Suscetibilidade genética na doença de Crohn

Suscetibilidade genética na Suscetibilidade genética na doença de Crohndoença de Crohn

Andrea Regina Senise FolenaAndrea Regina Senise FolenaEspecializanda de 2 ano da Disciplina de GastroenterologiaEspecializanda de 2 ano da Disciplina de GastroenterologiaDepartamento de Pediatria – Escola Paulista de MedicinaDepartamento de Pediatria – Escola Paulista de Medicina

Universidade Federal de São PauloUniversidade Federal de São Paulo

IntroduçãoIntrodução

A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica A doença de Crohn é uma doença inflamatória crônica do trato gastrointestinal, que se manifesta durante a do trato gastrointestinal, que se manifesta durante a infância ou adolescência em 25% dos pacientes.infância ou adolescência em 25% dos pacientes.

Envolve qualquer parte do trato gastrointestinal desde a Envolve qualquer parte do trato gastrointestinal desde a orofaringe até a região perianal.orofaringe até a região perianal.

Frequentemente, segmentos doentes são separados por Frequentemente, segmentos doentes são separados por áreas de intestino normal, recebendo o termo de área áreas de intestino normal, recebendo o termo de área salteada.salteada.

Smith W. Pediatrics gastrointestinal disease2004;40(1):789-824Smith W. Pediatrics gastrointestinal disease2004;40(1):789-824 Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1):79-94 Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1):79-94


A inflamação pode ser transmural, muitas vezes se A inflamação pode ser transmural, muitas vezes se estendendo direto para a serosa, resultando em região de estendendo direto para a serosa, resultando em região de abscesso ou formação de fístula.abscesso ou formação de fístula.

À histologia geralmente encontra-se uma pequena À histologia geralmente encontra-se uma pequena superfície ulcerosa sobre a placa de Peyer e inflamação superfície ulcerosa sobre a placa de Peyer e inflamação crônica focal que se estende para a submucosa, algumas crônica focal que se estende para a submucosa, algumas vezes acompanhada da formação de granuloma não vezes acompanhada da formação de granuloma não caseoso.caseoso.

A localização mais comum é a região íleo-cecal, seguida A localização mais comum é a região íleo-cecal, seguida apenas pelo íleo terminal, intestino delgado difuso ou apenas pelo íleo terminal, intestino delgado difuso ou isoladamente nos colons em ordem decrescente de isoladamente nos colons em ordem decrescente de frequência.frequência.

Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1) 79-94Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1) 79-94


Placa de Peyer: apresenta estruturas esféricas típicas, os Placa de Peyer: apresenta estruturas esféricas típicas, os nódulos linfáticos, encontrados no tecido conjuntivo nódulos linfáticos, encontrados no tecido conjuntivo das mucosas.das mucosas.

Podem ocorrer em grupos, formando acúmulos, como Podem ocorrer em grupos, formando acúmulos, como as placas de Peyer do íleo. O volume de tecido linfático as placas de Peyer do íleo. O volume de tecido linfático é grande e tem papel defensivo, pela vulnerabilidade é grande e tem papel defensivo, pela vulnerabilidade das mucosas a microorganismos patógenos.das mucosas a microorganismos patógenos.

Apresenta no interior centro germinativo, indicando Apresenta no interior centro germinativo, indicando produção de linfócitos e atividade mitótica.produção de linfócitos e atividade mitótica.

Junqueira e Carneiro. Histologia Básica1995;8:220-224Junqueira e Carneiro. Histologia Básica1995;8:220-224

Nódulo linfáticoNódulo linfático

Junqueira e Carneiro.Histologia Básica 1995;8 :220-240Junqueira e Carneiro.Histologia Básica 1995;8 :220-240


Granuloma: área de inflamação granulomatosa, que Granuloma: área de inflamação granulomatosa, que consiste em uma agregação microscópica de macrófagos, consiste em uma agregação microscópica de macrófagos, que se transformam em células semelhantes à células que se transformam em células semelhantes à células epiteliais, cercadas por um colar de leucócitos epiteliais, cercadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente de linfócitos e ocasionais mononucleares, principalmente de linfócitos e ocasionais plasmócitos.plasmócitos.

