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FACULDADE DE CIÊNCIAS DA NUTRIÇÃO E ALIMENTAÇÃO
UNIVERSIDADE DO PORTO
GLVCAGOWOfMA:
TISICXPATOÇ^NIA
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Paula Sofia Beirão Valente
Monografia de Licenciatura
2004/2005
Agradecimentos
À
Exma. Sr. Dra. Isabel Alves Pereira (Orientadora de Estágio e Coordenadora
da Unidade de Nutrição do HGSA.sa), pelo apoio empenhado na elaboração da
minha monografia de estágio.
Eao
Exmo. Sr. Prof. Dr. Américo Figueiredo (Director do Serviço de Dermatologia
dos HUC), pela colaboração na revisão e aprofundamento desta monografia.
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
índice
Resumo
Introdução 3
A patogenia do glucagonoma 5
Nota histórica °
Tumores neuroendócrinos 6
Classificação °
Incidência '
Diagnóstico '
Fisiopatogenia ^
Implicações da hiperglucagonémia no metabolismo 16
Tratamento do glucagonoma e acompanhamento nutricional 22
Tratamento do glucagonoma 2 2
Remoção cirúrgica "■
Outros tratamentos ^4
Possível acompanhamento nutricional 27
Análise crítica 3 7
Conclusão 4 5
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
2 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
RESUMO
O glucagonoma é um tumor neuroendocrine das células alfa do>
incidência rara e com várias manifestações.
Revela-se, muitas vezes, por alterações cutâneas características - o eritema
necrolítico migratório (ENM) - caracterizado por lesões cutâneas, as quais são, por
sua vez, a maior causa de morbilidade em doentes com este tumor. Aparece,
normalmente, associado a deficiências de zinco, hipoaminoacidémia, anemia, perda
de ácidos gordos essenciais e vitaminas, diabetes mellitus e diminuição involuntária
de peso. Todas estas alterações parecem contribuir para o eritema, e têm origem na
neoplasia pancreática. Esta origina um excesso de produção de glucagon, que é
responsável por aquelas manifestações, devido aos efeitos catabólicos que lhe são
inerentes.
Embora a cura da doença só tenha tido êxito, até ao momento, através da
remoção cirúrgica do tumor efectuada em tempo oportuno, e apesar da controvérsia
que ainda suscitam entre a comunidade científica, várias outras modalidades de
tratamento não cirúrgicas têm sido desenvolvidas e utilizadas, com resultados
relativos.
O acompanhamento nutricional dos doentes pode desempenhar um importante
papel como complemento da intervenção clínica, especialmente como tratamento
paliativo para melhorar as condições de saúde geral dos pacientes e prolongar a sua
vida, na medida em que pode contribuir para a correcção das suas deficiências em
nutrientes, diminuir a progressão das lesões cutâneas e atenuar as situações de mal-
estar e de susceptibilidade à infecção normalmente associadas a esta enfermidade.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 3
INTRODUÇÃO
O interesse em realizar este trabalho surgiu-me durante o meu estágio no
HGSA(SA), onde tive a oportunidade de seguir um doente com a "síndroma do
Glucagonoma".
Sendo uma doença de ocorrência muito rara e, do ponto de vista nutricional,
muito pouco descrita na literatura, a sua pesquisa despertou-me, inicialmente, uma
certa curiosidade, a qual, com o tempo, se transformou num autêntico desafio pessoal.
Por esta razão decidi aprofundar o tema, não só do ponto de vista médico e
patológico, como, especialmente, do ponto de vista nutricional, mais relacionado com
os objectivos do meu curso. Contudo, a escassa informação nutricional disponível,
relacionada com o tema, condicionou significativamente a sua abordagem nesta
perspectiva.
Depois desta breve introdução, o trabalho inicia-se com um primeiro capítulo
sobre a patogenia do glucagonoma. Sendo uma matéria muito específica, do âmbito
primário da oncologia médica, a sua inserção tem em vista enquadrar a abordagem
nutricional que depois será feita, e que constitui, a parte essencial do trabalho. Assim,
o desenvolvimento dado aos aspectos patológicos será, necessariamente, genérico,
ainda mais porque sobre a patogenia subsistirem ainda muitas dúvidas e omissões.
O segundo capítulo trata da parte nutricional, isto é, do possível
acompanhamento alimentar no tratamento clínico do glucagonoma, objectivo
específico deste trabalho. Contudo, apesar do entusiasmo e empenho que coloquei
na procura de bibliografia sobre a doença, os meus esforços saíram parcialmente
frustrados, pelo muito pouco que encontrei publicado e, quase sempre, de forma
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4 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
bastante genérica, o que se compreenderá, pois, se pouco se conhece sobre a
patogenia, não muito se poderá saber sobre o acompanhamento nutricional.
Arriscarei, mesmo assim, algumas ideias pessoais sobre o assunto, o que farei
na análise crítica, que constitui o terceiro capítulo do trabalho, confrontando os
aspectos patológicos com os nutricionais, e, sobretudo, nas conclusões finais.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
1. PATOGENIA DO GLUCAGONOMA
1.1 Nota histórica
Depois da primeira descrição de células neuroendocrines em ilhéus
pancreáticos, feita por Paul Langerhans, em 1869, e da introdução do termo
"carcinoide" por Oberndofer, em 1907, foi necessário um longo período de tempo para
que os tumores neuroendócrinos gastro-enteropancreáticos fossem clinicamente
definidos e reconhecidos.
Em 1980, a Organização Mundial de Saúde (OMS) passou a aplicar o termo
"carcinoide" aos tumores endócrinos. Até ao ano 2000, com o avanço de
conhecimentos sobre a histiogénese neuroendócrina e a proliferção neoplásica, os
tumores neuroendócrinos pancreáticos foram incluídos no grupo dos "tumores
neuroendócrinos", diferenciados de acordo com os seus padrões clínicos e
histomorfológicos (1). Em 1942, Becker et ai descreveram uma doente com uma
erupção cutânea que, mais tarde, foi associada a uma neoplasia pancreática(2). Cerca
de vinte anos depois, McGravan et ai documentaram a existência de uma
hiperglucagonemia associada a erupções cutâneas (3). A combinação dos sintomas foi
então designada como "síndroma do glucagonoma", e as lesões cutâneas de "eritema
necrolítico migratório", nome dado por Wilkinson <4>. Só em 1966 foi atribuída a causa
da doença à hipersecreção de glucagon, e, somente em 1974, os sinais e os sintomas
da "síndroma do glucagonoma" foram finalmente caracterizados por Mallison et al. A
partir desta data, mais de 90 casos foram documentados na literatura(5).
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6 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
1.2 Tumores neuroendocrines
0 glucagonoma é um subtipo raro de tumor pancreático, com origem nas células
alfa neuroendócrinas dos illhéus de Langerhans.
Como um grupo, os tumores neuroendócrinos do pâncres (TNEs) são raros, com
uma incidência de cinco casos por milhão, por ano. Mas, embora pouco comuns,
estes tumores são muito importantes, devido à sua elevada taxa de malignidade e
pelo facto dos sintomas clínicos que lhe estão associados estarem frequentemente
relacionados com a hipersecreção de hormonas (6), e não pelo crescimento, invasão
ou efeitos anatómicos locais(7).
1.3 Classificação
Os tumores neuroendócrinos do pâncreas são considerados "tópicos", quando
produzem hormonas secretadas pelas células dos ilhéus (como insulina, glucagon,
somatostatina e polipeptídeo pancreático), e"ectópicos", quando produzem hormonas
não pancreáticas (como gastrina, polipeptideo intestinal vasoactivo, factor estimulador
da hormona de crescimento...). São, denominados, ainda, de "funcionantes" ou" não
funcionantes" de acordo com a secreção ou não secreção hormonais e consequentes
sintomas clínicos. Podem, também, ser considerados "múltiplos" ou fazer parte da
"neoplasia endócrina múltipla tipo 1 "(NEM -1 )(8).
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Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 7
1.4 Incidência
O glucagonoma é uma patologia com uma incidência estimada em 1% entre
todos os tumores neuroendócrinos. Admite-se que a sua ocorrência seja de um caso
por cada vinte milhões, mas julga-se provável que este número esteja subestimado
relativamente à sua incidência real, devido à falta de especificidade dos sintomas e,
também, ao facto de estes tumores serem clinicamente silenciosos. Desde 1942 ainda
somente foram descritos na literatura cerca de 250 casos(9).
O glucagonoma aparece, normalmente, por volta da quarta e quinta décadas
de vida, e tende a apresentar uma maior incidência no sexo feminino (78%) que no
masculino (22%)(8).
1.5 Diagnóstico
Também designado por alguns autores como a "síndroma dos 4D's"
(dermatosis, diarrhea, deep vein thrombosis and depression)(10), o glucagonoma é um
distúrbio caracterizado por sintomas clínicos como, uma erupção cutânea
característica à qual se dá o nome de eritema necrolítico migratório (EMN) (em cerca
de 82% dos doentes)(10), trombose venosa (em cerca de 30% de casos)(11), queixas
abdominais (estimados em cerca de 20%) (12), perturbações psiquiátricas (20%) -
como delírio, depressão, ataxia, demência, psicose, nervosismo diminuição da função
cognitiva (13), vulvovaginite nas mulheres (cerca de 12%)(8) e alterações bioquímicas
como, tolerância anormal à glicose (entre 75 a 95% de casos), níveis de glucagon SA A \
elevados e anemia normocítica e normocrómica (cerca de 85 a 90% dos doentes)
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8 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
Podem verificar-se, ainda, casos de anorexia, perda de peso involuntária(10),
alterações da motilidade intestinal (como diarreia), glossite, estomatite angular, unhas
distróficas e afinamento do cabelo (14).
A hipercolesterolémia e a hipoaminoacidemia, com níveis de Alanina, Glicina e
Serina em geral inferiores a 25% do normal (7), assim como uma elevada taxa de
sedimentação eritrocitária, parecem também estar directamente relacionados com a
circulação excessiva de glucagon e com o estado catabólico que este provoca (14).
Os critérios mais seguidos para o diagnóstico do glucagonoma são os
seguintes: tumor (ou métastase) de células alfa, hiperglucagonemia em jejum e a
presença de, pelo menos, uma das três situações seguintes:
• diabetes ou intolerância à glicose;
• eritema necrolítico migratório,
• hipoaminoacidemia, hipoalbuminemia ou anemia(8
Os glucagonomas são, caracteristicamente, lesões tumorais de crescimento
lento (7), diagnosticadas com grande tamanho e, consequentemente, em fase
avançada no momento do diagnóstico(11).
