Tdm

Monitorização de Fármacos

A monitorização de fármacos (TDM) é um processo em que a concentração de uma substância química administrada a um indivíduo com fim terapêutico ou de diagnóstico, é observada, registada ou detectada

A farmacoterapia é a parte da farmacologia que diz respeito à aplicação ou administração de fármacos a doentes com o propósito de prevenir e tratar uma doença

Para que a prática clínica seja efectiva, a farmacodinâmica e a farmacocinética dos fármacos deve ser conhecida

TDM = Therapeutic Drug Monitoring


O rápido desenvolvimento da monitorização terapêutica ocorreu entre os anos de 1960/70, fruto do desenvolvimento de:

Fármacos de relevante eficácia, mas com estreita margem terapêutica

Técnicas analíticas exactas, precisas, sensíveis e específicas para as determinações de fármacos nos fluidos biológicos

Computadores e programas informáticos com capacidade de análise dos dados farmacocinéticos e de antecipar as doses,de acordo com os regimes posológicos em curso


Farmacocinética - “ o que o corpo faz ao fármaco” –

Descreve o processo pelo qual o fármaco entra no organismo, a biotransformação que sofre, a sua distribuição e a dos seus metabolitos pelos tecidos e a eliminação do fármaco e seus metabolitos

Farmacodinâmica - “o que o fármaco faz ao corpo” –

Permite compreender o processo de interacção das substâncias farmacologicamente activas com os locais alvo e as conse-quências bioquímicas e fisiológicas que promovem, quer sejam efeitos terapêuticos ou adversos


Conceptualmente podem relacionar-se:

Regime posológico

Concentração

No sangue No local de acção

Efeito

Farmacocinética Farmacodinâmica


Farmacocinética Clínica

É uma área científica, emergente da Farmacologia, que estuda a acção dos fármacos sobre o corpo humano ao longo de um período de tempo, mediante o conhecimento dos processos LADME:

libertação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção

que definem e condicionam a evolução das concentrações plasmáticas do fármaco em função do tempo


LibertaçãoCompreende o conjunto de processos mediante os quais o fárma-

co abandona a forma farmacêutica, através da qual foi admi-nistrado

AbsorçãoConstitui o processo pelo qual, após a libertação, o fármaco trans-

põe as membranas fisiológicas que separam o local da absor-ção da circulação sistémica

A absorção segue normalmente uma cinética de primeira ordem, ou seja, a velocidade do processo é proporcional à quantidade de fármaco que se encontra a um determinado tempo no local de absorção, sendo Ka a constante de velocidade de absorção


DistribuiçãoÉ o processo ou conjunto de processos pelos quais o fármaco

acede aos diferentes órgãos e tecidos corporais a partir da circulação sistémica

Expressa-se globalmente por um parâmetro farmacocinético que é o volume de distribuição (Vd), que representa uma constante de proporcionalidade entre a quantidade de fármaco no orga-nismo e a sua concentração plasmática

MetabolismoDescreve o processo de formação de um ou mais produtos, de-

signados metabolitos, que nem sempre são inactivos (exºBZDs)


ExcreçãoCorresponde à saída do fármaco do organismo, tanto na sua

forma inalterada como na forma de produtos resultantes da biotransformação

A eliminação de fármacos pode ser descrita mediante três parâmetros farmacocinéticos:

a constante de velocidade de eliminação (Ke) a semi-vida de eliminação (t½)a clearance (CL)


Semi-vida de eliminação (t½)

Define-se como o período de tempo necessário para que a quantidade de fármaco no organismo ou a sua concen-tração plasmática se reduza a metade

É, possivelmente, o parâmetro farmacocinético mais usado na prática clínica


Administração em doses múltiplas

Um regime de doses múltiplas caracteriza-se pela administração de uma dose de manutenção a intervalos de tempo definidos, denominados intervalos de dosificação ou intervalos posoló-gicos

Estes regimes posológicos devem estar programados por forma a que se alcancem concentrações adequadas de fármaco, dentro de determinada margem terapêutica, sem que haja excessiva flutuação ou acumulação de fármaco no organismo

Para isso há que conhecer os parâmetros cinéticos do fármaco após a administração de uma dose única


A determinação da concentração do fármaco no organismo após a sua administração extravasal, dá origem a uma curva de níveis plasmáticos-tempo em que o ramo ascendente corresponde à absorção e o ramo descendente corresponde aos processos de distribuição e eliminação do fármaco

CME – Concentração mínima eficaz <>ao mínimo de fármaco nos receptores para que se produza o efeito desejado

CMT – Concentração máxima tolerada<> à concentração em que começam a manifestar-se os efeitos indesejados



A administração de doses sucessivas produz um incremento pro-gressivo das concentrações plasmáticas máximas (CMT) e mínimas (CME), como consequência da existência de concen-trações residuais no final de cada um dos intervalos posológi-cos

Esse incremento continuará até que se igualem as velocidades de administração e eliminação do fármaco, alcançando-se então o estado de equilíbrio estacionário (steady-state)

Na prática clínica, esse estado atinge-se depois de transcorridas 5 semi-vidas de eliminação


AA

Administração em perfusão contínua (via i.v.)