Robbins. Patologia Estrutural Funcional 1996;5:45-83Robbins. Patologia Estrutural Funcional 1996;5:45-83

GranulomaGranuloma

Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1): 79-94 Bárbara et al. Clinical Microbiology Reviews 2002;15(1): 79-94

Observação de estudos familiaresObservação de estudos familiares

A ocorrência familiar da doença de Crohn tem sido bem A ocorrência familiar da doença de Crohn tem sido bem reconhecida.reconhecida.

Peeters et al, verificaram que 132 (20,6%) dos pacientes Peeters et al, verificaram que 132 (20,6%) dos pacientes com doença de Crohn tinham história familiar positiva para com doença de Crohn tinham história familiar positiva para Doença Inflamatória Intestinal (DII), comparado com 17 Doença Inflamatória Intestinal (DII), comparado com 17 (2,1%) dos membros do grupo controle.(2,1%) dos membros do grupo controle.

93 (14,5%) dos pacientes com Crohn tinham 107 parentes 93 (14,5%) dos pacientes com Crohn tinham 107 parentes de primeiro grau com DII e no controle, 9 (11%) pacientes de primeiro grau com DII e no controle, 9 (11%) pacientes tinham parentes de primeiro grau com Crohn.tinham parentes de primeiro grau com Crohn.

Peeters M,etal.Gastroenterology1996;111:597-603Peeters M,etal.Gastroenterology1996;111:597-603 Bayless TM,et al.Gastroenterology 1996;11:573-9Bayless TM,et al.Gastroenterology 1996;11:573-9


A agregação familiar tem sido explicada pela participação A agregação familiar tem sido explicada pela participação de fatores ambientais e genéticos.de fatores ambientais e genéticos.

A relativa raridade em casamentos comparado com A relativa raridade em casamentos comparado com parentes de primeiro grau, vem de estudos comparando a parentes de primeiro grau, vem de estudos comparando a concordância da doença em monozigóticos contra gêmeos concordância da doença em monozigóticos contra gêmeos dizigóticos, salientando a importância de fatores genéticos.dizigóticos, salientando a importância de fatores genéticos.

Uma taxa elevada (44,4-58%) de concordância de doença Uma taxa elevada (44,4-58%) de concordância de doença de Crohn entre monozigóticos X dizigóticos (10-3,8%) foi de Crohn entre monozigóticos X dizigóticos (10-3,8%) foi vista em estudos suecos e dinamarqueses, baseados em vista em estudos suecos e dinamarqueses, baseados em registros de gêmeos.registros de gêmeos.

Tysk C,et al.Gut 1998;29:990-6 Tysk C,et al.Gut 1998;29:990-6

Orholm M,et al.Scand J Gastroenterol 2000;35:1075-81Orholm M,et al.Scand J Gastroenterol 2000;35:1075-81


A agregação familiar é mais comum em pacientes judeus A agregação familiar é mais comum em pacientes judeus Ashkenazi do que em não-judeus. A porcentagem para Ashkenazi do que em não-judeus. A porcentagem para desenvolvimento de risco para DII durante a vida, foi desenvolvimento de risco para DII durante a vida, foi calculada com parentes de 1º grau de judeus e não-judeus calculada com parentes de 1º grau de judeus e não-judeus brancos com Crohn, em estudo no sul da Califórnia, onde a brancos com Crohn, em estudo no sul da Califórnia, onde a chance de risco foi 16,8% e 7% respectivamente.chance de risco foi 16,8% e 7% respectivamente.

Yang H,et al.Gut 1993;34:517-24Yang H,et al.Gut 1993;34:517-24 Harris K,et al.Gastroenterology 1996;112:A985Harris K,et al.Gastroenterology 1996;112:A985


Fatores genéticos são particularmente importantes no Fatores genéticos são particularmente importantes no desenvolvimento precoce da doença inflamatória intestinal.desenvolvimento precoce da doença inflamatória intestinal.

Polito et al descreveram a proporção de pacientes que Polito et al descreveram a proporção de pacientes que foram diagnósticados para DII de acordo com a idade, em foram diagnósticados para DII de acordo com a idade, em familiares.familiares.

