Introduo O conhecimento do processo tem-se tornado um elemento importante na QbD.Tem-se por isso tornado sistemtica a avaliao de todos os parmetros e variveis que tm impacto na qualidade do produto. Os principais parmetros so: - as variveis do processo (ex: velocidade de enchimento), - propriedades do material (ex: coesividade do p) - e parmetros do design (ex: tamanho da mquina). As condies ambientais, como a temperatura e humidade relativa tambm podem afetar o processo. Vibrao A vibrao sendo uma condio ambiental, est sempre presente num processo de fabrico. Causada:

- contnua operao dos motores - e tambm por eventos ocasionais desencadeados pelos tcnicos. A frequncia e intensidade de vibrao dependem tipicamente das condies de fabrico (isto , alta velocidade de operao vs baixa velocidade). Embora o efeito da vibrao na qualidade de cpsulas farmacuticas nunca tenha sido alvo de estudos detalhados, neste caso foi investigado o seu impacto: - na densidade do p - no peso do enchimento das cpsulas.

Vibrao Vibrao fator importante para as mquinas de enchimento de cpsulas. Estas esto equipadas com uma bacia rotativa que contm uma cama de p a partir da qual o doseador recolhe um volume especfico. A bacia est sujeita a vibraes medida que roda, e esperado que o p nela contido possa densificar ou que outras das suas propriedades sejam afetadas. Existem mquinas equipadas com um sistema de controlo que permite manter o peso do contedo das cpsulas dentro das especificaes (atravs do ajuste das dimenses da cmara de doseamento.) Enquanto o peso de enchimento pode ser mantido perto do valor ideal, no h ao possvel para a correo da segregao (que pode ser desencadeado pela vibrao). Assim, a avaliao da vibrao das mquinas de enchimento de cpsulas so uma preocupao crtica no que toca a misturas com tendncia de segregao.

Introduo H parmetros do processo que afetam significativamente o peso do contedo das cpsulas: - o ndice de compresso dos pistes. - tamanho das partculas - A textura do bico do doseador (bicos reutilizados mostraram aumentar o peso de enchimento, e como tal neste estudo usou-se um nico bico para todos os ensaios. Isto , com o mesmo dimetro e do mesmo material). - efeito do escoamento na variabilidade e no peso de enchimento No presente estudo: - no se aplicou a compresso do pisto - estudou-se o efeito do tamanho das partculas - foi utilizado apenas um doseador - utilizou-se como excipiente o SMCC por apresentar elevada compactibilidade a baixas foras. Este artigo demonstra ainda que: - aumento de 6 vezes na velocidade (e vibrao) de operao de um bico doseador compactao do p maior quantidade de p recolhido.

Materiais Para este estudo foi seleccionada celulose microcristalina: Ps usados: - 4 tipos de MCC (Avicel PH-102, PH-200, PH-301, PH-302; FMC BioPolymer) - 1 tipo de SMCC (PROSOLV SMMC 90; JRS PHARMA GmbH) - 1 tipo de MCC fornecedor diferente ( VIVAPUR 12; JRS PHARMA GmbH) Materiais

Instrumento de difraco laser medir tamanho das partculas Proveta seca e graduada de 100 mL medir densidade areada e densidade areada batida todas medidas 3 vezes (tabela 1) - Ps encapsulados em cpsulas de gelatin (Capsugel) tamanho 3

Equipamento de enchimento de cpsulas e medio do peso A mquina de enchimento de cpsulas utilizada neste estudo (Labby, MG2, Italy) equipada com um nico bico de doseamento e uma bacia rotativa para pequenas quantidades de p.

Tem trs motores que causam vibrao: - um compressor de ar, - uma bomba de vcuo - e um motor (1 kW) que conduz o sistema de enchimento de cpsulas. O vcuo e ar comprimido so necessrios para manusear as cpsulas vazias (transferir, abrir, etc.). Estes operam num modo nico, e como tal contribuem para a mesma vibrao em todas as velocidades de enchimento.

Equipamento de enchimento de cpsulas e medio do peso Para estudar o efeito da velocidade e das vibraes, foram comparadas as condies de 500 cph e vibraes insignificantes com as condies de 3000 cph e o mximo de vibraes permitido por esta mquina.

Volume da Cmara de Dosagem (DC) espao dentro do bico determinada pela posio do pisto, fixo a: 3mm, 6 mm e 12 mm para enchimento das cpsulas com diferentes quantidades de p. Foram geradas 6 condies experimentais pela combinao destas 2 variveis. Para cada condio experimental: - Cem cpsulas cheias foram pesadas e recolhidas aps um minuto em operao na mquina (quando se espera que a densidade do p na bacia tenha atingido o steady state). - Cem cpsulas vazias tambm foram pesadas e o peso mdio e o desvio padro calculados. - Obteve-se o peso de enchimento, a varincia e o desvio padro.

LDV O LDV medir o deslocamento, velocidade e acelerao de uma superfcie em relao direo do laser. Devido ao efeito de Doppler (tem a ver com a aproximao ou distanciamento de ondas qd a sua fonte est em movimento em relao ao observador) ocorre uma mudana de frequncia, medida pelo interdermetro, na radiao refletida pelo espelho que por sua vez funo da velocidade de movimento do espelho. Apesar de as vibraes serem mais intensas na bacia de rotao do que no resto da estrutura, as medies LDV no so to exactas porque a superfcie da bacia no perfeitamente redonda nem lisa. Isto faz com que a distncia da fonte do laser e da bacia sofra pequenas alteraes pois a bacia n tem uma forma completamente cilndrica. Sendo assim uma outra superfcie da estrutura foi utilizada para as medies das vibraes ao longo da direo radial Na bacia de rotao as vibraes ocorrem nos eixos de rotao e na direo radial sendo q as vibraes nas direes axiais no foram medidas. As vibraes so medidas com a bacia vazia uma vez que a massa dos ps no as deve alterar significativamente. (fez assim pq as massas totais de teste para teste no so iguais uma vez que os materiais tem densidades diferentes).

