Referncialevodopa, carbidopa e entacapona

Stalevo- IndicaesStalevo indicado na Doena de Parkinson preferencialmente nas fases mais tardias da doena, onde a associao levodopa/carbidopa deixou de ter efeito satisfatrio. Levodopa, carbidopa e entacapona so os ingredientes ativos deStalevo. Carbidopa um inibidor perifrico da dopa descarboxilase (DDC) e entacapona um inibidor perifrico da catecol-O-metiltransferase (COMT). Ambos reduzem o amplo metabolismo perifrico da levodopa, melhorando por meio disso sua disponibilidade para o crebro.

Contra-indicaes deStalevoStalevo contra-indicado em casos de hipersensibilidade aos componentes ativos e outros ingredientes da formulao. Em casos de insuficincia heptica, glaucoma de ngulo estreito, feocromocitoma (um tumor da glndula supra-renal), uma vez que isso pode aumentar o risco de reaes severas de hipersensibilidade. Em pacientes que estejam tomando certos tipos de antidepressivos (inibidores seletivos da MAO-A e MAO-B simultaneamente, ou inibidores no seletivos da MAO). Em pacientes com histria de sndrome neurolptica maligna e ou rabdomilise no traumtica (forma rara de distrbio muscular). Pacientes com histria de melanoma ou suspeita de leses cutneas no diagnosticadas. Se a paciente estiver grvida ou amamentando.

AdvertnciasStalevono recomendado para o tratamento de pacientes com reaes extrapiramidais induzidas por drogas.Stalevodeve ser administrado com cautela em pacientes com doena cardiovascular ou pulmonar grave, asma brnquica, doena renal, heptica ou endcrina, ou histria de lcera pptica ou de convulses. Em pacientes com histria de infarto do miocrdio com nodo atrial residual ou arritmias ventriculares, a funo cardaca deve ser monitorada com cuidados particulares durante o perodo de ajuste de dose inicial. Todos os pacientes tratados comStalevodevem ser monitorados cuidadosamente em relao a mudanas mentais (por ex.: alucinoses e psicoses), depresso com tendncias suicidas, e comportamento anti-social srio. Pacientes com psicoses anteriores ou atuais devem ser tratados com cautela. A administrao concomitante de antipsicticos com receptores de dopamina de propriedades bloqueadoras, particularmente antagonistas do receptor D2, deve ser feita com cautela e os pacientes cuidadosamente observados quanto perda do efeito antiparkinsoniano ou piora dos sintomas parkinsonianos. Pacientes com glaucoma de ngulo amplo crnicos podem ser tratados comStalevocom cautela, desde que a presso intra-ocular seja bem controlada e o paciente seja monitorado cuidadosamente quanto a alteraes de presses intra-oculares.Stalevopode induzir hipotenso ortosttica. Portanto, necessrio cuidado ao administrarStalevoa pacientes que recebem outros medicamentos que podem causar hipotenso ortosttica. A entacapona em combinao com levodopa foi associada com sonolncia e episdios de incio repentino de sono em pacientes com doena de Parkinson e portanto, deve-se ter cuidado na conduo e operao de mquinas (veja Efeitos sobre a habilidade de dirigir veculos e/ou operar mquinas)..Em estudos clnicos, efeitos dopaminrgicos indesejveis, por ex. discinesia, so mais comuns em pacientes que receberam entacapona e agonistas da dopamina (tais como bromocriptina), selegilina ou amantadina comparada a aqueles que receberam placebo com esta combinao. As doses de outros medicamentos antiparkinsonianos podem precisar de ajuste quandoStalevo introduzido no paciente que no foi tratado previamente com entacapona. Rabdomilise secundria discinesia grave ou sndrome neurolptica maligna (SNM) tm sido observadas raramente em pacientes com doena de Parkinson. Casos isolados de rabdmilise foram relatados com o uso de entacapona. SNM, incluindo rabdomilise e hipertermia, caracterizado por sintomas motores (rigidez, mioclonia, tremor), alteraes da condio mental (por ex.: agitao, confuso, coma), hipertermia, disfuno autonmica (taquicardia, presso sangnea instvel) e creatina fosfoquinase srica elevada. Em casos individuais, somente alguns desses sintomas e/ou achados sero evidentes. O diagnstico precoce importante para o gerenciamento apropriado da SNM. Uma sndrome semelhante SNM incluindo rigidez muscular, temperatura corporal elevada, mudanas mentais e aumento da creatina fosfoquinase srica tem sido relatada com retirada abrupta dos agentes antiparkinsonianos. Casos isolados de SNM foram relatados especialmente aps a reduo abrupta ou descontinuao de entacapona. Quando for necessrio, a retirada deStalevoe outro tratamento dopaminrgico deve ser lenta e se sinais e/ou sintomas ocorrerem apesar da retirada gradual deStalevo, um aumento na dose de levodopa pode ser necessrio. Os mdicos prescritores devem atentar-se aos pacientes que esto passando da terapia comStalevopara a terapia com levodopa/inibidor DDC sem entacapona. Quando for considerada necessria, a substituio da terapia comStalevopela terapia com levodopa/inibidor DDC sem entacapona deve ser procedida lentamente e um aumento na dosagem de levodopa pode ser necessrio. Se a anestesia geral for requerida, a terapia comStalevopode ser continuada pelo maior tempo que o paciente puder tomar fluidos e medicao oral. Se a terapia for interrompida temporariamente,Stalevopode ser reiniciado to logo a medicao oral possa ser tomada na mesma dosagem diria de antes. Avaliao peridica das funes heptica, hematopoitica, cardiovascular e renal recomendada durante terapia estendida comStalevo. Para pacientes com diarria, o acompanhamento do peso recomendado para evitar o decrscimo do peso potencial excessivo. Para pacientes que tiveram anorexia progressiva, astenia e perda de peso em um perodo de tempo relativamente curto, uma avaliao mdica geral, incluindo funo heptica, dever ser considerada.Jogo patolgico, aumento de libido e hipersexualidade foram relatados em pacientes com doena de Parkinson tratados com agonistas dopaminrgicos e outras substncias dopaminrgicas incluindoStalevo. Pacientes com problemas hereditrios de intolerncia a frutose, malabsoro de glicose-galactose ou insuficincia da sacarose-isomaltase no devem tomar este medicamento.