Os glucagonomas considerados pequenos têm diâmetro inferior a 3cm e são,
normalmente, assintomáticos, mas os que apresentam diâmetros superiores a 5 cm
são, quase sempre, malignos, porque, em princípio, já metastizaram para outros
órgãos (15), quer na área pancreática, quer à distância (16). Cerca de 75% dos tumores
têm mais de 5cm de diâmetro, e alguns podem ter mais de 35 cm (14). Porém, alguns
estudos indicam que os níveis da hiperglucagonemia não se correlacionam com o
tamanho do tumor ou com a presença de metástases(17).
As estimativas de sobrevivência média após o diagnóstico são da ordem de
três a sete anos. Estudos recentes, realizados numa série de 233 pacientes,
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 9
permitiram concluir que a taxa de sobrevivência a 10 anos foi de 51,6% para os
doentes com metástases e de 64,3% para os que as não apresentavam(11). A taxa
média de malignidade situa-se entre 57-100%(18).
Cerca de 80% dos glucagonomas são malignos, apresentando mais de 75%
dos doentes metástases no momento do diagnóstico (7). As metástases são mais
comummente encontradas no fígado (84,1%), seguido pelos gânglios linfáticos
regionais (30,2%), baço (4,8%), osso (19), glândula supra-renal, rim e pulmão (11).
Foram, ainda, descritas metástases no cérebro(8).
Alguns autores defendem que os pacientes só começam a apresentar sintomas
quando os níveis de glucagon são superiores a 1000 pg/ml (7). Outros discordam,
apresentando dados de dois doentes com sintomas quatro anos antes do diagnóstico
e com níveis de glucagon de 700 e 350 pg/ml(20), o que aponta no sentido de que as
manifestações clínicas não se encontram directamente relacionadas com os níveis
plamáticos de glucagon, podendo ocorrer mesmo com níveis relativamente baixos
deste.
Os glucagonomas tendem a localizar-se na cauda do pâncreas, onde as
células alfa se encontram em maior concentração. São sólidos, circunscritos,
encapsulados e, normalmente, hipervascularizados(21).
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10 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
Fig. 1 - TAC abdominal realizado num doente com Glucagonoma
O eritema necrolítico migratório (ENM) é um sinal que se apresenta em mais de
90% dos doentes com glucagonoma (22). São lesões eritmatosas e descamativas,
algumas vezes bolhosas, com aspecto psoriático e crostoso, com a particularidade de
haver uma tentativa de cura central (7). Esta manifestação cutânea pode ocorrer em
qualquer parte do corpo (23), mas, normalmente, costuma afectar sobretudo a face,
coxas, pernas, nádegas, o períneo, a porção distai dos membros e o abdómen (14).
Após resolução, as regiões envolvidas permanecem endurecidas e com
hiperpigmentação residual(7).
O ENM pode ser a primeira manifestação da doença e o seu reconhecimento
pode conduzir ao diagnóstico (24). Em tempos considerado patognomonico para a
síndroma do glucagonoma é, hoje em dia, considerado muito sugestivo de diagnóstico,
mas não específico. É a principal causa de morbilidade entre os doentes, não só pelo
intenso prurido e pela infecção das escoriações secundárias, mas também pela sua
grande duração, devido ao próprio crescimento lento do tumor(25).
A causa do eritema necrolítico migratório é ainda desconhecida, mas julga-se
ser provavelmente multifactorial, porque existe evidência que somente níveis
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 11
anormais de glucagon não são suficientes para explicar as manifestações cutâneas
dos doentes (21) e, também, pelo facto de, em alguns doentes com glucagonoma, os
níveis de glucagon plasmático não se relacionarem com o desenvolvimento das
lesões cutâneas. Por estas razões, a relação da erupção com os níveis de glucagon
tem sido questionada(26).
O excesso de glucagon é evidenciado por uma elevada concentração
plasmática de glucagon (normal entre 50-150) (25). Níveis elevados de glucagon
parecem ser responsáveis pelo quadro clínico, e a existência de hipoaminoacidemia,
hiperglicemia e lipólise julga-se ser a causa das alterações cutâneas, geralmente
descritas como estando associadas a uma deficiência de zinco e favorecidas pela
existência prévia de uma alteração da função hepática(9).
Embora existam muitas teorias acerca da patogénese do ENM, esta é ainda
muito inconsistente. De acordo com uma dessas teorias, o ENM pode ser causado
pela perda de Triptofano no tecido cutâneo, devida á circulação excessiva de
glucagon. Aquele aminoácido é responsável pela funcionalidade da vitamina PP
(niacina), que regula o turnover celular, o tónus capilar e a maturação da epiderme e
da mucosa. De acordo com outra teoria, o EMN está relacionado com a
hipoalbuminemia derivada do excesso de glucagon, na medida em que a albumina
actua como um transportador de ácidos gordos essenciais e zinco. Este último, por
sua vez, é fundamental na manutenção do tropismo cutâneo (12) e o défice de ácidos
gordos essenciais associado com ao aparecimento do ENM, poderá estar relacionado
com a falta do seu transportador plasmático (27).
A causa exacta do eritema necrolítico migratório permanece ainda
desconhecida, e os estudos no tratamento de várias deficiências nutricionais têm
apresentado um sucesso limitado (30). Por outro lado, tem sido difícil provar a
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12 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
associação entre hiperglucagonemia e o ENM, especulando-se que esta erupção
cutânea pode ser resultado, sobretudo, de deficiência nutricional a nível de vitaminas
do complexo B, ácidos gordos essenciais, aminoácidos e zinco(7).
Contudo, a hiperglucagonemia, por si só, contrariamente ao que foi dito acima,
parece, também, suficiente para o desenvolvimento do eritema necrolítico migratório,
como foi comprovado em descrições recentes, em que este surgiu após uma
administração intravenosa de glucagon como tentativa de tratamento de hipoglicemia
persistente (30). Mas, outros estudos sugerem que a manifestação cutânea associada
ao glucagonoma terá a sua justificação mais provável numa deficiência de
aminoácidos, que poderá ser revertida através de administração parentérica (28) Aliás,
recentes investigações concluíram que níveis elevados de glucagon estão associados
a níveis baixos de aminoácidos, e que a sua correcção resulta, em alguns casos, em
melhoria no ENM, apesar de não haver reduções nos níveis de glucagon plasmático
(29)
A insuficiência de vitaminas do complexo B deve-se à estimulação persistente
do metabolismo dos carbohidratos, como consequência da hiperglucagonemia. De
facto, o glucagonoma evidencia vários sintomas característicos da deficiência de
vitamina B2 - Riboflavina (como estomatite angular, queilose e glossite), de vitamina
B3 - Niacina (como dermatite, fraqueza, anorexia, diarreia, amenorreia e alterações
psiquiátricas), de vitamina B6 - Piridoxina (como perturbações no metabolismo dos
aminoácidos, anemia hipocromica e microcítica, glossite, estomatite angular, queilose
e distúrbios no sistema nervoso central como depressões e convulsões)(30), de Ácido
Pantoténico (como perturbações na pigmentação), de Biotina, (como por exemplo
dermatite, alopecia, alterações psiquiátricas), de Ácido Fólico e de vitamina B12 -
Cianocobalamina (como anemia macrocítica, sintomas neurológicas e dermatite).
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 13
Poucos sintomas foram descritos em que tivessem surgido deficiências de vitamina
B1 (Tiamina).
Em acréscimo, a progressão da lipólise pode originar deficiências de ácidos
gordos essenciais, o que tem sido considerado resultar numa dermatite com lesões
descamativas(31).
Fig. 2 - ENM nos membros inferiores de um doente com Glucagonoma
Baixos níveis de zinco também poderão ser responsáveis pela anorexia,
hipogeusia, alopecia, estomatite angular, glossite e dermatite grave, entre outros
sintomas. Todas estas situações podem contribuir para a síndroma do glucagonoma.
O polipeptídeo pancreático é, também, muitas vezes secretado nos
glucagonomas. Tem efeitos na motilidade e na secreção gastrointestinal, e foi
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14 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
descoberto recentemente que também pode ter efeitos na inibição da ingestão de
alimentos e estimular o gasto energético. Deste modo, níveis elevados de
polipeptídeo pancreático e de outros de fragmentos de proglucagon podem ser
importantes factores adicionais no desencadeamento da síndroma do glucagonoma,
na medida em que potenciam os efeitos catabólicos do glucagon (30).
1.6 Fisiopatogenia
O glucagon é secretado sob influência de vários factores, o mais importante
dos quais é a baixa concentração de glicose no sangue. A secreção pancreática de
glucagon é estimulada, também, por muitos aminoácidos, por hormonas do tracto
gastrointestinal e pelo sistema nervoso autónomo. Por sua vez, estados de
hiperglicemia exercem um efeito inibitório na sua secreção.
O glucagon estimula a mobilização de glicose das reservas de glicogéneo
intracelular, e esta tem, normalmente, um efeito inibidor directo da libertação de
glucagon(32).
No pâncreas, o precursor do glucagon é o proglucagon e, em caso de presença
de glucagonoma, a quantidade de precursor é secretada de modo desproporcional. O
excesso de glucagon tem efeitos importantes no metabolismo da glicose, dos lípidos e
no metabolismo proteico, estimulando a neoglucogénese hepática e inibindo a
glicólise e a síntese de glicogéneo.
Em pessoas que apresentem uma alimentação adequada, o glucagon promove,
também, a glicogenólise no fígado. No tecido adiposo activa a lipase, o passo
fundamental na degradação dos triglicéridos, aumentando a concentração de ácidos
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 15
gordos livres que, por sua vez, são utilizados na cetogénese hepática, bloqueando, ao
mesmo tempo, a produção hepática de lipoproteínas(30).
O glucagon inibe, também, a secreção gástrica, a secreção pancreática e a
motilidade gastrointestinal, estimula a lipólise e aumenta a excreção urinária de água,
iões fosfato, sódio, cálcio e magnésio(12).
Em muitos casos de glucagonoma, tem sido observado que os doentes têm um
total baixo de proteínas ou deficiência de determinados aminoácidos, como Histidina e
Triptofano, e a deficiência destes origina lesões cutâneas que são clinicamente
semelhantes ao eritema necrolítico migratório(27).
A hiperglucagonemia, em indivíduos saudáveis e na "síndroma do
glucagonoma", diminui a concentração plasmática de aminoácidos e aumenta o
catabolismo dos aminoácidos essenciais. Por outro lado, numa hiperglucagonemia
persistente desenvolve-se diabetes mellitus à custa de glicogéneo armazenado, em
tecidos como o músculo e o fígado (30). Esta diabetes apresenta-se branda ou
assintomática e surge como uma anormalidade no teste de tolerância à glicose (7). A
diabetes mellitus ocorre nos pacientes com glucagonoma devido, também, ao
desequilíbrio entre a produção de insulina (hormona secretada pelas células beta do
pâncreas) e de glucagon, o que acontece quando elevados níveis de glucagon e
níveis normais de insulina estão presentes ou quando a produção de insulina está
reduzida e a de glucagon normal(23).
