas macrocíclicas obtidas de fungos do solo (Streptomyces)
• Moxidectina: desenvolvida pela Cyanamid (lançada em 1989) no Brasil – Cydectin NF® (bovinos e ovinos); Equest® e Biodectin®ass (eqüinos);
Avocate®ass (cães e gatos)
moxidectina
Moxidectina
• Modo de ação:
Invertebrados ~ glutamato no canal de Cl-
Cl-
Cl-Cl-
Glu, GABA
Vertebrados ~ GABA no canal de Cl-
liberação de GABA
paralisia
• Pouco tóxica (alto índice terapêutico)
dose terapêutica: 200 µg/kg
Moxidectina
Espécie via de administração DL50 (mg/kg) ou *CL50 (mg/l)Camundongo oral 42-84
IP 86SC 236
Rato oral 106IP <640
inalação (5 h) 3,28*Coelho dérmica >2000
Ruminantes: Cmaxsc = 7-8 h; T1/2 = 80 h
Estudos sobre impacto ambiental
• São eliminados nas fezes dos animais:t1/2 degradação da ivermectina no solo ou mistura solo-fezes
- no inverno: 91-217 dias- no verão: 7-14 dias- na luz solar, se exposta em fina camada: 3 h
• Fauna do esterco: besouros coprófagos sensíveis
• Organismos aquáticos:peixes são sensíveis, porém a baixa solubilidade na água,
alto coeficiente de partição octano/água e forte ligação ao solo fazem com que a ivermectina seja imobilizada no solo e não transloque ou atinja olençol d´água.
• Toxicidade para microrganismos e vermes do solo: baixa
Estudos sobre impacto ambiental
• Não persiste e nem se acumula no ambiente• Degrada-se na água e no solo
Objetivo: estudar os efeitos da moxidectina no comportamento sexual de ratos machos. Uma vez que alterações na função motora podem interferir na manifestação deste comportamento, avaliou-se também, a atividade geral no campo-aberto e a coordenação motora na trave elevada.
LOCOMOTION
24 720
25
50
75
hours
Fre
qu
ency
REARING
24 720
10
20
hours
Fre
qu
ency
IMMOBILITY
24 720
50
100
150
**
hours
Tim
e (s
)
controlMXD 0.2 mg/kgMXD 2.0 mg/kgMXD 20.0 mg/kg
Atividade geral no campo-aberto
97 cm
28 cm
Coordenação motora na trave elevada
10 cm2 m
20 cm
vista lateral
vista superior1 m
Coordenação motora na trave elevada
Escore 0
Escore 1
Escore 2
-24 24 720
10
20
MXD 0.2 mg/kg
MXD 2.0 mg/kg
MXD 20.0 mg/kg*
*
* *
*
*
hours
Sco
res
Coordenação motora na trave elevada
Comportamento sexual
56 cm
32 cm
32 cm
Comportamento sexual
Comportamento sexual
Comportamento sexual
Table 1. Sexual behavior parameters of male rats observed 24 or 72 hafter 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats.
ParametersControl(N = 9)
MXD 24 h(N = 11)
MXD 72 h(N = 10)
Mount frequency by min 2.4 + 0.2 1.9 + 0.4 1.7 + 0.2
Intromission frequency by min 1.5 + 0.2 1.2 + 0.2 1.1 + 0.2
Inter intromission interval (min) 0.6 + 0.1 0.8 + 0.1 1.0 + 0.1*
Copulatory efficiency (%) 70 + 3 66 + 1 64 + 3
Sexual activity index 14.6 + 1.2 13.1 + 1.2 13.4 + 0.6
Number of animals that ejaculated by group
8 7 9
Analysis of variance (ANOVA) followed by Tukey-Kramer multiple comparisons test: *P<0.05 in relation to control group.
Motivação sexual
30 cm
30 cm
20 cm
ZI
arena
compartimentopara o rato isca 80 cm
ZI = zona incentivo
Table 2. Sexual motivation parameters of male rats observed 72 h after 0.2 mg/kg moxidectin (MXD) treatment. Data are reported as mean ± SEM; N = number of rats.
ParametersControl(N = 7)
MXD(N = 8)
Time spent in female zone (s) 693.86 + 69.17 705.13 + 70.82
Time spent in male zone (s) 259.71 + 68.05a 236.00 + 50.72a
Mean duration of visits in the female zone (s) 38.04 + 4.47 45.31 + 28.65
Mean duration of visits in the male zone (s) 17.72 + 3.52 17.21 + 3.40
Frequency of visits in the female zone 18.71 + 1.02 21.25 + 3.28
Frequency of visits in the male zone 13.86 + 1.20 16.38 + 3.70
Preference score 0.73 + 0.07 0.74 + 0.06a P<0.05 in relation to time spent in female zone, Student´s t-test (time and frequency) or Mann-Whitney U test (score).
Motivação sexual
Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina)
30 cm
10 cm
30 cm
espelho
30 cm
Ereção peniana (0,08 mg/kg apomorfina)
Table 3Striatal and hypothalamic levels (ng/g) of GABA in ratstreated with 0.2 mg/kg MXD 72 h before the assay___________________________________________ control (N=9) MXD (N=9)___________________________________________Striatum 905.50±163.13 778.45±146.56Hypothalamus 1019.60±164.98 599.00±74.67*___________________________________________Data are reported as mean±SEM; N=number of rats* p<0.05, Student´s t-test
Moxidectina:
Reduziu o comportamento sexual e ereção peniana por ação no Sistema GABAérgico hipotalâmico. Provavelmente, a falta de efeitos na motivação sexual e o aumento nas latências para a 1ª monta e intromissão, bem como redução no total de montas sejam conseqüência da redução da ereção peniana.
COMPORTAMENTO ANIMAL
Bastante útil para avaliar efeitos mais sutis deagentes tóxicos, em particular, sobre o SNC.