Temo
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Temo
Introdução
• Temos duas isoformas da ciclooxigenase: COX-1 e COX-2;
• Ambas catalisam a produção de prostaglandinas;
• COX-2 está relacionada com a formação de carcinógenos, promoção de tumores, inibição da apoptose, desenvolvimento de angiogênes e processo de metástase;
• Estudos in vitro demonstraram que inibidores de COX podem atuar na prevenção de tumores, além de ter uma influência benéfica na diminuição do crescimento e desenvolvimento de neoplasias malignas;
Objetivo
Discutir o possível papel da COX-2 como um alvo para o desenvolvimento de drogas antineoplásicas
Ciclooxigenase
• As duas isoformas regulam a síntese de prostanóides;
• A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos normais;
• A COX-2 é indetectável na maioria dos tecidos (exceto no SNC, rins e vesículas seminais);
• Mais recentemente foi identificada uma terceira isoforma COX-3, a qual age na febre e em processos de dor;
Ciclooxigenase
Ciclooxigenase
Inibição de COX por drogas antiiflamatórias não-esteroidais
• Duas classes de AINES são bem conhecidas:
- AINES clássicos: inibidores de COX-1 e COX-2, com efeito predominante em COX-1;
- Inibidores seletivos de COX-2;
• Sabe-se que cerca de 1% dos usuários crônicos de AINES desenvolvem úlceras gástricas ou complicações gastrointestinais;
Carcinogênese
1) Iniciação
• Carcinógeno reage com o DNA para induzir uma mutação;
• Envolve: Metabolismo do carcinógeno, reparo do DNA e proliferação celular;
• É irreversível, mas uma célula iniciada não é e não necessariamente será uma célula cancerosa;
Carcinogênese
2) Promoção
• Proliferação das células iniciadas para formarem lesões benignas que podem regredir ou adquirir mutações adicionais para se tornarem neoplasmas malignos;
Carcinogênese
3) Progressão
• O tumor adquire a abilidade para invadir e estabelecer metástases;
• Caracterizada pela instabilidade cromosômica e mutações em oncogenes e genes supressores de tumor;
• As mutações podem refletir a seleção de células adaptadas para o crescimento neoplásico e podem aumentar a instabilidade cromossômica;
Como a COX contribui para o câncer
Ativação de carcinógenos
• A atividade peroxidase da COX converte pró-carcinógenos em carcinógenos;
• Xenobióticos podem ser co-oxidado em agentes mutagênicos pela atividade da peroxidase da COX;
• O metabolismo do AA produz agentes mutagênicos;
Como a COX contribui para o câncer
→ Promoção do tumor:• Oshima et al. Descreveram uma
redução no número e no tamanho dos pólipos no cólon de ratos cruzados com ratos cujo gene Pgst2 inativado;
• Este efeito maior nos ratos homozigotos;
Iniciação do tumor
Liu et al. Foram os primeiros a descrever a tumorigênese induzida pela alta expressão de COX-2:
Hiperplasia e carcinoma da glândula mamária estavam associados a uma alta expressão de COX-2 e com aumento dos níveis de PG E2;
Como a COX contribui para o câncer
• A concentração de PG E2 é aumentada em células com altas expressões de COX-2;
• A inativação dos receptores PG E2 reproduz os efeitos da inativação da COX-2;
• PG E2 pode promover a carcinogênese, invasão, metástase e angiogênese do tumor;
• Expor células de câncer de cólon, as quais expressam COX-2 ao PG E2 de promove o aumento de suas colônias;
PG E2 e seus efeitos
Como a COX contribui para o câncer
• Ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) através da ação de PG E2;
• EGFR é reconhecido como uma alvo terapêutico no câncer e inibidores de EGFR têm sido desenvolvidos;
• O mecanismo de indução ou promoção do crescimento do tumor e inibição da apoptose da COX-2 (ou PG E2) e EGFR são comuns ou agem em sinergia;
Como a COX contribui para o câncer
Apoptose• A evolução do tamanho do tumor depende do equilíbrio entre fatores
pró e anti-apoptóticos;• Estudos têm demonstrado uma correlação entre a expressão de COX-2
e inibição da apoptose.