É importante salientar que o glucagon poderá induzir directamente a
hiperglicemia, e este efeito é acentuado quando o metabolismo da glicose no fígado
se encontra comprometido (33). Por outro lado, níveis elevados de glucagon nem
sempre produzem necessariamente diabetes mellitus, ENM e hipoaminoacidemia(9).
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16 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
Vários estudos comprovam que o glucagon é sensitivo e regula a homeostasia
da glicose de modo momentâneo. Doses fracas de glucagon são suficientes para
induzir elevações significativas de glicose (34). O efeito do glucagon pode ocorrer em
minutos e dissipar-se rapidamente, porque é secretado pelas células de um modo
pulsátil(35).
Os efeitos catabólicos do glucagon nos níveis proteicos e no metabolismo
lipídico são considerados o principal factor que origina a perda de peso, a caquexia e
a anemia (36'37).
1.7 Implicações da hiperglucagonémia no metabolismo
O glucagon é uma hormona polipeptídica, normalmente secretada pelas células
alfa do pâncreas como resposta a um nível baixo de glicose de jejum. O principal
órgão alvo do glucagon é o fígado, uma vez que este é o principal regulador da
glicemia. A função essencial do glucagon é a quebra de glicogéneo no fígado, a
estimulação da neoglucogénese e a inibição da glicólise, inibindo ao mesmo tempo a
síntese de ácidos gordos. O resultado é o aumento da libertação de glicose pelo
fígado.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 17
Fig. 3 - Metabolismo dos Glícidos, Proteínas e Lípidos
A glicólise é a sequência de reacções que transformam a glicose em piruvato,
com a concominante produção de ATP. No ser humano esta via é responsável por
retirar a maior parte da energia contida na glicose. A etapa seguinte à glicólise seria a
descarboxilação oxidativa do piruvato para formar acetil Coenzima A que entraria no
ciclo da Krebs, ou ciclo do Ácido Cítrico, para libertação de ATP, C02 e H20. Este
ciclo é a via final comum para oxidação de nutrientes - aminoácidos, ácidos gordos e
glícidos mas, além disso, também proporciona intermediários para a biossíntese,
como aminoácidos para a síntese proteica(3839).
A neoglicogénese é a síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos,
como aminoácidos e glicerol. Os aminoácidos são derivados das proteínas da dieta
e/ou da degradação proteica do músculo esquelético durante o jejum. O glicerol
provém da hidrólise de triacilgliceróis em células adiposas que, por sua vez, produz
ácidos gordos. Na neoglicogénese o piruvato é convertido em glicose, embora não se
possa dizer que seja uma reversão da glicólise, e os aminoácidos vão ser usados
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18 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
para formação de fosfo-enolpiruvato a partir de piruvato. Quer a neoglicogénese, quer
a glicólise são coordenadas de modo a que uma via seja relativamente inactiva,
quando a outra for activa(40).
A glicogenólise é a degradação de glicogéneo no fígado para formação de
glicose. Tal como acontece na neoglicogénese, a glicogenólise também é ampliada
por um aumento dos níveis de glucagon plasmáticos e, por isso, a síntese de
glicogéneo é inibida. O AMP cíclico é ponto central no controle coordenado da síntese
e degradação de glicogénio e é o intermediário da acção do glucagon no fígado.
Como o glucagon não consegue entrar nas células alvo directamente, liga-se a
receptores específicos nas membranas destas células activando o AMP cíclico. O
nível intracelular aumentado deste "dispara" uma série de reacções que vão activar a
glicogénio fosforilase e inibir a glicogéneo sintetase. A primeira intervém na
glicogenólise e a segunda na síntese do glicogéneo. Logo, uma está inactiva quando
a outra está activa. Por este mecanismo, o excesso de glucagon, característico da
doença, amplia a degradação de glicogéneo para formar mais glicose (41). Embora a
glicogenólise seja outro modo de obtenção de glicose, o fornecimento apenas poderá
ser mantido por poucas horas. A produção de glicose por um maior período de tempo
só será possível através da neoglicogénese(42).
Além do papel fundamental no metabolismo da glicose, o fígado desempenha uma
função central no metabolismo lipídico. Este é regulado pela insulina e pelo glucagon,
"sinalizando" este último um estado de fome, devido a um baixo nível de glicose no
sangue. Assim, o glucagon estimula um conjunto de processos que levam ao aumento
da glicose no fígado e hidrolisa os triacilgliceróis no tecido adiposo. Os triacilgliceróis
constituem um reservatório de combustível metabólico. A actividade da lipase das
células adiposas é regulada por hormonas como o glucagon. Este vai estimular uma
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 19
proteína cínase que, por sua vez, estimula a lipase. Deste modo o glucagon causa
lipólise.
No ser humano o fígado é o principal local de síntese de ácidos gordos. Porém, o
glucagon elevado inibe essa síntese, por diminuir a produção de piruvato e,
consequentemente, a actividade da acetil-CoA carboxilase (pois esta necessita para
sua formação de piruvato).
Os ácidos gordos são sintetizados no citosol enquanto que a acetil-CoA é formada
na mitocôndria. Numa situação normal, a acetil-CoA, originada da glicose pela
oxidação do piruvato, como não consegue passar a membrana mitocondrial, iria
condensar-se com o oxaloacetato no ciclo de Krebs (na mitocôndria). O citrato,
composto originado dessa associação, que é, por sua vez, o regulador mais
importante da síntese de ácidos gordos no citosol, seria transportado para o citosol e
clivado de modo a originar novamente acetil-CoA e oxaloacetato. Este originaria
malato e a acetil-CoA ficaria disponível para formação de malonil-CoA (etapa
irreversível de controlo na síntese de ácidos gordos), através da estimulação da acetil-
CoA carboxilase pelo citrato, e para a síntese posterior de palmitato. O NADPH,
formado da transformação de oxaloacetato em malato pela enzima málica, ficaria
disponível para a lipogénese e o piruvato para a regeneração de acetil-CoA (depois
de transportado para a mitocôndria). Por sua vez, o malato também poderia ser
transportado para a mitocôndria (após ser tranformado em piruvato, uma vez que a
membrana é impermeável à sua passagem) e regenerar oxaloacetato.
Como referi, na presença de uma hiperglucagonemia a formação de piruvato está
comprometida e, como tal, a formação de acetil-CoA diminuída. Por outro lado, o
efeito do citrato na acetil-CoA carboxilase é antagonizado pela palmitil-CoA,
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20 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
ambundante quando há excesso de ácidos gordos. Logo, o passo fundamental para a
síntese de ácidos gordos ficará comprometido(43).
Fig. 4 - Efeitos metabólicos de uma hiperglucagonemia persistente
A acetil-CoA só entra no ciclo de Krebs se a degradação de lípidos e glícidos
estiver equilibrada. Como a neoglicogénese está aumentada, com o excesso de
glucagon, o oxaloacetato não estará tão disponível para se ligar à acetil-CoA, porque
vai ser utilizado na formação de glicose. Logo, o passo fundamental para a produção
de energia a partir da glicose está inibido no glucagonoma(43).
O músculo parece conter depósitos elevados de proteínas para manter a
neoglicogénese durante dias. Contudo, esses depósitos têm uso limitado porque a
perda de mais de 25 - 30% de proteínas resulta numa diminuição da função imunitária
e da força muscular, de tal modo que a morte rapidamente resultará de uma infecção,
falência pulmonar, ou de ambos. Os aminoácidos podem ser classificados em
essenciais (o seu suprimento deverá ter origem na alimentação) ou não essenciais
(inter convertíveis no organismo). Porém a classificação não será assim tão linear,
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 21
uma vez que se um aminoácido não essencial for utilizado a uma velocidade superior
à sua síntese tornar-se-á essencial. No ser humano saudável a quantidade de
proteína mobilizada no organismo é superior à consumida, na medida em que as
proteínas estão constantemente a serem degradadas e sintetizadas. As hormonas
endócrinas podem ser classificadas de acordo coma sua acção no aumento ou
diminuição da síntese proteica, na degradação proteica (proteólise) ou na oxidação
dos aminoácidos. Assim, poderão ser anabólicas (p.e. insulina) ou catabólicas (p.e.
glucagon)(42).
O papel do glucagon no metabolismo proteico não é claro. Esta hormona
diminui os níveis plasmáticos dos aminoácidos neoglicogénicos (Alanina, Glicina,
Serina, entre outros). Em estudos efectuados verificou-se que, quando níveis de
insulina eram mantidos constantes e os de glucagon elevados, não ocorriam
alterações na proteólise. Porém, quando a deficiência de insulina é evidente o
glucagon provoca efeitos nessa via. Contudo, o próprio défice de insulina aumenta a
proteólise. Assim, como conclusão dos estudos efectuados, poder-se-á admitir que o
glucagon, por si só, tem um efeito diminuído no metabolismo proteico(42).
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22 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
2. TRATAMENTO DO GLUCAGONOMA E ACOMPANHAMENTO NUTRICIONAL
2.1 Tratamento do glucagonoma
2.1.1 Remoção cirúrgica
A completa remoção cirúrgica do tumor parece ser a única possibilidade de
cura dos pacientes com glucagonoma (21). Em cerca de 30% dos casos o tumor é
benigno e a cirurgia é curativa(14).
Em 1997 especulava-se que a cirurgia apenas oferecia hipóteses de cura para
5% dos glucagonomas, devido à alta incidência de disseminação secundária(29). Com
estudos realizados em 2004, verificou-se que, como o crescimento do tumor é
demorado e tem tendência a encapsular-se, a remoção atempada do tumor
normalmente tinha sucesso(44).
A preparação pré-operatória pode requerer um período de nutrição parentérica
total, devido à severa perda de peso, uma vez que a caquexia ocorre em cerca de 67
% de todos os doentes, o que conduz frequentemente à morte (12).
Os tumores endócrinos do aparelho gastrointestinal e do pâncreas podem
apresentar-se, em determinados níveis da doença, com sintomas hormonais, com
sintomas hormonais relacionados ou, ainda, sem sintomas hormonais. Na abordagem
terapêutica a doentes com estes tumores, o controle dos efeitos da excessiva
secreção hormonal, ou da própria secreção hormonal, deve ser prioritário, em
simultâneo com o controlo das alterações e deficiências relacionadas com o tumor(45).
Com alguma frequência são observados sinais clínicos e patológicos não
característicos, e, nestas situações, o diagnóstico é naturalmente mais demorado (24).