30% -177 pacientes diagnosticados com idade inferior a 20 30% -177 pacientes diagnosticados com idade inferior a 20 anos, tiveram história familiar positiva.anos, tiveram história familiar positiva.

A porcentagem diminuiu para 18% quando a idade A porcentagem diminuiu para 18% quando a idade diagnosticada foi entre 20 e 39 anos, e diminuiu para 67-diagnosticada foi entre 20 e 39 anos, e diminuiu para 67-13% quando diagnosticado depois dos 40. 13% quando diagnosticado depois dos 40.


Tem sido observado que a doença de Crohn tem se Tem sido observado que a doença de Crohn tem se desenvolvido em idades mais jovens dos descendentes em desenvolvido em idades mais jovens dos descendentes em comparação aos seus parentes afetados.comparação aos seus parentes afetados.

A antecipação genética mostra tendência da doença se A antecipação genética mostra tendência da doença se desenvolver em idade precoce e com aumento da gravidade desenvolver em idade precoce e com aumento da gravidade em gerações subseqüentes, sendo atribuído ao aumento do em gerações subseqüentes, sendo atribuído ao aumento do número do trinucleotídeo repetido, gene relacionado à número do trinucleotídeo repetido, gene relacionado à doença.doença.

Polito JM,etal.Gastroenterology 1996;111:580-6 Polito JM,etal.Gastroenterology 1996;111:580-6 PolitoJM,etal.Lancet1996;347:798-800 PolitoJM,etal.Lancet1996;347:798-800

Rosenberg RN.N Engl J Med 1996;335:1222-4Rosenberg RN.N Engl J Med 1996;335:1222-4 Lee JCW,et al.gut 1999;44:808-11 Lee JCW,et al.gut 1999;44:808-11

Estudos genéticos na doença de CrohnEstudos genéticos na doença de Crohn

Duas estratégias complementares são usadas para pesquisar Duas estratégias complementares são usadas para pesquisar os determinantes genéticos característicos: estudo de os determinantes genéticos característicos: estudo de ligação e análise do gene envolvido.ligação e análise do gene envolvido.

Através do genoma humano, usando um alvo polimórfico Através do genoma humano, usando um alvo polimórfico que consiste no di e trinucleotídeo repetido, tem se que consiste no di e trinucleotídeo repetido, tem se conseguido a localização de genes sem conhecimento conseguido a localização de genes sem conhecimento prévio da sua natureza.prévio da sua natureza.

Smith W.Pediatric Gastrointestinal Disease2004;40(1):789-824Smith W.Pediatric Gastrointestinal Disease2004;40(1):789-824

Estudos genéticos na doença de CrohnEstudos genéticos na doença de Crohn

A separação intrafamiliar deste alvo alelo microsatélite é A separação intrafamiliar deste alvo alelo microsatélite é comparada com a separação das características genéticas comparada com a separação das características genéticas entre uma família.entre uma família.

O alvo não tem sido diretamente relacionado à patogenia O alvo não tem sido diretamente relacionado à patogenia (origem da doença), mas quando o excesso de uma parte do (origem da doença), mas quando o excesso de uma parte do alvo alelo é visto entre indivíduos com a doença, o gene da alvo alelo é visto entre indivíduos com a doença, o gene da doença e o locus alvo são transmitidos juntos em virtude da doença e o locus alvo são transmitidos juntos em virtude da existência próxima a um cromossomo comum.existência próxima a um cromossomo comum.

Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824 Glazier AM,et al.Science 2002;298:2345-9Glazier AM,et al.Science 2002;298:2345-9

Identificação do NOD2/CARD15 como gene de Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade na doença de Crohnsuscetibilidade na doença de Crohn Hugot et al relataram o primeiro genoma visto em famílias Hugot et al relataram o primeiro genoma visto em famílias

com dois ou mais irmãos afetados pela doença de Crohn, e com dois ou mais irmãos afetados pela doença de Crohn, e por meio disso identificaram a região pericentromérica do por meio disso identificaram a região pericentromérica do cromossomo 16 como sendo o locus possível do gene cromossomo 16 como sendo o locus possível do gene envolvido na doença de Crohn.envolvido na doença de Crohn.

