Tolerância X autoimunidade

O sistema imune adquire auto-tolerância (não responde ao próprio):

1) pela deleção clonal de linfócitos T auto-reativos;

2) pela deleção clonal de linfócitos B auto-reativos;

3) pela supressão funcional de linfócitos T e B auto-reativos

A principal característica do sistema imune é distinguir antígenos estranhos (agentes infecciosos) de componentespróprios (“self”) presentes nos diferentes tecidos

CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS A Tolerância ocorre de maneira ESPECÍFICA;

A Tolerância Central é o mecanismo primário para deleção dos clones de linfócitos auto-reativos e parte fundamental da maturação dos linfócitos T e B;

A Tolerância Periférica é expressão das características da interação Linfócito-APC: estrutura do antígeno, presença de co-estimuladores, ocorrência de segundo sinal, ambiente de citocinas;

TOLERÂNCIALinfócitos T

A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T

maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos,

levando à inativação funcional (anergia) ou deleção, ou quando os

linfócitos auto-reativos são suprimidos pelas células T regulatórias

Tolerância periférica - linfócitos T

ANERGIAANERGIA

DELEÇÃO: morte celular induzida por ativaçãoDELEÇÃO: morte celular induzida por ativação

SUPRESSÃO IMUNESUPRESSÃO IMUNE

Anergia da célula T

Ausência ou baixa estimulação

Deleção morte celular induzida por ativação

Supressão Imune - Linfócitos T Regulatórios

Supressão Imune - Linfócitos T Regulatórios

Tolerância central de linfócitos B

Tolerância Periférica – Linfócitos B- Ausência de estímulo por Linfócito T

Antígenos próprios tolerogênicos X antígenos estranhos imunogênicos

Quebra da tolerância X

Autoimunidade

DOENÇAS AUTO-IMUNES

Consequências patológicas devido ao reconhecimento do próprio (“self”) envolvendo anticorpos,

complemento, complexos imunes e imunidade celular

ETIOLOGIA: MULTIFATORIALMULTIFATORIAL

MECANISMOS DE AUTO-IMUNIDADE

Falha na Tolerância Central Falha na Tolerância Periférica Predisposição Genética Falhas no Mecanismo de Apoptose Lesões e Traumas em Tecidos de Privilégio

Imunológico Agentes Infecciosos – mimetismo molecular Fatores ambientais

Fatores ambientais

DEPRESSÃO

Falhas na tolerância central/periférica

Fatores Genéticos

Gêmeos univitelinos; bivetelinos (Predisposição genética)

Tendências familiares ocorrem padrão de herança complexo poligênica

MHC: alelos da classe I e II - Susceptibilidade - Proteção

Fatores Genéticos - MHC

F:M

Lesões teciduais Liberação de antígenos próprios “seqüestrados”

Auto-antígenos protegidos do sistema imune: lente e proteínas uveais do olho, Ag condrocítico da cartilagem, Ags dos espermatozóides, SNC...

Síndrome pós-infarto do miocárdio (Dressler, 1956) auto-anticorpos para os miócitos pericardite

Lesões tecidos Liberação de antígenos próprios “seqüestrados”

Lesões tecidos Liberação de antígenos próprios “seqüestrados”

Agentes infecciosos – MIMETISMO MOLECULAR

DOENÇAS AUTO-IMUNES

DOENÇAS AUTO-IMUNES

Mediadas por anticorpos: anemia hemolítica auto-imune, miastenia grave, doença de graves, púrpura trombocitopênica idiopática (Acs específicos para Ag – plaquetas), pênfigo vulgaris (Acs específicos para Ag – epiderme), síndrome de Good Pasture (Acs específicos para colágeno da membrana basal)

Mediadas por complexos imunes: lúpus eritematoso sistêmico

Mediada por células T: esclerose múltipla (desmielinização do tecido do SNC), diabetes tipo I, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide

Doenças auto-imunes mediadas por “ANTICORPOS”- Miastenia Grave

Doenças auto-imunes mediadas por “ANTICORPOS”- Miastenia Grave

Fraqueza muscular grave Dificuldades: mastigação, deglutição e

respiração Principalmente mulheres (3:2) de 20 anos e

homens (50 e 60 anos) 50 a cada 1 milhão de pessoas

Doenças auto-imunes mediadas por “ANTICORPOS”

- Doença de Graves

Doenças auto-imunes mediadas por “ANTICORPOS”

- Doença de Graves

“Anticorpos ativam o receptor” TSH Hipertireoidismo IgG materna feto hipertireoidismo neonatal Principalmente mulheres (30 aos 40 anos) Mulheres 7:1 Homens

Doença de Graves

Doenças auto-imunes mediadas por complexos imunes

LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

Doenças auto-imunes mediadas por complexos imunes

LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO Sistêmica Auto-Ac principalmente contra DNA de fita simples ou

fita dupla; Ac contra plaquetas, neutrófilos, linfócitos e outras células

Ac anti-DNA fita dupla nativa

“complexos solúveis”

•Imune-complexos se depositam nos glomérulos renais, articulações, pele e vasos sangüíneos

LES

- LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

10 vezes mais frequente em mulheres/ agravamento durante a gravidez

90% dos casos mulheres em idade fértil (20-40 anos) Risco elevado para membros da mesma família Genes classe II do HLA Alguns medicamentos “gatilhos” para o lúpus, como

hidralazina (para controle da pressão sangüínea) e procainamida (batimentos cardíacos irregulares) em geral os sintomas desaparecem quando a medicação é interrompida

Em outros casos, uma infecção branda ou aguda e algumas vacinas podem desencadear ou agravar o lúpus

Outros fatores POSSÍVEIS são dietas ricas em gordura saturada, poluentes, cigarros, stress físico ou psicológico extremos.

Outras doenças - imunocomplexos

Doenças auto-imunes mediadas por células T

Doenças auto-imunes mediadas por células T (dano celular direto)

- Tireoidite de Hashimoto

Normal Infiltrado linfocitário intenso

Células Th1 específicas para Ags da tireóide Infiltração: linfócitos, macrófagos... Ac contra proteínas tireóide: tireoglobulina e peroxidase HIPOTIREOIDISMO

Doenças auto-imunes mediadas por células T (dano celular direto)

- Diabetes mellitus tipo I

Células β pancreáticas ilhotas de Langerhans Células T auto-reativas e auto-anticorpos

normal

Artrite reumatóide

Inflamação crônica da sinóvia com presença de um grande número de linfócitos, o que resulta na destruição da cartilagem e

dos ossos

Artrite reumatóide

• Linfócitos T (CD4) ativados são as células mais abundantes na membrana sinovial

• Macrófagos e células dendríticas estão misturadas com linfócitos T e B

• Citocinas inflamatórias liberadas pelos macrófagos ativados TNF-alfa e a IL-1

• Linfócitos B das membranas sinoviais produzem Acs (IgM) contra a porção Fc da IgG produzidas contra infecções ou respostas inflamatórias

• Ensaios clínicos recentes testaram o tratamento de pacientes com AcM (TNF-alfa); ou /Receptor de TNF solúvel

Fator reumatóide (IgM) reconhe um determinante Ag na porção Fc da IgG humana

Entretando 30% dos pacientes não apresentam níveis detectáveis de FR

Pacientes FR + tendência de desenvolver uma forma mais agressiva da doença

Importante marcador diagnóstico

Mulheres 3: 1 Homens

Artrite reumatóide