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Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 23
A detecção prévia é importante para evitar o percurso maligno da doença. Contudo, o
diagnóstico por vezes é complicado, devido ao facto de alguns doentes poderem não
evidenciar as características típicas da doença (46). Estas dificuldades de diagnóstico (24)
são explicadas pela heterogeneidade das manifestações clínicas do glucagonoma
Caso o tumor esteja metastizado a cura raramente é alcançada (11) e podem
surgir recorrências depois de uma remoção aparentemente completa. Nesta situação,
a cirurgia apenas visa reduzir o volume do tumor (7), diminuindo os sintomas sem, necessariamente, normalizar o glucagon plasmático.
Estima-se que cerca de 25% dos doentes com metástases, mesmo submetidos
a cirurgia de remoção do tumor primário, apresentem recorrência dos sintomas nos
seis meses seguintes, e que só metade deles se encontrem vivos após um ano.
Todavia, existem casos de doentes com metástases que sobreviveram cinco anos (47)
apenas com a realização dessa cirurgia '.
Certos artigos referem que as manifestações psiquiátricas desta síndroma,
como depressão e ilusões paranóicas, parecem ocorrer mais frequentemente em
doentes com doença metastática. Porém, o número de pacientes que têm evidenciado
estas perturbações é limitado.
A tendência para trombose venosa é característica nos doentes com
glucagonoma, constituindo uma ameaça séria à vida dos pacientes (47). Até Fevereiro
de 2003 tinha sido descrita em 30% dos casos. O mecanismo do tromboembolismo é,
ainda, desconhecido. Felizmente o lento crescimento do tumor prolonga a
sobrevivência, mesmo nos casos de doença metatástica{7)
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24 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
2.1.2 Outros tratamentos
0 tratamento do ENM pode ser dividido em duas categorias: o tratamento do
próprio tumor e o controlo sintomático da erupção cutânea.
Estudos realizados mostram que, se o glucagonoma for removido
cirurgicamente ou tratado por um antagonista do glucagon, as lesões cutâneas
reduzem-se (27).
Embora a completa remoção cirúrgica seja a única via de cura definitiva, vários
modalidades não cirúrgicas e cirúrgicas, tais como citoredutoras e biológicas, têm sido
desenvolvidas e utilizadas(48).
No caso de doentes com tumor maligno, a cirurgia de redução associada à
quimioterapia resultou numa melhoria clínica, e o controlo dos níveis de glucagon,
através do doseamento periódico do mesmo, tomou-se útil para monitorizar
recorrências(46).
O uso sequencial destes tratamentos aumenta, muitas vezes, o tempo de
sobrevivência, devendo ser considerado no tratamento de tumores neuroendócrinos.
A escolha da modalidade de tratamento e o momento da intervenção devem ser
individualizados para cada tumor e paciente.
Cirurgia, hipoglicemiantes orais, acompanhamento nutricional, insulinoterapia e
quimioterapia são essenciais no tratamento dos doentes em conjunto com a reposição
de fluidos e electrólitos. No entanto, existem especialistas que duvidam da eficácia da
quimioterapia no tratamento do glucagonoma, provavelmente devido ao facto de o
tumor ser naturalmente de crescimento muito lento (49).
A somatostatina foi, inicialmente, usada como tratamento para inibir o aumento
exagerado dos níveis de glucagon e insulina. Fixa-se sobre os receptores
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Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 25
membranares, sendo capaz de induzir uma desfosforilação da fosfotirosil cinase e,
além disso, tem também capacidade para provocar um antagonismo de efeitos
mitogénicos do tumor. Assim, um provável efeito inibidor da somatostatina sobre a
angiogénese e os níveis de glucagon poderá contribuir para a redução tumoral(50). O
uso terapêutico de somatostatina tomou-se, no entanto, impraticável, devido à sua
semi-vida de apenas três minutos, pelo que o fornecimento de um análogo da
somatostatina de longa acção, para inibir a secreção de glucagon, constitui uma
alternativa muito mais eficiente, e tem sido demonstrado melhorar as lesões cutâneas
e a diabetes(51).
Como análogo da somatostatina, o octreótido é um octapéptido sintético que
tem uma semi-vida de duas horas, quando administrado de modo sub-cutâneo ou
intramuscular, e é um inibidor mais potente da secreção hormonal. É particularmente
eficaz no controlo do eritema necrolítico migratório, pelo que é usado com vantagens
em substituição da somatostatina(47) Provoca, também, uma melhoria da diarreia nos
doentes afectados e, consequentemente, um aumento de peso (52). No entanto, não
foi demonstrada a sua eficácia na redução da incidência de trombose venosa. Em
oposição ao referido anteriormente, estudos mais recentes têm apontado no sentido
de este análogo da somatostatina controlar a diarreia e a perda de peso, mas que em
relação à diabetes mellitus os seus efeitos são inconsistentes (53). O octreótido, tal
como a somatostatina, induz a remissão dos sintomas clínicos, inibindo a conversão
do preproglucagon a glucagon, mas não inibindo o crescimento do tumor. Ou seja,
inibe a passagem da prohormona à sua forma activa, diminuindo os níveis
circulatórios de glucagon e melhorando os sintomas associados (54).
Este análogo da somatostatina é inicialmente ministrado numa dose de 50
microgramas, duas ou três vezes ao dia, aumentando-se até um máximo de 500
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26 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
microgramas quatro vezes por dia, por injecção subcutânea (47), embora também se
defenda que o octreótido possa ser utilizado em doses de 600 a 2400 microgramas
por dia (8). O ENM começa a responder ao octreótido nas 48 a 72 horas seguintes à
sua administração, levando a uma resolução quase completa em 2 semanas, mas,
como já referi, esta respeita apenas aos sintomas e não envolve a malignidade
tumoral (55). Estudos mostram que cerca de 90% dos doentes que sofrem de uma
erupção cutânea associada com o glucagonoma, quando são tratados com o
octreótido, a erupção tende a desaparecer.
Infelizmente, os seus efeitos são transitórios, durando cerca de quatro a seis
meses, obrigando a um aumento das doses quando o desenvolvimento da taquifilaxia
ao octreótido se torna evidente (29, ^ } .
A terapêutica com aspirina também tem sido utilizada, dado o aumento da
tendência de trombose venosa (47).
Antibióticos, aminoácidos e suplementos de zinco podem melhorar o ENM
quando este é severo (12), mas a cura só é alcançada quando os níveis de glucagon
voltam ao normal(10).
A aplicação cutânea de óleo de sementes de girassol no antebraço de um
doente resultou numa absorção suficiente para corrigir a deficiência de ácidos gordos
essenciais, o que poderá representar um método alternativo ou complementar de
prevenção (57). Contudo, mais tarde alguns autores vieram contrariar esta teoria,
dizendo que a sua aplicação não traz benefícios no efeito pretendido .
A aplicação de zinco tópico na zona afectada da pele parece ter também
resultado, graças ao papel que este metal desempenha na cicatrização,
principalmente em pessoas que apresentem um défice evidente(47).
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 27
2.2. Possível acompanhamento nutricional
Do ponto de vista nutricional, a abordagem a fazer num doente com
glucagonoma deverá incidir em cinco pontos fundamentais: diabetes, baixa de zinco,
hipoaminoacidémia, défice de ácidos gordos e vitaminas.
A diabetes característica desta doença é normalmente moderada. Como referi
atrás, parece ocorrer quando níveis elevados de glucagon e níveis normais de insulina
estão presentes. O glucagon só induz a hiperglicemia quando o metabolismo da
glicose no fígado se encontra comprometido, o que acontece nesta doença. Com um
nível de glicose mais elevado do que o normal, a abordagem nutricional deverá incidir
numa dieta específica para diabéticos. Esta deverá ter como objectivo primário a
manutenção dos níveis de glicose sanguínea e hemoglobina glicosilada o mais
próximo possível do normal, balanceando alimentos, insulina e actividade física, mas
este objectivo só é alcançado através de uma alteração do estilo de vida do doente,
sendo necessário, para tal, uma abordagem nutricional individualizada e eficaz.
Valores lipídicos, glicémicos, peso e itens de qualidade de vida são indispensáveis na
avaliação do sucesso das recomendações nutricionais. A recomendação da ingestão
de alimentos deve ter como base o estado nutricional do doente, a alteração de
hábitos alimentares habituais, os objectivos do tratamento e a monitorização dos
resultados metabólicos desejados.
A restrição calórica e a perda moderada de peso parecem melhorar o controlo
da diabetes, embora se defenda que, com a primeira abordagem, a hiperglicemia seja
mais rapidamente controlada. Contudo, um doente com glucagonoma apresenta como
sintoma, normalmente, uma perda de peso acentuada não intencional, e, assim, a
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28 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
prioridade não deverá ser a restrição calórica mas sim a reposição do peso para /ca \
níveis considerados normais, segundo as características do doente
Nas recomendações nutricionais é importante obter uma repartição de
alimentos por cerca de seis refeições diárias (com intervalos adequados), sendo o
doente ensinado a consumi-los de um modo mais equilibrado, eliminando da sua dieta
os que contenham maior quantidade de açúcares simples e ingerindo adequadamente
os alimentos com açúcares mais complexos. O aumento da ingestão de fibras pode
ser favorável, uma vez que torna a absorção dos glícidos mais lenta, contribuindo
assim para evitar um aumento repentino dos níveis de glicose no sangue.
A prática de actividade física deverá constituir um ponto a ter em atenção, se
ela for possível em períodos de remissão das lesões cutâneas, de modo a evitar
elevações repentinas da glicose na dieta, uma vez que a acção da insulina se
encontra mais inibida, havendo uma dificuldade acrescida em baixar a glicose do
sangue para níveis considerados normais. Caso o doente esteja hospitalizado, a dieta
deve ser específica para diabéticos.
Em relação á suplementação com zinco e aminoácidos, esta é uma abordagem
ainda muito controversa na literatura. Alguns especialistas defendem ser improvável
que a deficiência de zinco seja responsável pelas lesões cutâneas, uma vez que, em
estudos efectuados, os doentes melhoraram apenas com correcção da deficiência de
aminoácidos sem necessidade de suplementação com zinco, apresentando um alívio
na alteração cutânea, ainda que temporário (59). Isto leva a concluir que a erupção
cutânea relacionada com o eritema necrolítico migratório poderá ter origem numa
deficiência de aminoácidos causada pela hiperglucagonemia (28). Outros especialistas,
contudo, argumentam parecer improvável que a normalização de aminoácidos seja a
única responsável pela rápida melhoria das lesões cutâneas, não contrariando, no
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 29
entanto, o facto de esta normalização parcial contribuir para o processo de cura (DU).
Outra explicação da patogénese do ENM foi sugerida em 1991, fundamentando-se no
pressuposto de a hipoaminoacidémia resultar da neoglucogénese e do balanço
azotado negativo, associados com a hiperglucagonemia e/ou com períodos de fome,
que originam uma degradação excessiva de proteínas e aminoácidos. Esta perda de
aminoácidos resultante poderá provocar, eventualmente, a deplecção proteica na
epiderme e a necrose subsequente (61). Assim, uma dieta rica em alimentos com alto
teor de zinco e proteínas parece ser vantajosa, ainda que a melhoria das lesões
cutâneas seja temporária.