A ligação dessa região, nomeada IBD1, foi A ligação dessa região, nomeada IBD1, foi subseqüentemente confirmada por um estudo comandado subseqüentemente confirmada por um estudo comandado pela Associação Internacional de Genética em DII.pela Associação Internacional de Genética em DII.

Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3 Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167 IBD International Genetics Consortium.Am J Hum Genet 2001;68:1165-71IBD International Genetics Consortium.Am J Hum Genet 2001;68:1165-71

Identificação do CARD15/NOD2 como gene de Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade na doença de Crohnsuscetibilidade na doença de Crohn

A identificação desse locus como NOD2 (núcleo de A identificação desse locus como NOD2 (núcleo de oligomerização de domínio 2 ), ajudou a renomeá-lo como oligomerização de domínio 2 ), ajudou a renomeá-lo como cápsula de recrutamento de domínio protéico 15 cápsula de recrutamento de domínio protéico 15 (CARD15) pelo Comitê de Nomenclatura Internacional, (CARD15) pelo Comitê de Nomenclatura Internacional, sendo o 1º gene de suscetibilidade genética para doença de sendo o 1º gene de suscetibilidade genética para doença de Crohn.Crohn.

Ao mesmo tempo, Ogura et al selecionaram o Ao mesmo tempo, Ogura et al selecionaram o NOD2/CARD15 como sendo o gene potencial base para NOD2/CARD15 como sendo o gene potencial base para doença de Crohn, baseado no conhecimento de haver doença de Crohn, baseado no conhecimento de haver função no reconhecimento dos componentes bacterianos e função no reconhecimento dos componentes bacterianos e a localização do gene com a região IBD1.a localização do gene com a região IBD1.


O gene 12-exon NOD2/CARD15 codifica uma proteína O gene 12-exon NOD2/CARD15 codifica uma proteína intracelular, composta por 1040 aminoácidos que intracelular, composta por 1040 aminoácidos que apresentam algumas funções de domínio: 2 cápsulas de apresentam algumas funções de domínio: 2 cápsulas de recrutamento de domínio (CARD15 e CARD2), um recrutamento de domínio (CARD15 e CARD2), um nucleotídeo de ligação de domínio (NBD), e uma leucina nucleotídeo de ligação de domínio (NBD), e uma leucina de domínio de repetição rica (LRR). de domínio de repetição rica (LRR).

Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603 Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3Hugot JP,et al.Nature 1996;379:821-3 Ogura Yet al.Nature 2001;411:537-539Ogura Yet al.Nature 2001;411:537-539 Gassche C,et al.Gut 2005;54:162-167Gassche C,et al.Gut 2005;54:162-167 Ogura Y,et al.J Biol Chem 2001;276:4812-8Ogura Y,et al.J Biol Chem 2001;276:4812-8

Estrutura do NOD2/CARD15Estrutura do NOD2/CARD15

Smith w.Pediatrics Gastrointestinal disease 2004:40(1):789-824Smith w.Pediatrics Gastrointestinal disease 2004:40(1):789-824


O domínio LRR é um receptor de reconhecimento de O domínio LRR é um receptor de reconhecimento de molde para componentes microbianos, o NBD medeia a molde para componentes microbianos, o NBD medeia a própria proteína de oligomerização, que precisa ser ativada própria proteína de oligomerização, que precisa ser ativada e CARDS são domínios envolvidos na apoptose e ativação e CARDS são domínios envolvidos na apoptose e ativação do fator nuclear kB (NF- kB).do fator nuclear kB (NF- kB).

OguraJ,etal.JBiolChem2001;276:4812-8OguraJ,etal.JBiolChem2001;276:4812-8


O gene CARD15/NOD2 em pacientes com doença de Crohn O gene CARD15/NOD2 em pacientes com doença de Crohn apresenta uma citosina de inserção e posição 3020 no exon 11 (Leuc apresenta uma citosina de inserção e posição 3020 no exon 11 (Leuc 1007 SinsC) que cede aumento para o códon e forma uma proteína 1007 SinsC) que cede aumento para o códon e forma uma proteína incompleta de NOD2.incompleta de NOD2.