• Exemplo:
Induzidas a expressar COX-2
Mostraram um aumento da Bcl-2 e resistência a apoptose
Como a COX contribui para o câncer
Apoptose• Além disso, houve um aumento da apoptose no carcinoma de
cólon humano após a exposição de um inibidor seletivo da COX-2;
• Em células pré-expostas a PGE2 in vitro observa-se um aumento de quatro a cinco vezes nos níveis de Bcl-2;
• Estes dados mostram uma relação entre a expressão da COX-2 e a inibição da apoptose;
Como a COX contribui para o câncer
Angiogênese• O crescimento de tumores e a ocorrência de metástase dependem da
formação de novos vasos sangüíneos;
• Células tumorais produzem dezenas de fatores que garantem a formação de novos vasos sangüíneos, como: VEGF,bFGF, PDGF;
• Evidências recentes revelam o papel da COX na angiogênese: - Estudo 1: Elevadas expressões de COX-2 em células de cólon
aumentaram a produção de fatores de crescimento vascular; - Estudo 2: enxertos de carcinoma de pulmão foram implantados em
camundongos portadores de mutações inativadoras do gene Pgst → redução no tamanho do tumor que foi relacionado com os níveis mais baixos de VEGF e menor densidade vascular;
Como a COX contribui para o câncer Angiogênese
• Esses dados indicam que a COX-2 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do câncer através de mecanismos de estimulação do crescimento de células tumorais e neovascularização;
Como a COX contribui para o câncer
Invasão e Metástase• Uma questão importante na progressão de tumores é a
capacidade das células de invasão e de atingir outros tecidos;
• As metaloproteínas degradam matriz e permitem a ocorrência de metástase;
• Demonstrou-se que a COX-2 induz a expressão MMP em células tumorais favorecendo a metástase;
Como a COX contribui para o câncer
Invasão e Metástase
• Fernandez et al. descreveu que a inibição da COX-2 em linhagem de células humanas de tumor de próstata resultou em uma diminuição da secreção de MMP;
• Além disso, existe uma relação entre alterações das propriedades de adesão das células tumorais e a superexpressão de COX-2;
• Inibidores COX-2 específicos suprimiram o potencial metastático de linhagens de células altamente metastática transferidas para camundongos;
Como a COX contribui para o câncer
Expressão de COX-2 em tumores sólidos e em lesões pré-malignas
• Uma superexpressão de COX-2 tem sido observada no câncer de cólon e em vários tipos de outros tumores epiteliais;
Exceção: Estudos relataram uma fraca expressão de COX-2 no câncer de mama e de próstata;
• Além disso, observa-se um aumento na expressão de COX-2 em lesão pré-malignas e em lesões neoplásicas. Ex: Epitélio de Barrett e na metaplasia gástrica;
• Superexpressão de COX-2 como um evento precoce na carcinogênese;
• Citocinas inflamatórias induz a expressão da COX-2;
Inibidores de COX na prevenção do câncer
• Observações clínicas demonstraram que os AINES podem reduzir o risco de câncer de cólon em pessoas que tomavam aspirina ou outros AINES durante um longo período para
outros fins;• Inibidores de COX reduziram o número e o tamanho dos
pólipos de cólon em pacientes com FAP;
Inibidores de COX na prevenção do câncer
• Um estudo com 41 pacientes jovens com FAP, genotipicamente afetado, mas não fenotipicamente, foram tratados com sulindaco (75 ou 150 mg) ou placebo → Não impediu o desenvolvimento de adenomas.
• Além disso, já foi demonstrado que os AINES diminuem o risco de câncer de esôfago, mama, próstata, bexiga, cabeça e pescoço;
Inibidores de no tratamento do câncer
Combinação de quimioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos
• Modelos in vitro têm demonstrado efeitos sinérgicos sobre o crescimento e desenvolvimento do câncer;
• Combinações de um inibidor de COX com agentes quimioterápicos, tais como a ciclofosfamida e cisplatina atrasou o crescimento do tumor e uma diminuição do número de metástases em tumores pulmonares;
• No câncer de pulmão, a utilização de nimesulida também resultou em uma inibição da proliferação e uma redução do IC50 de vários antineoplásicos, tais como a cisplatina.
Inibidores de no tratamento do câncer
Combinação de radioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos
• Mostraram um efeito sinergético no crescimento do tumor e do desenvolvimento in vitro;
• Resultou em um maior atraso no crescimento do câncer de pulmão;
• Estudos com SC-236 mostrou uma inibição do crescimento do tumor e um aumento do efeito da radioterapia sem afetar a resposta do tecido normal.
Inibidores de no tratamento do câncer
Combinação de inibição das vias da EGFR e da ciclooxigenase – ensaios pré-clínicos
• A combinação desses inibidores reduziu mais efetivamente o crescimento de células de carcinoma de intestino;
• Além disso, propiciou ao intestino uma proteção ao desenvolvimento de neoplasia.
Inibidores de no tratamento do câncer
Ensaios clínicos
• Foram criados para determinar a combinação dos tratamentos de quimioterapia, com os inibidores seletivos de COX-2;
• O tratamento com quimioterápicos (ex: taxano) estimula a expressão de COX-2, diminuindo seus efeitos antineoplásicos;
• Combinação de celecoxib com docetaxel → Um declínio nos intratumoral da expressão de COX-2.
COX-2 e resistência a quimioterapia
• A avaliação da expressão de COX-2 poderia ajudar na identificação de pacientes quimiorresistentes;
• Em 2001, Ratnasinghe et al. mencionou uma possível correlação entre a expressão de COX-2 e resistência a drogas;
COX-2 e resistência a quimioterapia
• No câncer de útero, níveis de COX-2 demonstraram está altamente associada com a susceptibilidade do tumor ao tratamento;
• Além disso, o aumento da COX- 2 foi mostrado está associado com a resistência a quimioterapia por pacientes com câncer de ovário;
Independência de COX-2
• O interesse sobre a COX-2 como um alvo terapêutico foi devido aos AINES serem eficazes na prevenção do câncer;
• Experiências recentes contestou esta teoria e levou ao desenvolvimento de um novo conceito: a independência de COX;
• He et al. relataram que o receptor delta (PPAR), um receptor intracelular de prostaglandina a sofre a ação dos AINES;
• Os AINES podem suprimir os efeitos da ativação do NF-ΚB através da inibição de IKK-alfa;
Conclusão
• A superexpressão da COX-2 está claramente associado a carcinogênese em muitos tipos de câncer;
• O uso recente de inibidores de COX-2 como terapia anticâncer é encorajador, mas muito ainda deve ser estudado;
• Identificar os alvos dos AINES podem ser relevantes paraterapia antineoplásica.