A deficiência de zinco pode causar algumas alterações fisiológicas
características desta doença, como hipogeusia, danos neuropsicológicos, diarreia e
dermatoses. Os alimentos diferem no seu conteúdo de zinco, variando de
0,002mg/100g na clara de ovo, 1mg/100g no frango até 75mg/100g nas ostras. Peixe,
carne bovina e leite fornecem 80% do total de zinco da alimentação. Nozes e
leguminosas são fontes relativamente boas de zinco, embora a recomendação das
primeiras não deva ser demasiadamente apoiada pelos seus possíveis efeitos
colaterais.
Uma alimentação enriquecida em proteínas promove a absorção de zinco pela
formação de complexos de zinco-aminoácidos, que apresentam o zinco numa forma
mais absorvível. A Histidina é um aminoácido que aumenta particularmente a
solubilidade do zinco, contribuindo para a sua melhor absorção no organismo. Esta
pode ser também intensificada pela glicose, pela lactose ou pela proteína da soja,
consumida sozinha ou misturada com carne bovina.
Por outro lado, vários factores provenientes da alimentação inibem a absorção
de zinco. A quantidade de zinco absorvida é condicionada pelos níveis deste metal
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30 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
nos alimentos ingeridos e pela presença de substâncias que possam interferir nessa
absorção, como os fitatos e algumas fibras (sobretudo as insolúveis), por formarem
quêtantes com o zinco no intestino inibindo a sua absorção, o cobre e o cádmio, por
competirem pela mesma proteína de transporte - albumina, altas ingestões de ferro e
cálcio, o ácido fólico, quando a ingestão de zinco for baixa, e oxalates. O complexo
zinco-fitatos-cálcio é particularmente insolúvel. A ingestão elevada de vitamina C
potencia a absorção de ferro e, deste modo, diminui a absorção de zinco. Outros
factores, como as reacções de escurecimento dos alimentos, também contribuem
para a inibição da absorção de zinco.
Deste modo, alimentos ricos em ferro (como, fígado, ostras, frutos do mar,
marisco, rim, coração, carne de aves, peixe, gema do ovo, feijões secos e hortaliças),
em cálcio (como, leite e derivados, hortaliças de folhas verde-escuras, sardinhas,
salmão, mexilhões, mariscos e soja), em ácido fólico (como, fígado, cogumelos,
vegetais folhosos verdes, carne bovina magra, batatas, pão de trigo integral, e feijões
secos), em cobre (como, mariscos, ostras, fígado, rim, carnes de músculos, chocolate,
grãos de cereais, leguminosas e frutas), em fibra e fitatos (como, cereais não
refinados e pão não fermentado), e em fitatos individualmente (como pão de trigo
integral e leite de soja), e, ainda, em oxalatos (como espinafres, beterraba, chocolate
e chá) devem ser evitados na alimentação de um doente com glucagonoma (62). Caso
ocorram situações em que o mesmo alimento seja uma boa fonte de zinco e contenha
uma elevada percentagem de um possível inibidor da sua absorção, a recomendação
deverá incidir numa diminuição do consumo desse alimento, como meio de prevenção.
As recomendações deste oligoelemento para a população saudável são de
cerca de 8 mg/dia para mulheres e de 11 mg/dia para homens ( RDA - Medicine food
and nutrition Board; NACiences:1989). Poderá ser administrado também
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 31
empiricamente, sob a forma de sulfato de zinco, (em doses de 200 mg/dia, embora se
defenda que esta quantidade poderá originar irritação gastrointestinal e vómito) ;, ou
em cápsulas de acetato de zinco diidratado. As doses dependerão do grau de défice
de zinco e das características do doente.
No que respeita à hipoaminoacidémia, característica da doença, como referi
acima os níveis de Alanina, Glicina e Serina encontram-se, normalmente, 25% abaixo
do seu nível normal. Além destes aminoácidos, outros essenciais, como o Triptofano e
a Histidina, encontram-se também com níveis deficientes.
Como a manutenção das reservas proteicas é crítica para a sobrevivência,
torna-se uma objectivo primordial o suporte nutricional a doentes que apresentem
défice de proteínas (42). Há evidências de que a administração de dietas com
amioácidos essenciais, acompanhadas, apenas, de quantidades adequadas de
hidratos de carbono e lípidos, serão capazes de assegurar um balanço nitrogenado
positivo (mais proteínas a serem sintetizadas do que degradadas).
Graças ao seu teor de aminoácidos essenciais, as proteínas podem ser
consideradas de alto ou de baixo valor biológico(64). Assim, como são os aminoácidos
essenciais que devem provir da dieta, a abordagem deve incidir num aporte de
alimentos que contenham uma elevada quantidade de proteínas de elevado valor
biológico, como carne, peixe, leite e derivados, e clara de ovo (a albumina tem
elevado teor de aminoácidos essenciais).
As estimativas de recomendação de Histidina e Triptofano para um adulto são
de 8 -12 mg/kg/dia e de 4 mg/kg/dia respectivamente ( RDA - Energy and Protein
Requirements; OMS: 1985).
Por outro lado, existem fórmulas entéricas de proteínas que fornecem 4% a
32% do total de quilocalorias. Caso não seja viável a ingestão oral, existem soluções
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32 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
padrão, comercialmente disponíveis, compostas de aminoácidos essenciais e não
essenciais com uma concentração que varia entre 3% a 15%, que parecem contribuir
para uma melhoria do prognóstico, embora o seu custo represente uma barreira à sua
implementação(65).
Caso o doente se encontre no domicílio, medidas nutricionais alternativas,
como uma dieta hiperproteica, poderão representar uma alternativa a ser
implementada por um certo período de tempo até verificação de melhoria das lesões
cutâneas(8).
O corpo humano não é capaz de sintetizar alguns ácidos gordos, que por essa
razão se designam de essenciais, logo a sua origem deve provir da dieta. A
expressão clínica da deficiência de ácidos gordos essenciais é acompanhada por um
padrão lipídico anormal no plasma (57). As séries ómega 6 produzem ácido
araquidónico a partir de ácido linoleico, e esta é a etapa fundamental na qua! a
deficiência de ácidos gordos essenciais é medida. Quando há uma ingestão baixa de
ácido linoleico, o metabolismo das séries ómega 9, que é normalmente baixo,
aumenta, e são produzidas altas quantidades de ácido eicosatrienóico a partir de
ácido oleico. Quando a relação do ácido eicosatrienóico com o ácido araquidónico
alcança ou excede 0.4 diz-se que se está perante uma deficiência de ácidos gordos
essenciais.
Embora as situações de défice de ácidos gordos essenciais sejam raras, sabe-
se que a falta de ácidos gordos ómega-6 está mais associada a alterações cutâneas e,
embora o ácido araquidónico seja também muito eficaz, não é um nutriente essencial,
uma vez que o ácido linoleico pode ser convertido naquele no organismo. Já em 1929
se verificou que lesões cutâneas em ratos poderiam ser prevenidas com
suplementação de ácido linoleico, uma vez que este parece ser responsável pela
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 33
formação lamelar adequada da epiderme. Assim, o ácido linoleico é considerado
essencial e terá de provir da dieta, de modo a evitar os sinais da sua deficiência.
Contudo, as necessidades deverão ser baixas, porque o tecido adiposo apresenta
reservas deste ácido (66). Caso o doente esteja em casa ou a alimentação oral seja
possível, certos alimentos, como óleo, carne de vaca, carne de aves e peixe, poderão
constituir boas fontes de ácidos gordos essenciais. No momento é ainda difícil
precisar a sua dose ideal. Até se adquirirem novos conhecimentos, as
recomendações devem incidir num consumo mais elevado de ácidos gordos
monoinsaturados e poliinsaturados; contudo a variedade na ingestão de gorduras
mais saudáveis e a preocupação em evitar práticas culinárias a temperaturas muito
elevadas num curto intervalo de tempo, parecem ser importantes.
As fórmulas entéricas têm entre 30% a 40% do total de quilocalorias na forma
de lípidos. Aproximadamente 2% a 4% das calorias diárias encontram-se na forma de
ácido linoleico, para prevenir deficiências de ácidos gordos essenciais
As fórmulas intravenosas de emulsões lipídicas estão disponíveis em
concentrações de 10% a 20% e, assim, apresentam muitas vantagens, por serem
uma fonte alternativa de energia que pode ser administrada por uma veia periférica,
evitando uma via venosa central(57). Deste modo, caso o doente esteja sujeito a uma
alimentação parentérica total, não se deverá esquecer a suplementação lipídica.
Alguns autores argumentam que a suplementação com zinco, aminoácidos e
ácidos gordos essenciais tem conduzido, em certos casos de ENM, a resultados
eficazes na melhoria das lesões cutâneas (30). Caso a situação seja grave, as lesões
muito desenvolvidas ou a ingestão oral dificultada, a infusão parentérica de vitaminas
do complexo B, pode ser também uma via a implementar.
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34 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
O tratamento com Riboflavina é fundamental para o metabolismo dos hidratos
de carbono, aminoácidos e lípidos. A maioria dos pães e cereais são enriquecidos
com esta vitamina. Contudo, carnes, peixe, ovos e produtos lácteos são fontes mais
ricas de Riboflavina. As doses diárias recomendadas são de cerca de 1,3 mg/dia para
homens e de 1,1 mg/dia para mulheres ( RDA - Medicine Food and Nutrition Board;
NACiences: 1998)(67).
A suplementação com Niacina baseia-se numa necessidade diária
recomendada de 16 mg/dia para homens adultos e de 14 mg/dia para mulheres
adultas, de modo a melhorar e/ou prevenir as alterações cutâneas, a anorexia, a
fraqueza e as alterações psiquiátricas que ocorrem em caso de deficiência desta
vitamina. Fontes alimentares como carnes magras, peixe, leveduras, leite e ovos
constituem alternativas a experimentar como prevenção e melhoria das lesões
cutâneas, caso a alimentação oral seja possível(67).
A terapêutica com Piridoxina é usada para normalizar as lesões orais e
dermatológicas em semanas e os sintomas neurológicos em meses l1). As
necessidades diárias recomendadas para a Piridoxina têm sido de 1.3 -1.7 mg/dia em
homens adultos e de 1,3 -1,5 mg/dia em mulheres adultas. Encontra-se em fontes
alimentares como carnes, derivados de grãos integrais e hortaliças. Os alimentos
derivados de origem animal têm maior biodisponibilidade de Piridoxina do que os
derivados de fontes vegetais(67).