A mutação dessa estrutura e outras duas mutações Missence (Arg A mutação dessa estrutura e outras duas mutações Missence (Arg 702Trp, Gly 908Arg), com ou sem o domínio LRR do 702Trp, Gly 908Arg), com ou sem o domínio LRR do NOD2/CARD15 tem sido associado com a doença de Crohn.NOD2/CARD15 tem sido associado com a doença de Crohn.

Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603Hugot JP,et al.Nature 2001;411:599-603 Ogura Y,et al.Nature 2001;411:537-539Ogura Y,et al.Nature 2001;411:537-539 Hampe J,et al.Lancet 2001;357:1925-8Hampe J,et al.Lancet 2001;357:1925-8 Gasche C,et al.Gut 2005:54:162-167Gasche C,et al.Gut 2005:54:162-167

Variações do NOD2/CARD15Variações do NOD2/CARD15

Identificação do CARD15/NOD2 como gene de Identificação do CARD15/NOD2 como gene de suscetibilidade para dç de Crohn suscetibilidade para dç de Crohn

Essas variações são doenca específica porque elas não Essas variações são doenca específica porque elas não conferem risco para outras doenças inflamatórias crônicas conferem risco para outras doenças inflamatórias crônicas e auto imunes.e auto imunes.

Miceli-Richard C et al.Nat Genet 2001;29:19-20Miceli-Richard C et al.Nat Genet 2001;29:19-20 Miceli-Richard C et al.Arthritis Rheum 2002;46:1405-6Miceli-Richard C et al.Arthritis Rheum 2002;46:1405-6

Identificação do NOD2/CARD15 como gene de Identificação do NOD2/CARD15 como gene de suscetibilidade para Crohnsuscetibilidade para Crohn

Peltekova el al descreveram dois novos nucleotídeos de Peltekova el al descreveram dois novos nucleotídeos de função simples (SNPs) carnitina / transportador de cátion função simples (SNPs) carnitina / transportador de cátion orgânico (OCTN) localizado no 5q31 (designado de IBD5).orgânico (OCTN) localizado no 5q31 (designado de IBD5).

A C1672T substituição no exon 9 do OCTN1 gene e a G-A C1672T substituição no exon 9 do OCTN1 gene e a G-207C no OCTN2 é a região promotora que tem causado 207C no OCTN2 é a região promotora que tem causado mutações e aumentado a suscetibilidade para Crohn.mutações e aumentado a suscetibilidade para Crohn.

Peltekova VD,et al.Nat Genet 2004;36:471-475Peltekova VD,et al.Nat Genet 2004;36:471-475


As três cápsulas de ativação e recrutamento de domínio 15 As três cápsulas de ativação e recrutamento de domínio 15 variante com a leucina de repetição rica são inicialmente variante com a leucina de repetição rica são inicialmente descritas como predispondo geneticamente para o descritas como predispondo geneticamente para o desenvolvimento da doença de Crohn.desenvolvimento da doença de Crohn.

No trato intestinal, CARD15 é primeiramente expressa na No trato intestinal, CARD15 é primeiramente expressa na célula de Paneth, que é responsável pela defesa célula de Paneth, que é responsável pela defesa antibacteriana entérica. antibacteriana entérica.

No mutante CARD15, a ativação do fator nuclear kB está No mutante CARD15, a ativação do fator nuclear kB está diminuída e sobretudo a necessidade de resposta diminuída e sobretudo a necessidade de resposta antibacteriana, sendo que a expressão de defesa não ocorre.antibacteriana, sendo que a expressão de defesa não ocorre.


As células de Paneth são mais numerosas no íleo terminal As células de Paneth são mais numerosas no íleo terminal sendo tidas como local de importância, onde a deficiência sendo tidas como local de importância, onde a deficiência de CARD15 na célula de Paneth está presente em de CARD15 na célula de Paneth está presente em compostos heterozigotos ou homozigotos mutantes, sendo compostos heterozigotos ou homozigotos mutantes, sendo fenotipicamente relatado na ileíte de Crohn.fenotipicamente relatado na ileíte de Crohn.

Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167


Zouiten et al estudaram 131 pacientes com doença de Zouiten et al estudaram 131 pacientes com doença de Crohn e 90 pacientes saudáveis que foram genotipados Crohn e 90 pacientes saudáveis que foram genotipados para as variantes de NOD2/CARD15 e verificaram que a para as variantes de NOD2/CARD15 e verificaram que a população tunisiana apresenta frequência das variantes população tunisiana apresenta frequência das variantes CARD15 menor do que a observada em população CARD15 menor do que a observada em população européia e americana .européia e americana .

Zouiten Mekkil,et al.Dig DisSci2005;50(1):130-5Zouiten Mekkil,et al.Dig DisSci2005;50(1):130-5

Pesquisa de outros genes associados a doença de Pesquisa de outros genes associados a doença de CrohnCrohn

O número de genes que contribuem para a suscetibilidade O número de genes que contribuem para a suscetibilidade na doença de Crohn é ainda desconhecido. Desde a na doença de Crohn é ainda desconhecido. Desde a identificação inicial do IBD1 no cromossomo 16q, muitos identificação inicial do IBD1 no cromossomo 16q, muitos outros estudos de ampliação de ligação do genoma tem outros estudos de ampliação de ligação do genoma tem identificado o locus de suscetibilidade IBD, indicando sua identificado o locus de suscetibilidade IBD, indicando sua complexidade.complexidade.

SmithW.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824SmithW.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789-824 Fergus Shanahan.Lancet 2002;359:62-69Fergus Shanahan.Lancet 2002;359:62-69

Pesquisa de outros genes associados a CrohnPesquisa de outros genes associados a Crohn

Ligações significantes tem sido relatadas nos cromossomos Ligações significantes tem sido relatadas nos cromossomos 1p, 5, 6, 12, 14 e 19 e sugerem ligações com os 1p, 5, 6, 12, 14 e 19 e sugerem ligações com os cromossomos 1q, 3, 4, 7, 10, 16p, 22 e X.cromossomos 1q, 3, 4, 7, 10, 16p, 22 e X.

A Síndrome de Turner tem sido associada a doença de A Síndrome de Turner tem sido associada a doença de Crohn e RCUI, tendo sido estimado 1:500 milhões de Crohn e RCUI, tendo sido estimado 1:500 milhões de meninas nascidas vivas.meninas nascidas vivas.

SatsangiJ,etal.NatGenet1996;14:199-202SatsangiJ,etal.NatGenet1996;14:199-202 MaY,etal.InflammBowelDis1999;5:271-8MaY,etal.InflammBowelDis1999;5:271-8 KnudtzonJ,etal.ActaMedScand1988;223:375-8KnudtzonJ,etal.ActaMedScand1988;223:375-8

Pesquisa de outros genes associados a CrohnPesquisa de outros genes associados a Crohn

Variação de alelo na região promotora do fator de necrose Variação de alelo na região promotora do fator de necrose tumoral alfa, gene dentro do complexo de tumoral alfa, gene dentro do complexo de histocompatibilidade classe III tem sido associado com histocompatibilidade classe III tem sido associado com suscetibilidade e progressão para a doença de Crohn, tendo suscetibilidade e progressão para a doença de Crohn, tendo envolvimento com a regulação do processo inflamatório e envolvimento com a regulação do processo inflamatório e proteção da barreiraproteção da barreira mucosa.mucosa.

Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789824Smith W.PediatricsGastrointestinalDisease2004;40(1):789824

Interação hospedeiro-meio ambienteInteração hospedeiro-meio ambiente

A elucidação das bases genéticas da doença de Crohn tem A elucidação das bases genéticas da doença de Crohn tem o potencial de descobrir o mecanismo primário o potencial de descobrir o mecanismo primário fundamental do seu desenvolvimento. A identificação do fundamental do seu desenvolvimento. A identificação do gene de suscetibilidade tem provado uma real base para a gene de suscetibilidade tem provado uma real base para a investigação da interação entre hospedeiro e ambiente que investigação da interação entre hospedeiro e ambiente que culminam na inflamação crônica.culminam na inflamação crônica.

Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824

Defeito da imunidade inataDefeito da imunidade inata

O gene envolvido na imunidade inata pertence à família de um O gene envolvido na imunidade inata pertence à família de um certo modelo de receptor de reconhecimento localizado certo modelo de receptor de reconhecimento localizado intracelularmente que é expresso pela linhagem de monócito-intracelularmente que é expresso pela linhagem de monócito-macrófago (incluindo as células dendríticas) e granulócitos, macrófago (incluindo as células dendríticas) e granulócitos, células presentes na lesão da doença de Crohn e que envolve o células presentes na lesão da doença de Crohn e que envolve o granuloma em formação.granuloma em formação.

Inicialmente, lipopolissacárides são considerados como Inicialmente, lipopolissacárides são considerados como componentes da bactéria reconhecidos pelo NOD2/CARD15, componentes da bactéria reconhecidos pelo NOD2/CARD15, mas trabalhos recentes tem concluído que um componente do mas trabalhos recentes tem concluído que um componente do peptideoglicano associado às bactérias atinge o peptideoglicano associado às bactérias atinge o lipopolissacáride.lipopolissacáride.

Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824Smith W.Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824 Gasche C.Gut 2005;54:162-167Gasche C.Gut 2005;54:162-167 Girardin ES,et al.J Biol Chem 2003;278:8869-72Girardin ES,et al.J Biol Chem 2003;278:8869-72

Defeito da imunidade inataDefeito da imunidade inata

A estimulação do NOD2/CARD15 com a proteína A estimulação do NOD2/CARD15 com a proteína bacteriana resulta na ativação da cápsula de sinalização bacteriana resulta na ativação da cápsula de sinalização NF-kB e ocorre diretamente pelo receptor de interação NF-kB e ocorre diretamente pelo receptor de interação protéica 2 (RIP2), também chamado RICK, uma serina protéica 2 (RIP2), também chamado RICK, uma serina treoninaquinase que fosforila o inibidor de NF-kB quinase treoninaquinase que fosforila o inibidor de NF-kB quinase e permite o transporte para o núcleo.e permite o transporte para o núcleo.

Além disso, o gene pode estar relacionado com a regulação Além disso, o gene pode estar relacionado com a regulação de uma citoquina proinflamatória para o TNF alfa, via NF-de uma citoquina proinflamatória para o TNF alfa, via NF-kB, elemento de ligação na região promotora que kB, elemento de ligação na região promotora que intensifica o processo inflamatório.intensifica o processo inflamatório.

Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167 Smith W .Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824Smith W .Pediatrics Gastrointestinal Disease 2004;40(1):789-824

Importância clínica do NOD2/CARD15Importância clínica do NOD2/CARD15

A identificação das variantes de CARD15 são fatores de A identificação das variantes de CARD15 são fatores de suscetibilidade para doença de Crohn que limitam o suscetibilidade para doença de Crohn que limitam o entendimento da patogênese da doença.entendimento da patogênese da doença.

CARD15 tem fornecido uma explicação para alguns dos CARD15 tem fornecido uma explicação para alguns dos fenômenos observados entre famílias e irmãos, permitindo fenômenos observados entre famílias e irmãos, permitindo a realização de vários estudos voltados para a patogênese.a realização de vários estudos voltados para a patogênese.

A localização da doença ileal possibilita a expressão A localização da doença ileal possibilita a expressão seletiva nas células de Paneth e a regulação da defesa seletiva nas células de Paneth e a regulação da defesa antibacteriana. antibacteriana.

Importância clínica do NOD2/CARD15Importância clínica do NOD2/CARD15

CONCLUSÃOCONCLUSÃO

O entendimento da genética da função do CARD15O entendimento da genética da função do CARD15 tem aberto tem aberto novos caminhos para a prevenção da extensão da doença e terapias novos caminhos para a prevenção da extensão da doença e terapias que interferem no mecanismo da doença e que são vistas pelo que interferem no mecanismo da doença e que são vistas pelo genótipo do paciente. genótipo do paciente.

Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167 Gasche C,et al.Gut 2005;54:162-167

Suscetibilidade genética na doença de Crohn

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