Interaes medicamentosas deStalevoOutros medicamentos antiparkinsonianos At o momento no h indicaes de interaes que evitaria o uso concomitante de medicamentos antiparkinsonianos padres com a terapia comStalevo. A entacapona em altas doses pode afetar a absoro de carbidopa. No entanto, no foi observada interao com carbidopa com o esquema de tratamento recomendado (200 mg de entacapona at 10 vezes por dia). Interaes entre entacapona e selegilina tm sido investigadas em estudos com doses repetidas em pacientes com doena de Parkinson tratados com levodopa/inibidor DDC e nenhuma interao foi observada. Quando usada comStalevo, a dose diria de selegilina no deve exceder 10 mg.Stalevocontm entacapona, e portanto no deve ser usado junto com qualquer outro medicamento que contenha entacapona (por ex.: Comtan). Deve-se ter cuidado quando as seguintes substncias ativas so administradas concomitantemente terapia com levodopa. Anti-hipertensivos Hipertenso postural sintomtica pode ocorrer quando levodopa iniciada em pacientes que j estejam recebendo anti-hipertensivos. O ajuste de dose do anti-hipertensivo pode ser requerido. Antidepressivos Raramente, reaes incluindo hipertenso e discinesia tm sido relatadas com o uso concomitante de antidepressivos tricclicos e levodopa/carbidopa. Interaes entre entacapona e imipramina e entre entacapona e moclobemida tm sido investigadas em estudos de dose nica em voluntrios sadios. No foram observadas interaes farmacodinmicas. Um nmero significante de pacientes com doena de Parkinson tem sido tratado com a combinao levodopa, carbidopa e entacapona com vrias substncias ativas incluindo inibidores da MAO-A, antidepressivos tricclicos, inibidores da recaptao de noradrenalina tais como desipramina, maprotilina e venlafaxina e medicamentos que so metabolizados pela COMT (por ex. compostos com estrutura do catecol: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, alfametildopa, apomorfina e paroxetina). No foram observadas interaes farmacodinmicas. No entanto, deve-se ter cuidado quando estes medicamentos so usados concomitantemente comStalevo(veja Contra-indicaes e Precaues e advertncias). Outras substncias ativas Antagonistas dos receptores de dopamina (por ex.: alguns antipsicticos e antiemticos), fenitona e papaverina podem reduzir o efeito teraputico da levodopa. Os pacientes que tomam estes medicamentos comStalevodevem ser cuidadosamente observados quanto perda da resposta teraputica. Devido afinidade de entacapona com o citocromo P450 2C9 in vitro (veja Farmacocintica),Stalevopode interferir potencialmente com substncias ativas cujo metabolismo dependente desta isoenzima, tais como S-varfarina. No entanto, em um estudo de interao com voluntrios sadios, entacapona no alterou o nvel plasmtico de S-varfarina, enquanto que a AUC para Rvarfarina aumentou em mdia 18% [CI90 1126%]. Os valores de INR aumentou em mdia 13% [CI90 619%]. Desta forma, o controle de INR recomendado quandoStalevo iniciado em pacientes que estejam recebendo varfarina. Outras formas de interaes Desde que levodopa compete com determinados aminocidos, a absoro deStalevopode ser prejudicada em alguns pacientes com dieta rica em protenas. A levodopa e entacapona podem formar quelados com ferro no trato gastrintestinal. Portanto,Stalevoe medicamentos contendo ferro devem ser tomados pelo menos com 2-3 horas de diferena (veja Reaes adversas).Stalevopode ser administrado em pacientes com a doena de Parkinson que estejam tomando complexos vitamnicos contendo cloridrato de piridoxina (vitamina B6). Dados in vitro A entacapona liga-se ao stio II de ligao da albumina humana o qual tambm se liga a outros diversos medicamentos, incluindo diazepam e ibuprofeno. De acordo com estudos in vitro, deslocamento significante no antecipado a concentraes teraputicas dos medicamentos. At o momento, no h indicaes de tais interaes.