O tratamento com Cianocobalamina baseia-se numa necessidade diária
recomendada de 2.4 ug/dia em homens e mulheres. A administração inicial de 1
mg/semana durante um período de um mês, diminuindo posteriormente para 1
mg/mês, resulta não só numa diminuição da fadiga, mas também numa normalização
das alterações cutâneas no período de um ano (31). Em caso de alimentação oral,
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 35
alimentos como fígado, carne de vaca e moluscos têm altos níveis de
Cianocobalamina(67).
A terapêutica com 150 ug/dia de Biotina promove uma resolução dos sintomas
numa semana (31). As doses diárias recomendadas são de cerca de 30 ug/dia em
homens e mulheres adultas. Esta vitamina encontra-se presente em alimentos como
leite, fígado, gema de ovo e alguns vegetais <67).
Numa administração parenterica das vitaminas é importante salientar que as
recomendações são inferiores às das RDA (Recomended Dietary Allowances), uma
vez que elas não passam por processos de digestão e absorção. As recomendações
de alimentação parenterica são de cerca de 3,6 mg, 40,0 mg, 4,0 mg, 5,0 ug e de 60
ug, respectivamente para a Riboflavina, Niacina, Piridoxina, Cianocobalamina e
Biotina (67).
A maioria das fórmulas entéricas disponíveis é planeada de modo a atender ás
doses diárias recomendadas de vitaminas e minerais. Porém, estas existem para
pessoas saudáveis e, por isso, pode ser necessária a suplementação de vitaminas e
minerais, como zinco, em casos mais graves de deficiência, como acontece em
doentes com glucagonoma que apresentem um eritema necrolítico migratório muito
intenso.
O sintoma da diarreia, embora não sendo um ponto fundamental, poderá ser
atenuado através de uma abordagem nutricional adequada. A diarreia é caracterizada
por uma evacuação frequente de fezes líquidas acompanhadas de uma perda
excessiva de líquidos e electrólitos, especialmente sódio e potássio. Assim, o cuidado
nutricional deverá incidir num aumento da ingestão oral de líquidos, principalmente
dos enriquecidos em sódio e potássio como, caldos de carne e soluções de
electrólitos. Assim que o doente começar a tolerar os alimentos as quantidades
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36 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
fornecidas devem ser aumentadas gradualmente, começando por alimentos ricos em
amido (arroz, batata, cereais simples...), pois a probabilidade de serem bem
absorvidos é mais elevada, passando posteriormente para alimentos proteicos. O leite
com baixo teor em lactose é normalmente mais aceite pelo organismo. Alimentos
como a torrada, a banana e a maçã atenuam os sintomas. Caso a diarreia comece a
desaparecer, a adição de quantidades mais normais de fibra à alimentação do doente
pode ajudar a restaurar a função mucosa normal, aumentar a absorção de electrólitos
e água, e a viscosidade das fezes. Alimentos como álcool, açúcar, lactose, frutose e
grandes quantidades de sacarose podem piorar a situação. O café, vegetais crus
(exceptuando a cenoura) e alimentos picantes podem contribuir para o aumento das
náuseas. Os líquidos devem ser ingeridos nos intervalos das refeições
Assim, para estes doentes é fundamental prevenir ou diminuir os défices de
nutrientes que apresentam, tendo em consideração a necessidade de aumentar o
mais possível os seus valores de peso para níveis considerados ideais, de acordo
com as suas características - em casos de perda de peso notória e involuntária.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 37
3. ANÁLISE CRÍTICA
Após este trabalho, não posso deixar de registar, com alguma perplexidade
científica, as graves consequências que um simples aumento da produção de
glucagon pode causar na complexidade do organismo humano e na diminuição da
qualidade de vida de uma pessoa. E, mais ainda, o facto de o tumor não ser
habitualmente a principal causa de morte nesta doença mas, sim, as suas
consequências a nível cutâneo, normalmente tidas como secundárias e banais em
várias outras doenças.
Ainda que a nutrição não seja fundamental para o tratamento da doença, ela
constitui um tratamento supletivo susceptível de melhorar as condições de saúde
geral do doente e de lhe prolongar a vida, contribuindo para diminuir a progressão das
lesões cutâneas, atenuando as situações de mal-estar e infecção normalmente
associadas ao glucagonoma.
Em relação à diabetes observada nesta doença, pensa-se que deverá estar
associada às alterações hepáticas que uma hiperglucagonemia provoca no
metabolismo. Por outro lado, o aumento que a mesma gera na taxa de produção
hepática de glicose sugere que uma resistência periférica à insulina também poderá
contribuir para uma hiperglicemia em doentes com glucagonoma (69). Talvez o uso de
substâncias que diminuam essa resistência à insulina possa colaborar numa melhoria
dos sintomas.
As consequências da hiperglucagonemia no metabolismo da glicose podem ser
uma justificação para as manifestações cutâneas da doença. Aliás, alguns autores
sugeriram que elevados níveis de glucagon plasmático, resultantes de um tumor
pancreático, mantêm a neoglicogénese e o balanço azotado negativo, o que origina
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38 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
uma degradação de proteínas e de aminoácidos, uma depleção das proteínas
epidérmicas e necrose cutânea subsequente " \
Embora as vias para a biosíntese dos aminoácidos sejam diversas, têm uma
característica comum muito importante, que é a de os seus esqueletos carbonados
serem transformados em acetil coenzima A, acetoacetil coenzima A, piruvato ou em
intermediários do ciclo do ácido cítrico, nomeadamente, alfa-cetaglutarato, succinil
coenzimaA, fumarato e oxaloacetato. Assim, poder-se-ão formar ácidos
gordos,"corpos cetónicos" e glicose a partir de aminoácidos. Por esta razão, a inibição
da glicólise e, consequentemente, a ausência de formação de piruvato para aquele
ciclo podem ser responsáveis pela hipoaminoacidémia característica desta doença.
Aminoácidos como o Triptofano, a Glicina, a Alanina e a Serina (com 3
carbonos) são considerados tanto glicogénicos como cetogénicos. Sofrem
transaminação para produção de piruvato que, num estado normal, é convertido em
acetil coenzima A (por uma transaminação oxidativa) ou, em caso de défice de
oxaloacetato, sujeito a uma carboxilação (catalizada pela piruvato carboxilase) para
formar esse composto e não comprometer o ciclo do ácido do ácido cítrico. Numa
situação de hiperglucagonemia, o piruvato, originado da transaminação do Triptofano,
será usado na neoglicogénese para formação de glicose. O ciclo do ácido cítrico
poderia, assim, ficar altamente comprometido, o que não acontecerá, uma vez que
outros aminoácidos puramente cetogénicos também originam acetil coenzima A e,
deste modo, o passo fundamental para o início do ciclo não será completamente
inibido. Por outro lado, a Histidina (com 5 carbonos), que numa situação normal
origina alfa-cetaglutarato, pela desaminação oxidativa do glutamato, irá ser
sucessivamente convertida em oxaloacetato, e este, pela acção do excesso de
glucagon, será transformado em piruvato para formação de mais glicose. Esta poderá
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 39
ser uma explicação possível para o défice de aminoácidos essenciais que se verifica
nestes doentes, embora o catabolismo proteico esteja aumentado (71).
Como referi, alguns dos aminoácidos não essenciais são formados
directamente de intermediários do ciclo do ácido cítrico e, dado que este fluxo terá de
ser mantido para a vida ser possível, uma fonte de precursores deverá estar sempre
disponível para formação desses aminoácidos. Os outros aminoácidos não essenciais
(p.e. Glicina) são inter-convertíveis (42).
A preocupação deverá então incidir no fornecimento de proteínas de alto valor
biológico, de modo a proporcionar um aumento dos níveis de aminoácidos essenciais,
como a Histidina e o Triptofano que, embora sejam convertidos em glicose, devido ao
excesso de glucagon, são importantes para manter um balanço azotado positivo.
Uma vez que a Piridoxina funciona como um cofactor na dessaturação do ácido
linoleico, a deficiência desta vitamina resulta numa acumulação desse ácido gordo e,
consequentemente, menos ácido araquidónico será sintetizado. Contudo, a Niacina é
convertida em NAD e NADP. Estas coenzimas estão envolvidas no transporte de
electrões na cadeia respiratória e na síntese de ácidos gordos. Logo, como nesta
doença a glícólise está inibida, as referidas coenzimas não deverão ser tão utilizadas,
diminuindo, por isso, a síntese daqueles ácidos gordos(63).
A maioria das vitaminas hidrosolúveis é componente de coenzimas. Por
exemplo a Riboflavina é um precursor da FAD (flavina adenina dinucleotídeo), o Ácido
Pantoténico é um componente da coenzima A e a acetil-CoA tem necessidade de
Biotina na sua formação ^\
O défice de algumas vitaminas poderá estar relacionado com a diminuição de
ácidos gordos e com interferências no metabolismo de aminoácidos essenciais, e esta
parece ser uma razão plausível para o aparecimento do ENM.
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40 Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
Como referi, a hipoaminoacidémia e a deficiência de zinco podem estar
relacionados com a erupção cutânea característica do glucagonoma. Bastará haver
uma deficiência de um aminoácido essencial para resultar num balanço nitrogenado
negativo (há mais proteínas a serem degradadas do que sintetizadas). Como um
componente estrutural e/ou funcional de várias metaloenzimas, o zinco participa em
muitas reacções do metabolismo celular, incluindo processos fisiológicos como o
crescimento e o desenvolvimento (63).
A sugestão de que a deficiência de zinco poderá afectar a interacção entre o
Triptofano, a Niacina e o metabolismo de ácidos gordos essenciais não deverá ser
colocada de parte. Talvez a deficiência de zinco possa, também, estar associada à
própria carência de Histidina, uma vez que esta melhora a sua solubilidade e
absorção no organismo. Por outro lado, diversas enzimas contendo zinco participam
no metabolismo de proteínas, hidratos de carbono, lípidos e ácidos nucleicos, sendo
que, deste modo, uma diminuição deste metal poderá inibir todos estes processos.
Várias pesquisas apresentaram resultados promissores com a suplementação
de zinco no tratamento da diarreia (64), pelo que este poderá ser um tratamento a
experimentar para doentes que apresentem esse sintoma. E embora este possa ser
uma das causas da diminuição de peso, a patogenia de diarreia não parece
convenientemente explicada, dado que o excesso de glucagon deveria provocar uma
diminuição da motilidade gastrointestinal.
Em relação às lesões cutâneas presentes no glucagonoma, estas são muito
diferentes das que ocorrem devido ao défice de zinco ou de ácidos gordos essenciais.
