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Cunha RS, Ferreira AVL Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000 Sistema renina-angiotensina-aldosterona e lesão vascular hipertensiva Roberto de Sá Cunha, Albano Vicente Lopes Ferreira Resumo A participação do sistema renina-angiotensina- aldosterona no controle a longo prazo da pressão arterial sabidamente envolve vasoconstrição, modulação da atividade simpática e do manuseio de sal e água pelo rim. No entanto, nos últimos anos, evidências clínicas e experimentais têm apontado o SRAA como um importante fator humoral que governa tanto os fenômenos tróficos da célula muscular lisa vascular como a qualidade da matrix Palavras-chave: Hipertensão arterial; Sistema renina-angiotensina-aldosterona; Artérias. Recebido: 14/3/00 – Aceito: 20/4/00 Rev Bras Hipertens 3: 282-92, 2000 Introdução Hipertensão arterial é um fator de risco cardiovascular maior e suas com- plicações podem ser divididas em dois grupos: as complicações relacionadas diretamente com os níveis tensionais, tais como hemorragia cerebral, aneu- risma, insuficiência ventricular es- querda, renal e aquelas relacionadas a mudanças na estrutura e na função vascular, tais como na doença ateros- clerótica coronária, cerebral e de mem- bros 1 . Este segundo grupo de com- plicações responde mal à prevenção com o tratamento hipertensivo em massa, fato observado na despro- porcional persistência da doença coro- nariana a despeito de redução signi- ficativa na incidência de hemorragia cerebral nos países desenvolvidos 2 . Tal fato sugere que apenas normalizar a pressão arterial não seria suficiente e que uma ação sobre a estrutura vascular alterada na hipertensão arterial seria o mais desejável. Uma sólida argumentação experi- mental e clínica foi construída nos últimos 20 anos, sugerindo que dentre os anti-hipertensivos disponíveis, aque- les cujo mecanismo de ação envolve interrupção do SRAA seriam os mais apropriados para desempenhar esse papel 3 . Receptores de angiotensina II (Ang II) estão presentes universal- mente na árvore arterial e produzem acentuada contração em segmentos isolados de todos os leitos arteriais 4 . Além do efeito vasoconstritor extensi- vamente demonstrado in vitro e in vivo, Ang II exerce importantes efeitos tróficos sobre a parede arterial, inde- Correspondência: Clínica de Investigação Cardiovascular – UFES Av. Marechal Campos, 1.468, Maruípe – Vitória, ES – 29040-900 extracelular. A participação desse sistema no fenômeno de redução luminal da hipertensão essencial instalada tem sido demonstrado pela inibição farmacológica da enzima conversora ou do antagonismo dos receptores AT 1 da angiotensina I. Por fim, as propriedades mecânicas dos grandes troncos arteriais determinantes da hipertensão sistólica são influenciadas pelo SRAA, uma vez que este estimula a síntese de cólageno e outras proteínas na parede vascular, determinando, assim, suas propriedades viscoelásticas.

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Cunha RS, Ferreira AVL Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000

Sistema renina-angiotensina-aldosteronae lesão vascular hipertensiva

Roberto de Sá Cunha, Albano Vicente Lopes Ferreira

Resumo

A participação do sistema renina-angiotensina-aldosterona no controle a longo prazo da pressão arterialsabidamente envolve vasoconstrição, modulação daatividade simpática e do manuseio de sal e água pelo rim.No entanto, nos últimos anos, evidências clínicas eexperimentais têm apontado o SRAA como um importantefator humoral que governa tanto os fenômenos tróficos dacélula muscular lisa vascular como a qualidade da matrix

Palavras-chave: Hipertensão arterial; Sistema renina-angiotensina-aldosterona; Artérias.

Recebido: 14/3/00 – Aceito: 20/4/00 Rev Bras Hipertens 3: 282-92, 2000

IntroduçãoHipertensão arterial é um fator de

risco cardiovascular maior e suas com-plicações podem ser divididas em doisgrupos: as complicações relacionadasdiretamente com os níveis tensionais,tais como hemorragia cerebral, aneu-risma, insuficiência ventricular es-querda, renal e aquelas relacionadas amudanças na estrutura e na funçãovascular, tais como na doença ateros-clerótica coronária, cerebral e de mem-bros1. Este segundo grupo de com-

plicações responde mal à prevençãocom o tratamento hipertensivo emmassa, fato observado na despro-porcional persistência da doença coro-nariana a despeito de redução signi-ficativa na incidência de hemorragiacerebral nos países desenvolvidos2.Tal fato sugere que apenas normalizara pressão arterial não seria suficientee que uma ação sobre a estruturavascular alterada na hipertensãoarterial seria o mais desejável.

Uma sólida argumentação experi-mental e clínica foi construída nos

últimos 20 anos, sugerindo que dentreos anti-hipertensivos disponíveis, aque-les cujo mecanismo de ação envolveinterrupção do SRAA seriam os maisapropriados para desempenhar essepapel3. Receptores de angiotensina II(Ang II) estão presentes universal-mente na árvore arterial e produzemacentuada contração em segmentosisolados de todos os leitos arteriais4.Além do efeito vasoconstritor extensi-vamente demonstrado in vitro e invivo, Ang II exerce importantes efeitostróficos sobre a parede arterial, inde-

Correspondência:Clínica de Investigação Cardiovascular – UFESAv. Marechal Campos, 1.468, Maruípe – Vitória, ES – 29040-900

extracelular. A participação desse sistema no fenômenode redução luminal da hipertensão essencial instalada temsido demonstrado pela inibição farmacológica da enzimaconversora ou do antagonismo dos receptores AT1 daangiotensina I. Por fim, as propriedades mecânicas dosgrandes troncos arteriais determinantes da hipertensãosistólica são influenciadas pelo SRAA, uma vez que esteestimula a síntese de cólageno e outras proteínas na paredevascular, determinando, assim, suas propriedadesviscoelásticas.

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pendentemente da elevação da pressãoarterial5. Todos os componentes doSRAA estão presentes no endotélio ena parede arterial e a formação deAng II, no vaso, está solidamentedocumentada6. Ang II, produz hiper-trofia arterial (e pouca hiperplasia) eaumento da produção de colágeno emcultura de CMLV7-9. Doses subpres-soras de Ang II produzem espessa-mento arterial e uma quantidade enor-me de estudos clínicos e experimentaiscomprova a eficácia de IECAs eantagonista de receptores AT1 deangiotensinas na reversão de alte-rações vasculares da hipertensãoarterial (ver adiante). Tais efeitos foramdemonstrados mesmo na ausência deredução da pressão arterial10. Consi-derando ainda o papel do SRAA naregulação da excreção renal de sódio,na modulação do tonas simpático e nafunção endotelial, é possível que outrosfatores, além da diminuição dos efeitospressores e tróficos da Ang II, partici-pem na reversão das alterações vas-culares estruturais produzidas pelosIECA e antagonistas de receptoresAT1 de angiotensina. Neste artigo,serão revistas as principais alteraçõesestruturais decorrentes da hipertensãoarterial em vasos de resistência e decondutância e o papel do SRAA noestabelecimento e na estratégia denormalização dessas alterações. Porquestão de brevidade, não será dis-cutida a documentada participação doSRRA nos mecanismos de atero-gênese, ainda que estes sejam cru-ciais na determinação da morbimor-talidade relacionada à hipertensãoarterial.

Mecanismos celulares daangiotensina II

A Ang II exerce seus efeitos alongo prazo sobre o sistema cardiovas-cular por meio de vasoconstrição,modulação do tônus autonômico e

retenção de água e sal pelo rim. Re-centemente, a literatura tem apontadopara efeitos tróficos sobre a paredevascular como um dos mais impor-tantes mecanismos de ação da AngII11.

Sabe-se que a Ang II induz o cres-cimento da CMLV em concentraçõessubpressoras e que os IECA sãocapazes de inibir a proliferação neo-intimal após a lesão vascular daangioplastia12. A Ang II exerce seusefeitos principalmente pela sua ligaçãoa receptores AT1

13. Trata-se de umreceptor com sete domínios trans-membrana e está acoplado a umaproteína G. Suas ações celularesenvolvem a adenilato-ciclase, asfosfolipases C, D e A, e um canal decálcio. Fazem parte ainda dessa res-posta, a ativação da tirosina quinase ea ativação de uma série de protonco-genes (c-fos, c-myc, myb, jun, jun-β,egr-1) envolvidos no controle do cres-cimento celular14,6. Vários efeitos daAng II são também observados comdiversos fatores de crescimento evárias ações da Ang II são mediadaspor esses fatores. Fator de crescimentodo fibroblasto (FGF), fator transfor-mante de crescimento β-1(TGF β-1),fator de crescimento derivado deplaqueta (PGF) e fator de crescimen-to semelhante à insulina (IGF) têm suaatividade aumentada pela Ang II etêm importantes repercussões nocrescimento e na remodelagem vascu-lares. A ativação de TGF β-1 resultaainda em aumento da secreção derenina na produção de Ang II, ampli-ficando o sinal humoral de cresci-mento15. Ang II estimula ainda a pro-dução de matrix extracelular comaumento da deposição de colágeno dotipo 1-α1 e tipo III, fibronectina elaminina β1 e β2. Estão aumentadostambém sob ação de Ang II o inibidordo ativador do plasminogênio tipos 1 e2 (PAI 1 e 2) e genes da aldosteronasintase (CYB11B2) e da sintase doóxido nítrico (NO)16. Outros 3 tipos de

receptores de angiotensina foramidentificados, porém destes apenas oreceptor AT2 teve parte de seu papelparcialmente elucidado. Como o AT1,trata-se de um receptor com 7 domíniostransmembrana, mas que se acopla auma protéina G diferente com açõesdiametralmente opostas às açõesproduzidas pela proteína G acopladaao receptor AT1. Entre essas açõesinclui-se a ativação de fosfatases quedesfosforilam, enquanto os AT1promovem ativação de quinases, quefosforilam. Em conseqüência, ativa-ção de receptores AT2 resulta nainativação da quinase ativada por mitó-geno (MAPK), que desempenha umpapel central na transdução de sinaisde crescimento da Ang II na CMLV17.Em tese, a estimulação de receptoresAT2 contrabalançaria boa parte dosefeitos deletérios da estimulação dereceptores AT1. No entanto, a ex-pressão desse receptor é bastantediscreta em relação ao receptor AT1,estando presente principalmente navida fetal. Na vida adulta está restritoao endotélio vascular, à medulaadrenal, ao útero, ao ovário e às áreasdiscretas no cérebro6. Foi documen-tada a expressão desses receptoresem circunstâncias patológicas, comoinsuficiência cardíaca, infarto, lesõesvascular e cutânea6, porém, a impor-tância desses receptores na hiper-tensão arterial permanece especu-lativa. Sabe-se, no infarto experi-mental, que a redução de HVE e dafibrose miocárdica produzida peloantagonista de receptores AT1 é abo-lida se houver bloqueio simultâneocom o antagonista de receptores AT2,PD 123 a 17718. Conclui-se dessesexperimentos que boa parte dos efeitosbenéficos dos antagonistas de recep-tores AT1 resulta da maior disponi-bilidade de Ang II para atuar emreceptores AT2.

A participação do SRAA nofenômenos tróficos da parede arterialenvolve outras substâncias além da

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Ang II. Estudos com inibição farmaco-lógica da ECA mostram que essaenzima, sendo também responsávelpela degradação da bradicina, desem-penha um papel fisiológico indepen-dente da Ang II. A bradicina é capazde promover a liberação de NO peloendotélio, e, por meio deste, exercer,entre outras ações, vasodilatação eatividade antiproliferativa. Dessaforma, os IECA teriam parte dos seusefeitos benéficos (inclusive sobre aaterogênese) mediados pela diminui-ção da degradação de bradicina emelhora da função endotelial19.

Alterações vasculares nahipertensão arterialO vaso de resistência nahipertensão arterial

As artérias de resistência são aque-las que têm um diâmetro menor que500 mm, situadas antes de um leitocapilar. Têm importância central nocontrole local de fluxo e na determi-nação da resistência periférica totalporque têm uma espessa camada mus-cular que responde prontamente, comalterações de diâmetro, a estímuloshemodinâmicos metabólicos e neuro-humorais20

.As artérias somente cumprem sua

função de assegurar um débito sanguí-neo adequado aos tecidos porque sãocapazes de reagir e alterar sua formae função em face das mais variadasalterações hemodinâmicas ao longodo desenvolvimento21. Duas forçasbásicas são sentidas continuamentepelas artérias: o estresse de cisalha-mento (shear-stress) proporcionadopelo atrito do sangue na interfacesangue-artéria e a tensão parietal (dadapelo produto da pressão vezes o raio,sobre a espessura do vaso; lei deLaplace) que distende a parede daartéria22. Entre as teorias mais clás-sicas da etiopatogênese da hipertensão

arterial, persiste aquela que apontapara uma elevação precoce do débitocardíaco como o distúrbio original23.Considerando que elevações do fluxoarterial são prontamente sentidas pelosvasos, as células endoteliais, direta-mente expostas ao aumento do cisalha-mento parietal, respondem com libera-ção de NO que relaxa a célula mus-cular lisa vascular (CMLV) subja-cente, aumenta o diâmetro vascular,elevando por fim a tensão parietal. Aparede arterial, em resposta a aumen-tos sustentados do diâmetro e tensão,aumenta em espessura, o que por suavez corrige a tensão parietal. Talcorreção, porém, acarreta um inevitá-vel aumento (na quarta potência se-gundo a relação de Poiseulle) daresistência arterial, por vezes suficientepara determinar a instalação dahipertensão arterial. É teoricamentepossível que essa seqüência de even-tos, ocorrendo em indivíduos normo-tensos, promova alterações estruturaispassíveis de serem compensadas pormecanismos regulatórios a longo prazoda pressão arterial. Originalmentedescrito por Folkow24, em 1958, essemecanismo estrutural atuaria no hiper-tenso como um “amplificador” daresistência periférica tão eficaz queaumentos sustentados de tônus e dareatividade da CMLV (demonstradosde forma inconsistente) não seriamnecessários para explicar hipertensãoarterial. Em verdade, em condiçõesde vasodilatação máxima, estudosexperimentais no modelo SHR20 eclínicos25 mostram uma resistênciaperiférica sempre elevada, o que indicaum fator “estrutural” na hipertensãoarterial estabelecida.

O aumento da espessura da paredearterial foi observado pela primeiravez na descrição original de RichardBright, em 1827, sobre a hipertrofiacardiovascular na hipertensão arterial.Desde então, por décadas seguidas,esse aumento foi tido como sinônimode crescimento da parede arterial.

Sabe-se, porém, que no modelo experi-mental SHR, que reproduz comextraordinária semelhança a hiper-tensão essencial humana, o aumentode espessura medial ocorre por trêsmecanismos distintos: aumento dadeposição de matrix extracelular,hipertrofia das CMLV (aumento devolume, sem divisão) e hiperplasia.No entanto, um mecanismo adicionalocupa papel de destaque nesse modelo.Trata-se da remodelagem arterial naqual o aumento da espessura medialdo-se por diminuição do lúmen e dodiâmetro externo. Essa remodelagem(ainda que sem essa denominação) foidescrita pela primeira vez por Short26,em 1966, que, ao realizar um estudopost-mortem do leito mesentérico deindivíduos normotensos e hipertensos,observou aumento da relação média:lúmen com preservação da área desecção transversa da média arterial,indicando um rearranjo do materialvascular. Apenas 33 anos após,Baumbach e Heistad27, em uma análisesistemática de arteríolas cerebrais deratos SHR-SP (stroke-prone) con-cluem pela existência deste me-canismo, distinto do crescimentomedial, porém que também deve ocor-rer junto com este. Esses autorespropuseram ainda uma abordagemmatemática na qual um índice dehipertrofia e um de remodelagem po-deriam ser calculados a partir da com-paração entre a geometria arterial deanimais normotensos e hipertensos.Estudos subseqüentes conduzidos pelogrupo de Mulvany28, em artérias deresistência obtidas de biópsias do te-cido subcutâneo da região glútea, con-firmaram a presença desse mecanis-mo e estenderam o conceito de remo-delagem arterial. Infelizmente, o termoremodelagem tem sido utilizado indis-criminadamente para designar qual-quer alteração de geometria arterialsecundária à hipertensão arterial.

Na hipertensão arterial, são des-critas ainda desenvolvimento de neo-

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íntima com aparecimento de CMLVdentro da lâmina elástica interna, des-nudação endotelial, infiltração por célu-las inflamatória e “rarefação” vas-cular. O papel da rarefação vascularno aumento da resistência periféricaainda carece de quantificação29. Se-vera destruição da arquitetura vascularcom inflamação e necrose fibrinóidesão o substrato histopatológico dahipertensão maligna humana, que podedesenvolver-se a partir de valoreselevados de pressão arterial. Porém,os achados são tão diversos dasalterações estruturais adaptativas queé possível que fatores etiopatogênicosdistintos estejam envolvidos nesse tipo(atualmente incomum) de evolução.

Evidências experimentaisEm 1980, Freslon et al.30 compa-

raram os efeitos anti-hipertensivos decaptopril, atenolol e hidralazina no mo-delo SHR e observaram que a sus-pensão da droga levava à imediataretomada de níveis hipertensivos nosgrupos atenolol e hidralazina, enquantoo aumento foi discreto e lento no grupotratado com captopril. Os mesmosinvestigadores31, examinando o leitomesentérico de animais SHR tratadoscom captopril e hidralazina de 6 a 20semanas de idade, observaram que aredução da relação média-lúmen foimaior no grupo-captopril. Trata-se daprimeira evidência de superioridadede IECA sobre outros fármacos (comefeito hipotensor equivalente) nareversão de alterações vasculareshipertensivas em vasos de resistência.

Harrap et al.,32 tratando animaisSHR com o IECA perindopril (3 mg/kg/dia) ou veículo, de 4 até 16 semanasde idade, observaram que não houveretomada completa da pressão arterialapós a suspensão do IECA. Taisachados foram confirmados porCadilhac33 que também demonstrou anormalização do diâmetro interno de

artérias resistivas do leito mesentéricode animais tratados com perindopril.

Chistensen et al.34 compararam osefeitos do tratamento com perindopril,captopril, hidralazina, isradipina e meto-prol sobre a pressão arterial e aestrutura vascular de ratos SHR, dos4 até os 24 meses. Aos 24 meses, aPA média no grupo-perindopril era de121 mmHg, 137 mmHg no grupo-captopril, 140 mmHg no grupo-hidra-lazina, 149 mmHg no grupo-isradipinae146 mmHg no grupo-metoprol, en-quanto a PAM era de 177 mmHg nogrupo-controle. Duas semanas após asuspensão do tratamento, a pressãoarterial retornou aos valores docontrole nos grupos isradipina, hidra-lazina e metoprolol, enquanto os IECAsapresentaram uma retomada bastantelenta. A relação média-lúmen dosvasos mesentéricos foi completamentenormalizada no grupo-perindopril, par-cialmente corrigida no grupo-captopril(com redução pressórica menor) hi-dralazina e isradipina e inalterada nogrupo-metoprolol. A comparaçãoentre resultados do grupos perindoprile metoprolol e a retomada dos níveishipertensivos sugerem que boa partedos efeitos dos IECAs podem seratribuídos a modificações estruturaisvasculares. Um estudo subseqüente35,utilizando peso perindopril na dose de0,4 mg/kg a 0,8 mg/kg/peso por 24meses, não conseguiu demonstrar umacorrelação entre reversão estrutural epersistência dos efeitos anti-hipertensi-vos, após a retirada da droga. Nesteestudo, houve boa correlação entre adose do IECA e a persistência doefeito hipotensor pós-tratamento.Hadju et al.36, comparando os efeitosdo cilazapril e da hidralazina em artériaspiais de ratos SHR-SP, observaramsuperioridade do IECA na reversãode hipertrofia vascular e reduçãoluminal, a despeito de reduções tensio-nais equivalentes.

Recentemente, Lundie et al. 36 reali-zaram uma exaustiva revisão envol-

vendo 36 estudos experimentais sobreefeitos da inibição do SRAA e rever-são de alterações vasculares hiperten-sivas. Destes estudos, 17 registraramo comportamento da pressão arterialapós a suspensão da droga. Asuspensão do IECA, na maioria dosestudos, produz redução prolongadada pressão arterial, confirmando oachado original de Freslon33. Comexceção de apenas 3 estudos, observa-se um consenso acerca de reversãode índices de hipertrofia vascular comuso do IECA, com normalizações quepersistem por até 21 semanas. O autordessa revisão chama a atenção, ainda,para o reduzido número de estudosdirecionados aos vasos de resistênciaintra-renais, cujas alterações são defundamental importância na manu-tenção de níveis pressóricos elevados.Um desses poucos estudos37 demons-trou que o tratamento com IECAs emratos SHR foi capaz de restaurar odiâmetro luminal de vasos pré-glome-rulares (remodelagem reversa) após6 meses de tratamento. Em menornúmero, os estudos recentes envol-vendo antagonistas de receptores AT1de angiotensina na hipertensão experi-mental também apontam para umefeito antitrófico dessa classe. A com-paração entre IECA e antagonista dereceptores AT1 mostra resultados con-flitantes. Sabe-se, porém, que no mo-delo SHR os antagonistas de recepto-res AT1 de angiotensina teriam umefeito anti-hipertensivo menor38, o quelimita em parte a comparação dosefeitos sobre a estrutura vascular.

Morton et al.39 investigaram osefeitos vasculares e o comportamentoda pressão arterial em SHR jovensapós a suspensão de 4 ou 10 semanasde captopril (100 mg/kg/dia) ou lo-sartan (15 mg/kg/dia). Ambas asdrogas foram capazes de reduzir deforma equivalente a pressão arterial eprevenir a recrudescência da hiper-tensão, após 4 meses de tratamento.Tais efeitos estão aumentados com 10

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meses, e somente esse regime prolon-gado produziu efeitos significativossobre a estrutura vascular mesen-térica.

Shaw et al.40, comparando osefeitos do lisinipril com (1 mg/kg ou 10mg/kg) os dos antagonistas de recepto-res AT1 D 8731 (1 mg/kg, 20 mg/kg ou50 mg/kg) em SHR, obtiveramresultados equivalentes quando secomparam as reversões estruturaisobtidas com equivalentes efeitoshipotensores. Nos dois grupos, houveum efeito dose-dependente tanto napressão arterial quanto na estruturavascular.

Li et al.41 também observaramredução dose-dependente da pressãoarterial e da espessura arterial mesen-térica, renal e coronariana após 12semanas de tratamento oral de losartanem ratos SHR. Mesmo com dosesmenores (20 mg/kg/dia), nas quais seobteve redução discreta da pressãoarterial, foram observados efeitosantitróficos do antagonismo específicode receptores AT1.

Gillies38 et al. compararam, em um

desenho experimental cruzado, o efeitohipotensor do perindopril com o antago-nista de receptores AT1 L-158,809em SHR adultos e observaram que oIECA era mais eficaz como hipotensore também na reversão de alteraçõesvasculares. Por outro lado, não foramobservadas diferenças nos efeitos doenalapril e do losartan sobre a estruturade artérias mesentéricas de ratos SHR,a despeito de maior efeito hipotensordo IECA42.

Estudos clínicos em vasos deresistência

Estudos clínicos sobre os efeitosda supressão farmacológica do SRAAsobre a estrutura vascular são re-centes. Existem controvérsias sobre autilização de artérias subcutâneas daregião glútea, visto que é impossíveldeterminar com exatidão (ao contrário

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do leito mesentérico em SHR) qual onível (na ramificação arterial) em quese encontra o segmento arterialexaminado.

Thybo43 et al. compararam, em umestudo duplo-cego paralelo, os efeitosdo tratamento com perindopril (4 mg/dia a 8 mg/dia) com o tratamento comatenolol (50 mg/dia a 100 mg/dia) empacientes hipertensos virgens de tra-tamento. A despeito de redução ten-sional maior no grupo atenolol, apenasos indivíduos tratados com perindoprilapresentaram normalização da estru-tura vascular (redução da espessura,preservação da área de secção trans-versa e aumento do lúmen) observadapor meio de biópsia de subcutâneo daregião glútea. Similarmente, em umestudo clínico duplo-cego randomizado,Schiffrin44

et al. compararam os efei-tos vasculares do cilazapril e do ateno-lol em 77 pacientes após 12 meses detratamento. Os indivíduos tratados comcilazapril apresentaram reduçãoimportante da relação média-lúmende artérias subcutâneas da região glú-tea, que porém persistia significativa-mente superior à relação média-lúmendo grupo-controle normotenso. Otratamento com β-bloqueador produziuefeito hipotensor semelhante, no en-tanto, não foi capaz de alterar a rela-ção média-lúmen dos indivíduos trata-dos. Tais resultados foram confirma-dos também após 2 anos de trata-mento45.

Sumarizando, a literatura apontapara uma nítida superioridade da su-pressão do SRAA em relação a outrasestratégias anti-hipertensivas, na re-gressão de alterações vasculares hi-pertensivas. A natureza da relaçãoentre o diâmetro vascular e a resistên-cia (quarta potência) amplifica na mes-ma proporção os erros obtidos na inter-pretação das medidas histomor-fométricas de vasos de resistência.Estas dificuldades metodológicas e umagrande variedade de dose e desenhosexperimentais tornam a comparação

entre os estudos uma tarefa árdua. Noentanto, em sua maioria, os estudoexperimentais apontam o SRRA comoum determinante maior da estruturavascular dos vasos de resistência e dosníveis tensionais, justificando solida-mente sua interrupção farmacológicacomo estratégia terapêutica.

Grandes vasos arteriais

Os grandes vasos arteriais subme-tidos a uma pressão de distensão ape-sentam um comportamento não-linearde seu acréscimo de diâmetro. Isso,porque, nenhum corpo físico é per-feitamente elástico (tal o estresse, talo estiramento; lei de Hooke) e asartérias têm uma resposta mais com-plexa ainda à distensão, dada a com-posição heterogênea de sua parede46.A parede arterial é composta de umacamada íntima (Figura 1) junto aolúmen vascular, de uma camada médiae de uma camada adventícia47,15. Aíntima é constituída sucessivamentede endotélio, membrana basal e dalimitante elástica interna. As célulasendoteliais revestem a superfície inter-na da parede, formando uma camadacontínua em contato com o sangue. Acamada média contém as células mus-culares lisas e os seguintes elementosextracelulares: fibras elásticas efibrilas de elastina, feixes e fibrilas decolágeno e proteoglicanos. A distri-buição e a proporção dos elementossão diferentes se a artéria por elástica(aorta, carótida, tronco braquioce-fálico, ilíaca e pulmonares) ou mus-cular. Na média arterial, podemosobservar várias lâminas elásticas con-cêntricas (cerca de 3 m de espes-sura), compostas de fibras de elastina.Entre as lâmina elásticas, encontram-se as células musculares lisas, micro-fibrilas de elastina, fibras de colágenoe os glicosaminoglicanos da substânciafundamental (sulfato de condroitina,sulfato de heparina, sulfato de derma-tano e ácido hialurônico).

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O estudo da função arterial repousana compreensão da relação pressão-diâmetro arterial e é a partir dessarelação fundamental que são calcu-lados os demais parâmetros48. Em1957, Roach e Burton49, baseados emexperimentos com digestão seletivade elastina e colágeno, em artérias invitro, propuseram um modelo em quese compara as artérias a bolas desoprar envoltas por uma rede frouxade barbante (Figura 2). Este balãoaltamente distensível corresponde àrede de lâminas concêntricas de elas-tina. Na faixa fisiológica de distensãoarterial, é possível que a elastinaresponda por boa parte da curva.Quando, porém, a artéria é submetidaa pressões elevadas de distensão,ultrapassa-se o limite da elastina e asfibras colágenas (1.000 vezes menosdistensíveis que a elastina) passam aresponder pelas propriedades mecâni-cas da artéria. Tal inversão ocorresempre que a pressão de distensãoestiver aumentada, como na hiperten-são arterial ou no processo de envelhe-cimento em que o polímero elásticofragmenta-se e perde suas proprieda-des mecânicas50.

Artérias mais rígidas conduzem aonda incidente de pulso com maiorvelocidade e, quando ocorre a re-flexão periférica, essas ondas tambémsão conduzidas retrogradamente commaior velocidade. Desse fenômenoresulta que à onda de pulso refletidasoma-se precocemente à onda inci-dente (ao invés de somar-se à diás-tole), aumentado a pressão sistólica etambém reduzindo a pressão dias-tólica2.

A importância epidemiológica dapressão arterial sistólica e da pressãode pulso em relação aos demais parâ-metros hemodinâmicos foi claramentedemonstrada a partir do estudo deFramingham51 e outros52. Os mecanis-mos responsáveis pela hipertensãosistólica têm sido intensamente estuda-dos e já foram objeto de revisão recente

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Figura 1 – Representação esquemática de uma artéria elástica (acima) e muscular(abaixo). Ver explicações no texto. Adaptado de Rhodin47.

Figura 2 – Modelo de artéria proposto por Roach49, em que se compara as artérias abolas de soprar distensíveis envoltas por uma rede frouxa de barbante. Este balãocorresponderia à rede de lâminas concêntricas de elastina, enquanto o colágeno seriao barbante. Na faixa fisiológica de distensão arterial, é possível que a elastinaresponda por boa parte da curva (A). Quando a artéria é submetida à distensão,ultrapassa-se o limite da elastina e as fibras colágenas menos distensíveis passam aresponder pelas propriedades mecânicas da artéria (B), explicando o comportamentonão-linear da curva pressão-diâmetro (C).

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nesta revista. Descreveremos apenasas principais evidências experimentaise clínicas que apontam para um papelmaior do SRAA na composição daparede arterial e, por conseguinte, naspropriedades mecânicas dos grandesvasos.

Estudos experimentaisOs estudos estáticos (aumentos

escalonados de pressão e registro dodiâmetro) de complacência arterialrealizados em vasos isolados distorcemde tal forma o ambiente neuro-humorale hemodinâmico da artéria que, hoje,não se surpreende que os resultadosobtidos sejam tão conflitantes. Os gran-des troncos arteriais respondem deforma tão rápida e intensa à manipula-ção experimental que os esforços têmsido concentrados no desenvolvimen-to de técnicas não invasivas, in vivo,nas quais a função arterial poderia seravaliada dinamicamente com a menorinterferência possível. Mesmo assim,Levy53 e Benetos54 obtiveram aumen-tos da complacência aórtica in situ,em animais SHR tratados com IECA,e parte desses efeitos foi abolida coma remoção do endotélio, indicando queos efeitos dos IECA sobre as pro-priedades viscoelásticas da paredearterial dependem da função endote-lial. Os mesmos resultados foram obti-dos com o uso da saralasina e da

bradicina ao invés do IECA, indicandoque tanto a supressão da ação da AngII como a maior disponibilidade de NOteriam efeitos benéficos sobre a funçãoarterial55

.Os efeitos da inibição crônica da

ECA no rato SHR e no modelo reno-vascular (acentuada hipertrofia vas-cular) foram comparados56. Avaliaçãoda complacência estática demonstrouque nos animais hipertensos a paredearterial era mais rígida, com reduçãoda complacência aórtica e carotídea.Tais diferenças foram normalizadascom o uso do IECA e paralelamentehouve reversão das alterações estru-turais vasculares, tais como hipertrofiae acúmulo de colágeno. Em um proto-colo preventivo57, (Tabela 1) o usocrônico de quinapril foi capaz de preve-nir a hipertrofia e o acúmulo de coláge-no na aorta torácica de animais SHR.A hidralazina, produzindo respostashipotensoras semelhantes, não foicapaz de prevenir o acúmulo de colá-geno. Um estudo subseqüente58, como mesmo protocolo utilizando antago-nistas de receptores AT1 e oantagonista de receptores β2 dabradicina HOE140, não conseguiuevidenciar um papel significativo dabradicina na prevenção do acúmulode colagens promovida pelo IECA.Esses achados confirmam os estudosde cultura celular que mostram que aAng II estimula diretamente a síntesede colágeno9.

Os estudos clínicosVoluntários sadios submetidos ao

tratamento com lisinopril59 e perin-dopril60 apresentaram vasodilataçãoperiférica com baixas doses e dilataçãoe aumento de complacência vascularcom doses maiores. Em pacienteshipertensos61, o captopril produziuaumento agudo do diâmetro braquial eem menor escala do diâmetro caro-tídeo, e com o tratamento crônico comIECA o aumento de diâmetro foi man-tido durante o tratamento por 3 a 12meses62. Devemos lembrar que oaumento de diâmetro arterial na vigên-cia de redução tensional implica efeitovasodilatador direto dos IECAs emartérias musculares. Os efeitos dosIECAs em humanos envolve o bloqueioda produção de Ang II e, possivel-mente, alterações da função endotelialatravés de bradicina e prostaglan-dinas63,64. O aumento do diâmetrobraquial produzido pelos IECAs estárelacionado ainda a um aumento davelocidade de fluxo causada pelavasodilatação periférica. Essa mudan-ça no shear-stress é percebida peloendotélio que, se funcional, libera NOe promove vasodilatação. Um estudocrônico com perindopril65 em hiper-tensos mostrou que, após a oclusão dacirculação no punho, a redução dediâmetro da artéria braquial (por redu-ção de fluxo) foi sempre menor nogrupo tratado com perindopril que nos

Tabela 1 – Parâmetros histomorfométricos da aorta torácica após 4 meses de tratamento com quinapril versus placebo ehidralazina em ratos SHR61

P Q1 Q10 H(n = 12) (n = 12) (n = 12) (n = 12)

Espessura medial, mm 125 ± 19 115 ± 9 101 ± 12**‡ 99 ± 13**‡‡Conteúdo de elastinat, x 102 mm2/mm 29,1 ± 6,5 26,2 ± 4,9 23,8 ± 3,4 27,2 ± 4,1Densidade do colágeno,% 17,6 ± 3,9 12,7 ± 3,6**† 14,3 ± 4,1 18,8 ± 4,9Conteúdo do colágeno, x 102 mm2/mm 21,9 ± 4,7 15,3 ± 4,6** 14,3 ± 4,0** 18,6 ± 5,0Densidade nuclear, n/campo 10,3 ± 1,8 14,6 ± 4,8* 15,5 ± 3,6* 19,7 ± 6,0**†Conteúdo nuclear, n/mm 230 ± 58 292 ± 59 291 ± 87 322 ± 58Valores estão expressos como média ± desvio-padrão; * p < 0,05, ** p < 0,01 versus placebo; ‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,01 versus Q1; † p < 0,01 versushidralazina. P = placebo; H = hidralazina; Q1 = quinapril: 1 mg/kg/dia, Q10 = quinapril: 10 mg/kg/dia61.

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indivíduos tratados com o placebo.Isso sugere que outros fatores, alémda dilatação fluxo-dependente,estariam envolvidos no efeito vasodi-latador dos IECAs.

Vários mecanismos estariamenvolvidos no aumento da compla-cência e distensibilidade observado notratamento com os IECAs. Somente aredução da pressão arterial explicariaa melhora de complacência, porém, onítido efeito vasodilatador desta classede droga mantém a tensão parietal eanula a redução tensional. O papel dasalterações do tônus sobre a distensi-bilidade é ainda mais controverso. Háautores que defendem a tese de que oaumento de tônus mantém a artériaem sua faixa de trabalho mais elástica,enquanto a artéria completamentedilatada repousaria sobre a rígida redede colágeno66. Dessa forma, restacomo explicação mais plausível paraos efeitos dos IECAs sobre a mecânicaarterial, a sua capacidade de modificar,a longo prazo, a estrutura da paredevascular. O estudo de Kool67 mostramelhora da complacência carotídea,femoral e braquial com o IECA en-

quanto tais efeitos não ocorreram comassociação de hidroclorotiazida + ami-lorida, a despeito de efeito hipotensorequivalente.

Barenbrock68, em um estudo duplo-cego randomizado, comparou os efeitosdo lisinopril e do metoprolol e observouaumento da distensibilidade carotídeaapenas com o IECA. Outros estudosobtiveram resultados semelhantes69,70

que, porém, não se confirmaram noestudo PERICLES71, no qual se obteveos mesmos valores de redução deespessura e aumento de distensibilidaderadial em hipertensos idosos, após otratamento com perindopril ouhidroclorotiazida. É possível que noidoso, com atividade de renina baixa, ofator hipotensor seja o mais importantena reversão de alterações vasculares.

Recentemente, um ensaio clínicomulticêntrico internacional (estudoComplior; em fase de publicação) ava-liou os efeitos do tratamento por 6meses com o perindopril sobre a dis-tensibilidade aórtica avaliada por meioda velocidade de pulso carotídeo-fe-moral (VOP). Uma redução de cercade 10% da VOP foi obtida, ao final do

estudo. Trata-se, porém, de ummodelo complexo no qual é difícil adistinção entre os efeitos vascularesdiretos e os efeitos hipotensores dadroga. Devemos lembrar também quea VOP varia com a raiz quadrada dadistensibilidade aórtica e, portanto,reduções dessa monta se revestem designificado biológico e possivelmenteclínico. Em todo caso, é possível queestudos mais prolongados fossemcapazes de melhor reverter as altera-ções vasculares estruturais que seestabeleceram (por vezes, ao longo dedécadas) nos pacientes hipertensos.

ConclusãoO conjunto das evidências citadas

acima aponta para um papel maior doSRAA no estabelecimento da lesãovascular hipertensiva. A supressãofarmacológica desse sistema, seja pelada inibição da enzima conversora deangiotensina I ou do antagonismo dereceptores AT1, parece ser a estra-tégia mais racional para a prevençãoe reversão dessas alterações.

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Abstract

Renin-angiotensin-aldosterone system andhypertensive vascular lesion

The role of the renin-angiotensin-aldosterone system inthe long term control of the arterial pressure envolvesvasoconstriction, modulation of the sympathetic outputand of the renal handling of salt. However, in the last fewyears, experimental and clinical studies have been pointedthe RAS as a major humoral influence on the trophicresponse of the vascular smooth muscle cell and also the

composição of the extracelular matrix. The envolvementof this system in the vascular wall thickening together withthe narrowing of the lumen, as observed in stablishedarterial hypertension, has been demonstrated by the thepharmacological inhibition of the angiotensin convertingenzyme or the antagonism of AT1 receptors. Finally, themechanical behaviour of the large arteries are stronglyinfluenced by the RAS since this system stimulates collagendeposition and in by this way determines its visco-elasticproperties.

Keywords: Arterial hypertension; Renin-angiotensin-aldosterone system; Artery.

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