Reaes adversas / Efeitos colaterais deStalevoComo todos os medicamentos,Stalevopode ter efeitos colaterais.Stalevocombina levodopa, carbidopa e entacapona pela primeira vez em um medicamento. Assim, os efeitos colaterais relatados para a teraputica de levodopa/carbidopa e aquelas relatadas para a teraputica de entacapona com levodopa tambm podem ocorrer comStalevo. Levodopa/carbidopa: Os efeitos adversos mais comuns de levodopa/carbidopa so movimentos involuntrios (discinesia) e nuseas. Essas reaes podem geralmente diminuir pela titulao da dose de levodopa. Portanto, se essas reaes ocorrerem, deve-se procurar um mdico assim que possvel. Mudanas mentais, incluindo sintomas paranides e psicticos, depresso, com ou sem desenvolvimento de tendncias suicidas e disfuno cognitiva tambm podem ser efeitos colaterais da teraputica de levodopa/carbidopa. Ocorrendo qualquer um desses efeitos colaterais, informar ao mdico assim que possvel para receber ajuda adequada. Os efeitos adversos menos freqentes da teraputica de levodopa/carbidopa so irregularidades na taxa cardaca e ritmo, tontura ou desmaios devido presso arterial baixa, piora abrupta dos sintomas parkinsonianos, perda de apetite, vmitos, vertigem e sonolncia, sangramento gastrintestinal, desenvolvimento de lcera duodenal, presso arterial alta, inflamao das veias das pernas, mudanas nos constituintes da clula sangnea que podem levar a fatiga, desmaio, infeces ou sangramento, dor no peito, encurtamento da respirao, formigamento ou entorpecimento e convulses. Entacapona: Geralmente as reaes adversas causadas pelo entacapona em combinao com a teraputica de levodopa so leves a moderadas. Em estudos clnicos, as reaes adversas mais comuns levando a descontinuao do tratamento de entacapona foram sintomas gastrintestinais (e.g. diarria, 2,5%) e efeitos colaterais aumentados de levodopa (e.g. discenisia, 1,7%). Assim como com levodopa/carbidopa, os efeitos colaterais mais freqentes de entacapona so movimentos involuntrios e nuseas. Esses esto relacionados atividade dopaminrgica aumentada dentro do crebro e podem exigir ajuste deStalevoou de outros tratamentos antiparkinsonianos. Uma inofensiva descolorao marrom avermelhado da urina tambm comumente relatada com entacapona. Insnia, alucinaes, confuso, sonhos desagradveis, agravamento dos sintomas de Parkinson, vertigem, cibra muscular, movimentos involuntrios, diarria, dor abdominal, boca seca, constipao, vmitos, fatiga, sudorese aumentada e aumento das quedas so tambm relatados com entacapona quando combinado com a teraputica de levodopa. Algumas das reaes adversas, tais como discinesia, nuseas e dor abdominal podem ser mais comuns com doses altas de entacapona (1.4000 a 2.000 mg, i.e. 7 a 10 comprimidos deStalevo, por dia) do que com doses menores de entacapona. Se a ocorrncia desses efeitos adversos aumenta ou os efeitos tornam-se mais graves durante o tratamento comStalevo, aconselhvel contatar um mdico assim que possvel, pois uma mudana na dosagem deStalevoou nos outros medicamentos antiparkinsonianos pode ser necessria. Agitao, valores anormais nos testes de funo heptica, prurido e erupo cutnea foram relatados rara ou muito raramente com entacapona em associao com a teraputica de levodopa.

Stalevo- PosologiaUm comprimido deStalevocontm uma dose de tratamento de levodopa, carbidopa e entacapona. Tomar apenas um comprimido da dose indicada. No tomar 2 ou mais comprimidos deStalevoao mesmo tempo. Os comprimidos no devem ser divididos em duas partes. Deve-se seguir estritamente as instrues dadas pelo mdico para o uso deStalevo, outros medicamentos contendo levodopa e outras drogas antiparkinsonianas. Isto inclui as seguintes instrues sobre quando e como tomar o medicamento. Fale com o seu mdico ou farmacutico se no estiver satisfeito com os benefcios teraputicos deStalevoou se detectou possveis efeitos colaterais. Se tiver esquecido de tomarStalevo, deve tomar a prxima dose to logo tenha notado que esqueceu. Contudo, no tome uma dose dupla para compensar o esquecimento das doses individuais. Tambm, para evitar os efeitos colaterais da levodopa, tais como nuseas ou movimentos involuntrios, aconselhvel no tomar a dose seguinte deStalevodentro da prxima hora. Depois, deve voltar para o esquema normal.

SuperdosagemA manuteno da superdose aguda comStalevo similar superdose com levodopa. A hospitalizao aconselhada e medidas gerais de suporte devem ser empregadas com lavagem gstrica imediata e doses repetidas de carvo em tempo extra. Isso pode acelerar a eliminao de entacapona em particular, diminuindo sua absoro/reabsoro do trato gastrintestinal. A adequao dos sistemas respiratrio, circulatrio e renal devem ser cuidadosamente monitorados e as medidas de suporte apropriadas devem ser empregadas. O monitoramento do ECG deve ser iniciado e o paciente cuidadosamente monitorado quanto a possveis desenvolvimentos de arritmias. Se requerido, terapia antiarrtmica apropriada deve ser administrada. A possibilidade de que o paciente tenha tomado outras substncias ativas em adio aoStalevodeve ser colocada em considerao. O valor da dilise no tratamento da superdose no conhecido.

Caractersticas farmacolgicasFarmacodinmica Classe teraputica: antiparkinsonianos. De acordo com o entendimento atual, os sintomas da doena de Parkinson so relacionados depleo de dopamina no corpo estriado. A dopamina no atravessa a barreira hematoenceflica. A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hematoenceflica e alivia os sintomas da doena. A levodopa amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena poro da dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa administrada oralmente sem inibidores metablicos enzimticos. A carbidopa e, a benserazida so inibidores perifricos da dopa descarboxilase (DDC), que reduzem o metabolismo perifrico da levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de levodopa disponvel no crebro. Quando a descarboxilao da levodopa reduzida com a administrao do inibidor DDC, uma menor dose de levodopa pode ser usada e a incidncia dos efeitos indesejveis, tais como nusea, reduzida. Com a inibio da descarboxilase pelo inibidor DDC, a catecol-O-metiltransferase (COMT) tornase a principal via metablica perifrica que catalisa a converso de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD), um metablito potencialmente nocivo da levodopa. A entacapona um inibidor reversvel, especfico e principalmente de ao perifrica da COMT, desenhado para administrao concomitante com levodopa. A entacapona retarda a depurao da levodopa da corrente sangnea resultando em uma rea sob a curva (AUC) aumentada no perfil farmacocintico da levodopa. Conseqentemente, a resposta clnica para cada dose de levodopa estendida.A evidncia dos efeitos teraputicos deStalevo baseada em dois estudos de fase III, duplocegos, nos quais 376 pacientes portadores da doena de Parkinson com flutuaes motoras de fim de dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os perodos ON com e sem entacapona foram registrados diariamente nos dirios dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona aumentou a mdia diria do perodo ON em 1h 20min (CI95% 45 min, 1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3% na proporo do perodo ON dirio. Correspondentemente, o decrscimo do perodo OFF dirio foi de 24% no grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo estudo, a proporo mdia do perodo ON dirio aumentou em 4,5% (CI95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento mdio de 35 min no perodo ON dirio. Correspondentemente, o perodo OFF dirio diminuiu em 18% no grupo da entacapona e 5% no grupo placebo. Considerando que os efeitos doStalevocomprimidos so equivalentes ao dos comprimidos de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com preparaes de levodopa/carbidopa em doses correspondentes, os resultados desses estudos so aplicveis aoStalevotambm. Farmacocintica Caractersticas gerais das substncias ativas Absoro/Distribuio Existem variaes substanciais inter e intra-individuais na absoro de levodopa, carbidopa e entacapona. A levodopa e a entacapona so rapidamente absorvidas e eliminadas. A carbidopa absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta quando comparada levodopa. Quando administrada separadamente, sem as outras duas substncias ativas, a biodisponibilidade da levodopa 15-33%, da carbidopa 40-70% e da entacapona 35%, aps uma dose oral de 200 mg. Refeies ricas em aminocidos neutros podem retardar e diminuir a absoro de levodopa. O alimento no afeta significativamente a absoro de entacapona. Os volumes de distribuio da levodopa (Vd 0,36 1,6 L/kg) e da entacapona (Vdss 0,27 L/kg) so moderadamente pequenos; no h dados disponveis para carbidopa. A levodopa ligada s protenas do plasma somente em uma menor extenso (cerca de 10-30%), enquanto que a carbidopa ligada em aproximadamente 36% e a entacapona ligada extensivamente (cerca de 98%), principalmente albumina srica. Em concentraes teraputicas, entacapona no desloca outras substncias ativas extensivamente ligadas (por ex. varfarina, cido saliclico, fenilbutazona ou diazepam), e nem deslocada por qualquer uma destas substncias em concentraes teraputicas ou maiores.A levodopa amplamente metabolizada em vrios metablitos, sendo que as mais importantes vias so a descarboxilao pela dopa descarboxilase (DDC) e a O-metilao pela catecol-Ometiltransferase (COMT). A carbidopa metabolizada em dois metablitos principais, os quais so excretados na urina como glicurondeos e compostos no conjugados. A carbidopa inalterada responde por 30% da excreo urinria total. A entacapona quase completamente metabolizada antes da excreo via urina (10 a 20%) e bilial/fecal (80 a 90%). A principal via metablica a glucuronidao da entacapona e do seu metablito ativo, o ismero cis, que ocorre em cerca de 5% da quantidade total no plasma. A depurao total de levodopa est entre 0,55 1,38 L/kg/h, e o da entacapona est em 0,70 L/kg/h. A meia-vida de eliminao (t1/2) de 0,6 1,3 horas para levodopa, 2 3 horas para carbidopa e 0,4 0,7 horas para entacapona, separadamente. Em virtude das curtas meias-vidas de eliminao, nenhuma acumulao verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas so administradas repetidamente. Dados de estudo in vitro utilizando preparaes microssomais de fgado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 M). Entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibio de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (veja Interaes medicamentosas e outras formas de interaes).

Resultados de eficciaStalevocombina trs substncias ativas (levodopa/ carbidopa/ entacapona) em um nico comprimido revestido, que so utilizadas no tratamento da doena de Parkinson, preferencialmente nas fases mais tardias da doena, onde a associao levopoda/carbidopa deixou de ter efeito satisfatrio.

Modo de usarCada comprimido deve ser administrado oralmente com ou sem alimento (veja Farmacocintica). Um comprimido contm uma dose de tratamento. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros sempre. A dosagem diria tima deve ser determinada por titulao cuidadosa de levodopa em cada paciente. A dose diria deve preferencialmente ser otimizada utilizando uma das trs concentraes de comprimidos disponveis (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg ou 150/37,5/200 mg de levodopa/carbidopa/entacapona). Os pacientes devem ser instrudos a tomar somente um comprimido deStalevopor administrao de dose. Pacientes recebendo menos que 70 100 mg de carbidopa por dia so mais provveis a sentir nusea e vmito. Considera-se que a dose mxima deStalevo 10 comprimidos por dia, pois a experincia com a dosagem diria total maior que 200 mg de carbidopa limitada, e alm disso, a dose diria mxima recomendada de entacapona 2000 mg. Geralmente oStalevo indicado a pacientes que j esto recebendo tratamento com doses padres correspondentes de levodopa/inibidor DDC e entacapona.

Uso em idosos, crianas e em outros grupos de riscoEm pacientes idosos nos quais foram administrados levodopa sem carbidopa e entacapona, a absoro maior e a eliminao mais lenta do que em indivduos mais jovens. No entanto, quando combinado com carbidopa, a absoro de levodopa similar nos pacientes jovens e idosos, embora a AUC seja ainda 1,5 vezes maior nos idosos devido ao decrscimo da atividade DDC e da depurao menor causada pelo envelhecimento. No existem diferenas significantes na AUC da carbidopa ou entacapona entre indivduos mais jovens (45 64 anos) e idosos (65 75 anos).

Stalevo- InformaesA levodopa amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena poro da dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa administrada oralmente sem inibidores metablicos enzimticos. A carbidopa um inibidor da dopa descarboxilase (DDCI), a qual reduz o metabolismo perifrico da levopoda para dopamina e assim, mais levodopa fica disponvel no crebro. Com a inibio da descarboxilase pela DDCI, a catecol-O-metiltranferase (COMT) torna-se a principal via metablica de levodopa. O entacapona um inibidor reversvel, especfico e principalmente de ao perifrica da COMT desenhado para administrao concomitante com levodopa. O entacapona retarda a depurao da levodopa da corrente sangunea resultando em uma rea sob a curva (AUC) de levopoda aumentada e assim, estendendo a resposta clnica para cada dose de levodopa.