No glucagonoma o ENM passa por um ciclo característico. Começa por uma mácula
eritematosa que, depois se torna papulosa, acabando por formar crosta e,
eventualmente, ulcerar. Posteriormente, a erupção cura e reaparece numa nova área.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 41
Devido ao facto de o ENM ser cíclico, migratório e passar por períodos de latência é
difícil chegar a conclusões definitivas acerca da terapêutica com nutrientes essenciais,
sendo problemático associar a adição destes a uma melhoria das lesões(72).
Os níveis de zinco e ácidos gordos essenciais foram avaliados em doentes
com glucagonomas e tendem a ser normais ou, quando deprimidos, não tão baixos
como nos casos de dermatite originada pela deficiência dos mesmos. Por esta razão,
a associação do eritema necrolítico migratório a uma diminuição dos níveis de zinco e
ácidos gordos não parece ser uma justificação completamente adequada
A enzima A-6-dessaturase (que juntamente com outras enzimas, é utilizada no
metabolismo das três séries de ácidos gordos) é conhecida por ser inibida pela
deficiência de zinco. As séries ómega 6 dos ácidos gordos são mais propícias a
serem afectadas por esta deficiência do que as séries ómega-3. Assim, a
suplementação com zinco poderá também trazer vantagens no retorno dos níveis de
ácidos gordos essenciais ao normal, sobretudo do ácido linoleico (omega-6), uma vez
que este é o maior responsável pela erupção cutânea e é, como referi, também muito
sensível à deficiência de zinco (57).
O passo inicial na utilização de gordura como fonte de energia é a hidrólise de
triacilglicerol por lipases. A actividade destas lipases das células adiposas é regulada
por hormonas, onde se inclui o glucagon, que activam a lipase ao fosforilá-la,
exercendo, deste modo, a lipólise. O excesso de glucagon poderá, assim, ter um
efeito primário na lipólise.
A acetil coenzima A formada na oxidação dos ácidos gordos só entra no ciclo
do ácido cítrico se a degradação de lípidos e de glícidos estiver adequadamente
equilibrada, como referi acima na parte respeitante ao metabolismo. No entanto, se a
degradação de lípidos predominar, a acetil-CoA seguirá outro destino. A entrada desta
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42 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
coenzima no ciclo do ácido cítrico depende da disponibilidade de oxaloacetato para a
formação de citrato. Mas a concentração de oxaloacetato diminui quando não há
glícidos disponíveis, como é o caso do jejum ou da diabetes em que o oxaloacetato é
utilizado para formar glicose (pela via da neoglicogénese), e, por isso, não estará tão
disponível para condensação com acetil-CoA no ciclo de Krebs para produção de
energia, sendo esta desviada para a formação de "corpos cetónicos" e, deste modo,
não vai ser usada na forma de citrato para a síntese de ácidos gordos ;.
Alguns autores sugerem, porém, que talvez os distúrbios se devam, não à falta
de determinado nutriente, mas a manifestações de malnutrição e ao estado catabólico
geral que ocorre no glucagonoma g2). No entanto, é muito difícil separar os efeitos de
uma ingestão alimentar inadequada dos provocados pelo excesso de glucagon no
metabolismo energético, proteico, glicídico e lipídico(69).
Com uma lipólise aumentada não seria de esperar um défice de ácidos gordos,
mas sim um excesso. Uma possível explicação para o decréscimo dos níveis de
ácidos gordos nesta doença poderá estar relacionada com múltiplas causas, Uma
explicação possível será o facto de os ácidos gordos essenciais serem necessários
para a recuperação das lesões epidérmicas nesta doença e, deste modo, não serem
utilizados para garantir o aporte energético necessário, que, por sua vez é agravado
pela diminuição do apetite nestes doentes, além disso o facto de estarem
constantemente a ser utilizados preferencialmente aos hidratos de carbono, devido ao
aumento dos níveis plasmáticos de glucagon em relação aos de insulina, poderá
constituir outra explicação provável
Embora a lipólise esteja aumentada, a absorção dos ácidos gordos essenciais
poderá estar comprometida nesta doença por outras razões. A degradação dos
depósitos de gordura não deverá constituir uma explicação provável, uma vez que
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 43
esses depósitos são constituídos sobretudo por ácidos gordos não essenciais (os
trigliceridos contém apenas12% de ácido linoleico(75).
Os efeitos metabólicos de um excesso de glucagon podem contrariar muitas
respostas adaptativas normais à ingestão alimentar inadequada e, assim, acelerar o
desenvolvimento de um estado de desnutrição e colaborar para a sua manutenção.
Até pequenas alterações metabólicas associadas ao glucagon poderão ter
consequências clínicas e fisiológicas dramáticas se se mantiverem por longos
períodos de tempo (69).
As opiniões acerca da eficácia do tratamento intravenoso do ENM com
aminoácidos, ácidos gordos e zinco deixam ainda muitas dúvidas por esclarecer ^ ,
embora, na minha opinião, se deva administrar uma dieta hiperproteica ou uma
suplementação oral ou, em casos mais graves, uma infusão parentérica de
aminoácidos e lípidos, bem como suplementos de zinco, de vitaminas do complexo B,
uma vez que se sabe melhorarem o eritema, ainda que temporariamente. Assim,
enquanto não se fizerem novas pesquisas nesta área, poderá implementar-se
cautelosamente esta medida como prevenção, melhorando o estado nutricional do
doente, embora apenas como parte de um tratamento paliativo.
Quanto ao diagnóstico, é provável que as pistas desta doença sejam
menosprezadas involuntariamente, devido ao facto de os sintomas serem muito
variados e nem sempre característicos e de geralmente não descreverem estes
problemas ao seu médico (77), talvez por constrangimento, sendo estas as razões mais
prováveis da sua identificação tardia.
O uso de terapêuticas combinadas faz com que a maioria dos doentes com
doença metastática fique livre de sintomas por muitos anos. No entanto, cerca de um
terço dos doentes morre da doença durante os primeiros três a sete anos (11).
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44 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
CONCLUSÃO
0 glucagonoma é um tumor pancreático neuroendocrine raro e bem descrito na
literatura; mas, infelizmente, o seu modo de apresentação é variável, o que pode,
muitas vezes, dificultar o diagnóstico.
É caracterizado por uma excessiva produção de glucagon. Esta
hiperglucagonemia é responsável por alterações metabólicas, que poderão estar na
origem de deficiências múltiplas em nutrientes, que, por sua vez, se julga estarem
relacionadas com a erupção cutânea típica da doença - o eritema necrolítico
migratório. Os défices desenvolvidos dependem da duração e do grau de
hiperglucagonemia, assim como, do estado nutricional prévio do doente, os quais
podem ser resultado de uma variedade de causas, como uma alimentação
insufuciente e consequentes alterações do metabolismo, que contribuem para uma
inflamação aumentada na epiderme em resposta ao trauma.
A não ser que seja detectado em tempo oportuno, o glucagonoma revela-se
geralmente tardiamente. A determinação da extensão da doença, incluindo invasão
local ou metástases distantes, é muito importante devido ao carácter agressivo e
silencioso deste tumor.
Compreender a etiologia e a possível patogénese do ENM é fundamental, pelo
facto de não haver, ainda, umaexplicação universalmente aceite e por o único
tratamento eficaz, relatado até ao momento, consistir na excisão do tumor, o que só
tem sido possível com êxito em casos muito raros.
A importância do diagnóstico atempado é clara, uma vez que permitirá a
detecção de um tumor que na maioria dos casos é maligno, e que, por essa razão,
quanto mais cedo for descoberto, menor será o risco de metastizar.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 45
Apesar dos muitos estudos realizados e descritos na literatura, o tratamento e a
exacta patogénese do ENM continuam mal definidos, mas, mesmo assim, é
importante que o médico tenha o diagnóstico desta doença em atenção, para que a
sua detecção atempada possa prevenir o seu agravamento irreversível.
O acompanhamento nutricional, ainda que não corrija a patologia principal, faz
parte de uma série de tratamentos adjuvantes normalmente equacionados para
proporcionar alívio do prurido e da dor e, deste modo, evitar uma possível
superinfecção das lesões cutâneas que esta doença provoca.
Embora os resultados sejam por enquanto inconsistentes, a suplementação
com zinco, aminoácidos, ácidos gordos essenciais e vitaminas, parece ser uma
fórmula a implementar, pois, ainda que apenas colabore como factor preventivo,
parece importante para a resolução das lesões cutâneas e, consequentemente, para
a melhoria da qualidade de vida dos doentes.
Por tudo o que foi dito, julga-se fundamental que, paralelamente à intervenção
clínica, se garanta uma adequada abordagem nutricional por especialistas na matéria.
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Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanliamento Nutricional
BIBLIOGRAFIA
1 Capella, C.Heitz, PU, Hofler, H., Solcia, E., Kloppel, G. Revised
classification of neuroendocrine tumors of the lung, pancreas and gut.
Digestion. 1994;55(suppl. 3):11.
2 Becker SW, Kahn D, Rothman S. Cutaneous manifestations of internal
malignant tumrs. Archives of Dermatology and Syphilology. 1942;45:1069-
1080.
3 McGravan MH, Unger RH, Recant L. A Glucagon-secreting alpha-cell
carcinoma of the pancreas. New England Journal of Medicine. 1966;
274:1408-1413.
4 Wilkinson DS. Necrolitic migratory erythema with carcinoma of the
pancreas. Transactions of the St. John's Hospital Dermatological Society.
1973;59:244-250.
5 Mallison CN, Bloom SR, Warin AP et al. A Glucagonoma syndrome.
Lancet.1974;2:1-5.
6 Phan GQ, Yeo CJ, Hruban RH, et al: Surgical experience with pancreatic
and peripancreatic neuroendocrine tumours: review of 125 patients. J
gastrointest Surg.!998;2:472-482
7 Haarrison Fauci S.A, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD et al.
Harrison: medicina interna. 14aedição: MC Graw Hill;1:622.
8 Neves MM, Júnior EVM, Gaburri K.A et al. Glucagonoma:relato de caso e
revisão de literatura. Arquives of Gastroenterology.1996(jul/set);33:167-
172.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
9 Elizondo-Echenique M, Vails AT, Orúe JLE et al. Glucagonoma
pseudoglucagonoma syndrome. Journal of the Pâncreas. 2004(jul
5(4):179-185.
10 Vinik A. Glucagonoma syndrome. Endotext.com, your endocrine source.
2004 (Aug);7.
11 Troche-Remes JM, Acevedo de Garcia, Varga-Zuniga et al.Necrolytic
migratory erythema: a cutaneous clue to glucagonoma syndrome.
European Academy of Dermatology and Venereology. 2004;18:591-595.
12 Santacroce Luigi, Gagliardi S, Abraham MR. Glucagonoma. Emedicine:
2004 (April). Disponível em: www.emedicine.com/MED/topic896.htm
13 Uwaifo IG, Muzzammil A, Shoukri K e tal. Diabetes but not psoriasis:case
report. Lancet.1999(Aug);354.