Modelos farmacocinéticos

Foram concebidos para que seja correcta a interpretação das relações existentes entre as concentrações e o efeito farmaco-lógico, simplificando o complexo sistema biológico que é o organismo e os processos que o fármaco nele experimenta

São concebidos mediante o desenvolvimento de funções matemá-ticas que permitem de uma forma concisa expressar relações quantitativas

Para a simulação dos processos LADME podem utilizar-se diversos tipos de modelos matemáticos, a partir dos quais se desenvol-vem as equações que descrevem a evolução temporal das concentrações plasmáticas no organismo


São, fundamentalmente, dois os tipos de modelos:

1. Modelos compartimentaisRepresentam o organismo como uma série de compartimentos liga-

dos entre si de forma reversívelPodem ser mono-, bi- ou multicomportamentais conforme o com-

portamento do fármaco no organismo

2. Modelos fisiológicosTêm por base conhecimentos anatomo-fisiológicosPodem aplicar-se a diferentes espécies animais e com alguns

fármacos podem extrapolar-se, para o homem, os resultados obtidos de forma simples e fiável

Monitorização de FármacosConceptualmente, o fármaco tem um comportamento dinâmico e a velocidade dos processos quantifica-se mediante constantes de velo-cidade de entrada e de saída do compartimento


A optimização dos tratamentos, que implica alcançar a máxima eficácia do medicamento num menor tempo possível e com um risco mínimo de toxicidade, redundam numa vantagem para o doente

Farmacocinética clínica

Monitorização

Laboratório Prática clínica

Monitorização de FármacosOs modelos Farmacocinéticos são úteis para:

1. Prever concentrações plasmáticas, tecidulares e urinárias associadas a qualquer regime de dosificação

2. Calcular o regime de dosificação óptimo para cada doente, permitindo a individualização posológica

3. Avaliar a possível acumulação do fármaco e/ou seus metabolitos no organismo

4. Correlacionar as concentrações do fármaco com efeitos farmacológicos e/ou toxicológicos

5. Avaliar as diferenças na biodisponibilidade e bioequivalência das formu-lações

6. Descrever o efeito das alterações fisiológicas e/ou patológicas na absor-ção, distribuição e eliminação dos fármacos

7. Explicar as interacções farmacológicas


Benefícios directos

Redução do tempo de internamentoRedução de efeitos adversos e custos inerentesMaior controlo terapêuticoRedução da mortalidade e morbilidadeRedução do custo em fármacos, especialmente os i.v.Redução do número de colheitas desadequadasRedução dos custos em laboratório


Benefícios indirectos

Educação sanitáriaHábitos terapêuticosAdesão à terapêuticaImportância da farmacocinética

Compilação de informação relevante para investigação clínicaContribuição para uma melhoria da terapêutica no geral (identificando sub-populações e/ou factores com neces-sidades de dosificação e/ou respostas diferentes)


Oportunidade e frequência de colheitas

Aminoglucosidos:

AmicacinaGentamicinaNetilmicinaTobramicinaKanamicinaEstreptomicina


AminoglucosidosTratamento em início –

Obter 2 ou 3 amostras de sangue após a administração da primeira dose e de acordo com o intervalo posológico (IP)

IP - 8 h 2, 4 e 6 h pós-infusão12 h 2, 5 e 8 h pós-infusão>12 h 6, 12 e 18 ou 24 h pós-infusão

Tratamento já em curso –Deve, também, obter-se mais uma amostra antes da próxima administração

Querendo reduzir para apenas 2 amostras –Obter uma amostra imediatamente antes da administração da dose e a outra

2 h após isso



Antidepressivos tricíclicos:

AmitriptilinaImipraminaNortriptilina


Antidepressivos tricíclicos

Tratamento em início –

Monitorizar, mas nunca antes do 7º dia sobre o início do tratamento ou ajuste posológico. A oportunidade de obtenção da amostra de sangue dependerá do intervalo posológico (IP)

IP - 8 h Pré-dose12 h Pré-dose24 h > 10 h pós-dose



Antiepilépticos:Tempo mínimo de

tratamento antes de TDM Tempo de colheita

Carbamazepina 2-4 sem Pré-doseFenitoína 7-10 dias Pré-doseFenobarbital 3-4 sem >8 h pós-doseÁc. Valpróico 1-3 dias Pré-dose

Após um ajuste posológico devem ser respeitados os mesmos intervalos de tempo, excepto para a CBZ que é de 4-5 dias (fenómeno de auto-indução)



Lítio:

Nunca antes de 12 horas sobre a toma (tolerância de +/- 30 minutos)

A concentração obtida às 24 h é já um bom indicador sobre a dose de manutenção

Dosear cada 2 a 6 meses ou nos ajustes posológicos



Digoxina:

Nunca antes de 10 horas sobre o início do tratamento (i.v. ou oral)

Os efeitos farmacológicos e tóxicos correlacionam-se melhor com as concentrações tissulares do que com as plasmáticas

O pico plasmático acontece às 2 a 3h após a dose oral, mas a nível de tecidos só ocorre pelas 6 a 10h


Oportunidade e frequência de colheitasTeofilina:Perfusão I.V. Paciente Tempo de colheita

Crianças, adultos fumadores ≥ 24 h pós-infusãoAdultos não fumadores 36-48 h pós-infusãoInsuf. Cardíaca e/ou hepática >48 h pós-infusão

Terapia oralImediatamente antes da administração da doseNunca antes do 3º dia de tratamentoEm caso de suspeita de toxicidade convém determinar o nível

máximo: 1-2h e 3-6h pós-dose para formulações convencio-nais ou retardadas, respectivamente


Fármaco Nível Terapêutico Nível TóxicoCarbamazepina 4 a 12 μg/mL > 15 μg/mL

Fenitoína 10 a 20 μg/mL > 20 μg/mL

Fenobarbital 15 a 40 μg/mL > 55 μg/mL

Ác. Valpróico 50 a 100 μg/mL > 100 μg/mL

Lítio 0,8 a 1,2 mmol/L > 2,0 mmol/L(Letal > 3,0 mmol/L)

Digoxina 0,8 a 2,0 ng/mL > 2,5 ng/mL

Teofilina 10 a 20 μg/mL > 20 μg/mL(Letal > 30 μg/mL)

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