Um estudo realizado por Macrae et all (1957) mostra que a densidade (ou a porosidade) de ps de carvo e zircnio numa proveta graduada presa a uma plataforma que oscila verticalmente de um modo harmnico simples funo da acelerao e velocidade da massa de partculas no momento de interrupo do movimento. O estudo mostra ento que a densidade dos ps, em vez de ser funo da amplitude da oscilao, e funo da velocidade no momento da paragem Densidade do P nas condies de enchimento das cpsulas Devido elevada proximidade e idntica velocidade de rotao e por estarem sujeitos mesma vibrao, o esperado que a compactao de p seja a mesma tanto na proveta como na bacia. Para alm disso, a profundidade inicial da cama de p igual em ambas (32 mm) A densidade do p que foi obtida na proveta foi aps o funcionamento da mquina a determinada velociade durante 10 mins. Grande parte da compactao ocorreu no primeiro minuto e sendo depois atingido um estado estacionrio para a densidade (medida trs vezes). As cpsulas para anlise de massa so sempre recolhidas aps o primeiro minuto, Medies do LDV As medies foram relizadas pelo LDV com um espelho colocado o mais prximo possvel da bacia rotativa. O sinal obtido foi ento a velocidade de movimento deste em funo do tempo. Aumentando a velocidade de funcionamento (500, 1500, 2500 e 3000 cph) amplificou-se a velocidade de vibrao da superfcie do equipamento. Medies do LDV Amplificando a velocidade do sinal da fig 3 com FFT (Fast Fourier Transform) obtm-se assim, na fig 4 as frequncias com a resoluo de 1Hz, em que o sinal nunca excede os 400 HZ. Ao aumentar velocidade de operao da mquina de enchimento de cpsulas de 500-3000 cph o espectro de frequncias torna-se mais complexo passando a ser dominado por frequncias mais baixas. Todavia, a complexidade das interaces entre as diferentes partes do equipamento tornam difcil identificar os efeitos mecnicos que provocam as frequncias da fig 4.

Medies do LDV

Medies do LDV A baixas velocidades de enchimento das cpsulas (500 cph), a velocidade e acelerao da superfcie de vibrao so quase negligenciveis. medida que a velocidade de enchimento aumenta, estes dois factores vo tambm aumentar. Efeito da vibrao na densidade do p As medicoes realizadas na proveta mostram que a densidade do p foi afectada pela velocidade de operao e pelas vibraes da mquina de enchimento de cpsulas. Fig 6: - bulk density densidade areada - 500 cph no ocorreu compactao (densidade do p, na proveta, fixa mquina, idntica densidade areada para todos os ps) - 3000 cph compactao significativa (para todos os ps - tap density densidade areada batida (referncia para mostrar que maior parte dos ps quando submetidas a > vibraes podem sofrer mais compactao)

Avicel 200 excepo porque a 3000 cph atingiu uma compactao igual densidade areada batida.

Efeito da vibrao no peso do enchimento O bico de asperso retira da bacia um volume especfico de p, definido pelo dimetro e comprimento da cmara do mesmo. Quando se reduz o tamanho da cmara de dosagem, reduz-se o peso de enchimento. O peso de enchimento resulta assim em vrios tamanhos da cmara de dosagem, referidos na fig 7 (DC=12mm), fig 8 (DC=6mm) e fig 9 (DC=3mm) para 2 velocidades de enchimento diferentes (500 e 3000 CPH, respectivamente) para seis ps Efeito da vibrao no peso do enchimento Figs 7-9 Peso de enchimento aumenta quando na presena de fortes vibraes (significativamente maior para 3000 cph do que para 500 cph) Por os grficos de barras no permitirem aferir visualmente que o efeito da velocidade e vibrao no peso de enchimento foi na realidade significativo nos casos de Avicel 301 e Vivapur 12, complementou-se ento esta informao com o parmetro estatstico p, calculado para todos os ps e para todas as cmaras de dosagem

Valores p usados para avaliar o efeito da velocidade e da vibrao no peso de enchimento, e so vlidos no presente estudo devido ao elevado nmero de amostras disponveis (100 por cada condio experimental ). Evidencia que o efeito da velocidade no foi significativo apenas em 3 casos:

o Avicel 200 (Fig 7 DC=12mm) o Avicel 301 (Fig 8 DC= 6mm ; Fig 9 DC=3mm)

Nos restantes 15 casos o efeito da vibrao foi significativo no peso de enchimento. Maior vibrao Maior densidade do p Maoir quantidade de p recolhida pelo bico de asperso.

Concluso As Vibraes podem afectar a densidade do p usado na encapsulao e influenciar o peso de enchimento. Como estas eram maiores para 3000 cph, a esta velocidade, o peso de enchimento significativamente maior. Como as vibraes afectam numerosas propriedades dos ps que por sua vez afectam o peso de enchimento e a variabilidade do mesmo, recomendado que a QbD para produtos base de ps: abranja a caracterizao de atributos materiais e condies de processamento e integre variveis ambientais no espao experimental

Obtemos, assim uma melhor compreenso das variveis que afectam a qualidade das cpsulas.