14 Jean G, Henry, Ningrong Xue, et al. Clinical case similar:A 73-year-old
man with hyperglycemia, Skin Rashes, anemia and weight loss. Journal of
clinical endocrinology and Metabolism. 2005;81 (7):2428-2433.
15 Nishiguchi S, Shiomi S, Ishizu H et al. A case of glucagonoma with high
uptake on F-18 fluorodeoxyglucose positrion emission tomography.
Annals of Nuclear Medicine. 2001 ;Vol15(3):259-262.
16 Guirardo AG, Fayos S, Bosch et al. Endoscopic findings of a Pancreatic
glucagonoma. Digestive Diseases and Sciences. 2001 ;46(12):2779-2782.
17 Hashizume Tamiko, Kiryu Hiromaro, Noda Kazuyoshi e tal. Glucagonoma
syndrome. Journal o the American Academy of
Dermatology. 1988(Aug); 19(2):377-383.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
18 Alkemade CAJ, Tongeren Van MHJ, Haelst Van UJGM et al. Delayed
diagnosis of glucagonoma syndrome. Clinical and Experi
Dermatology. 1999;24:455-457
19 Koike N, Hatori T, Imaizumi T et al. Malignant glucagonoma
pancreas diagnosed trough anemia and diabetes mellitus. Journal of
Hepatobiliary Pancreatic Surgery. 2003; 10: 101-105.
20 Rassi Z, Partensky C, Valette PJ, et al. Necrolytic migratory erythema,
first symptom of a malignant glucagonoma: treatment by long-acting
somatostatin and surgical resection. Report of three cases. European
Journal of Surgical Oncology. 1998; 24: 562-567.
21 Prout Tyler M, Taylor Andrew J. Glucagonoma Syndrome. Seminars in
Roentgenology.2005
22 Kasper CS. Necrolytic migratory erythema: unresolved problems in
diagnosis and pathogenesis: acase report and literature review. Cutis.
1992;49:120-128.
23 Zeitouni NC, Harvey N. Glucagonoma syndrome. Emedicine: instant
Access To The Minds of Medicine: 2002(March).Disponível
em:File://F:\glucagonoma fac\ENM.htm
24 Ramon M, Pujol, Chin-Yau, Eric Wang et al. Necrolytic migratory
erythema: clinicopathologic study of 13 cases. International Journal of
dermatology. 2004;43(1):12
25 Santangelo WC, Unger RH, Dueno OIM et al. Somatostatin analog-
induced remission of necrolytic migratory erythema without chanes in
plasma glucagons concentration. Pancreas.1986;1 (5):464-469.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
26 Cristopher C, Vassilopoulou-sellin R. Reproduction of features of
glucagonoma syndrome with continuous intravenous glucagon infu
therapy for tumor-induced hypoglycemia. Endocrine Pretice.2003;9
25.
27 Emily P, Tierney, Badger Joanna. Etiology of necrolytic migratory
erythema: review of the literature. Medscape General Medicine.2004;6(3).
28 Jefrey A, Norton, Kahn R et al. Amino acid deficiency and the skin rash
associated with glucagonoma. Annals of internal medicine. 1979;91:213-
215.
29 Jones V, Dunnill MGS, Wilding J et al. Necrolytic migratory erythema: a
classical cutaneous presentation of the glucagonoma syndrome. Journal
of the European Academy of Dermatology Venereology. 1997;9: 68-73.
30 Beek André P, Haas Ellen RM, Vloten Willem A et al. The glucagonoma
syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review. European
Journal of Endocrinology. 2004;151:531-537
31 Blackford S, Wright S, Roberts DL. Necrolytic migratory erythema without
glucagonoma:the role of dietary essencial fatty acids.British Journal of
dermatology. 1991;125:460-462.
32 Heimberg H, Vos de Anick, Moens K et al. The glucose sensor protein
glucokinase is expressed in glucagon-producing alfa-cells. Cell Biology.
1996;93:7036-7041.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
Jô
33 Echenique-Elionzo M, Elorsa JL, Delas JS. Migratory necrolytic
and glucagonoma. Surgery. 2003;133:449-50.
34 Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose mete
American Journal of Endocrinology Metabolism.2003;284:E671-E678.
35 Dobbins RL, Davis SN, Neal D e tal. Rates of glucagons activation and
desactivation of hepatic glucose production in conscious dogs.
Metabolism. 1998;47: 135-142.
36 Bernstein M, Jahoor F, Townsend CM Jr, Klein S. Aminoacid, glucose and
lipid kinetics after palliative resection in a patient with glucagonoma
syndrome. Metabolism. 2001;50:720-2.
37 Chastain MA, The glucagonoma syndrome: a review of its features and
discussion of new perspectives. American Journal of Medicine Sciences.
2001;321:306-20.
38 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;15
39 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;16.
40 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;18.
41 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;19.
42 John L, Rombeau, Michael D, Caldwell. Clinical nutrition: parenteral
nutrition. 2nd Edition. 1990;4.
43 Murray Robert K, Granner Daryl K, Mayes Peter A. Harpers Illustrated
Biochemistry. Twenty - six edition; 2000
44 Matthews BD, Smith Tl, Kercher KW, Holder WD et al. Surgical experience
with functioning pancreatic neurorndocrine tumors. American Surgery.
2002;68:660-5.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
ç-1
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
45 Herder WW, Krenning EP, Eijck van CHJ, Lamberts SWJ. Considerations
concerning a tailored, individualized therapeutic management of patients
with (neuro)endocrine tumours of the gastrointestinal tract ap^pin^reas.
Endocrine-Related Cancer. 2004; 11:19-34. ( | S e c A
46 Madsen DO, Karlsen C, Nie E et al. The dissociation of tb«^r%^K5ed
weight loss from hypoglicemia in a transplantable pluripotent rat islet tumor
results in the segregation of stable alfa-and beta-cell tumor phenotypes.
Endocrinology. 2005(may). Disponível em www.endojournals.org.
47 Frankton S, Bloom RS. Glucagonomas. Baillière's Clinical
Gastroenterology. 1996;10(4):697-705.
48 Richard R, Warner P. Enteroendocrine tumors other than carcinoid: a
review of clinically significant Advances. 2005;128:1668-1684.
49 Chu Q, Al-Kasspooles M, Smith J, Nava H et al. Is glucagonoma of the
pâncreas a curable disease? Int J Gastrointest Cancer. 2001 ;29:155-62.
50 Richard C, Semelka, Custodio, Balei C, Woosley. Neuroendocrine tumors
of the pancreas: Spectrum of Appearances on MRI. Journal Of Magnetic
Resonance Imaging. 2000;11: 141-148.
51 Chanson Philipe. Traitment des tumours endocrines par les analogues de
la somatostatine.Médecine thérapeutique.1997;3(9):749-762.
52 RCM da sandostatina, gentilmente cedido pela, Novartis farma - produtos
farmacêuticos,S.A.
53 Froidevaux S, Eberle AN. Somatostatin analogs and radiopeptides in
cancer theraphy. Wiley Periodicals. 2002; 66;161-183.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
54 Henry BJ.Clinical diagnosis and managment by laboratory methods 20
edition. WB Saunders.2001.
55 Adam David N, Cohen Paul D, Sibbald R Gary et al. Necrolytic
erythema: case report and clinical review. Journal of Cutaneou
and Surgery. 2003;7(4):333-338.
56 Chanson Philipe. Traitment des tumours endocrines par les analogues de
la somatostatine.Médecine thérapeutique.1997;3(9):749-762.
57 Riella MC, Broviac WJ, Wells M, Scribener BH. Essential fatty acid in
human adults during total parenteral nutrition. Annals of Internal
Medicine. 1975; 83 (6):786-788.
58 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Dietoterapia.
10a Edição:Roca;2003;34:727
59 Represa- Fernandez JA, Rodriguez DF, Contin MJP e tal. Pancreatic
Glucagonoma:detection by positron emission tomography. European
Journal of Surgery. 2000; 166: 175-176.
60 Sun, Yakuwa Yasuko. Glucagonomas/diabetico-dermatogenic syndrome
(DDS):A statistical evaluation of 407 reported cases. Journal of Hepato-
Billiary-Pancreaic Surgery. 1998; 5(3):312-319.
61 Kasper Candace S, McMurry Keith. Necrolytic migratory erythema without
glucagonoma versus canine superficial necrolytic dermatitis: Is hepatic
impairment a clue to pathogenese? Journal of the American Academy of
Dermatology. 1991; 25: 534-41.
62 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Dietoterapia.
10a Edição:Roca;2003;5:126.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
63 Miller. Nutritional deficiency and the skin. Journal of the American Academy
of Dermatology. 1989;21 (1):10-25.
64 Draibe Sergio. Aminoácidos e cetoácidos. Medicina on Line. 1999;
65 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Diei
10a Edição:Roca;2003;3:59-60.
66 Wene Jamie D, Connor William E, Besten Laurence. The development of
essntial fatty acid deficiency in healthy men fed fat-free diets intravenously
and orally. The Journal of Clinical Investigation. 1975 (july);56:127-134.
67 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Dietoterapia.
10aEdição:Roca;2003;4.
68 Krauss Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição &
Dietoterapia. 10a Edição:Roca;2003;5
69 Klein Samuel, Jahoor Farook, Baba Hidefumi et al. In vivo assessment of
the metabolic alterations in glucagonoma syndrome. Metabolism. 1992
(Nov); 41(11):1171-1175.
70 Kasper Candace Sue. Necrolytic migratory erythema: unresolved problems
in diagnosis and pathogenesis. A case report and literature review. Cutis.
1992; 49: 120-128.
71 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;21.
72 Prinz Richard A, Bradinath Ketty, Banergi Manatosh et ai. Operative and
chemotherapeutic management of malignant glucagons-producing tumors.
Surgery. 1981;90(4):713-719
73 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;20:394.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional
74 Larsen P Reed, Kronenberg Henry M, Melmed Shlomo, Polonky Kenneth
S. Williams Textbook of Endocrinology. 10nd Edition. 2002;128:1183.
75 Wene Jamie D, Connor William E, Besten Lawrence Den. The development
of essencial fatty acid deficiency in healthy men fed fat-free^TçBlSS> /0 '**
/^FCNAUP'
intravenously and orally. The Journal of Clinical Investigation.If S J W *
56:127-134. ' ' ; W
76 Shepherd Mary E, Raimer Sharon S, Tyring. Treatment of necrolytic
migratory erythema in glucagonoma Syndrome. Journal of the American
Academy of Dermatology. 1991 ;25(5):925-927.
77 C ao SC, Lee JYY. Brittle nails and dyspareunia as first clues to
recurrences of malignant glucagonoma. British Journal of Dermatology.
2002:146: 1071- 1074.
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto