Departamento de Química

SÍNTESE DE 3-ARILCUMARINAS POR ARILAÇÃO FOTOREDOXCOM [Ru(bpy)3]2+

Aluno: Yanne Szirovicza Chagas LopesOrientador: Camilla Djenne Buarque

IntroduçãoA catálise fotoredox refere-se à ocorrência da transferência de elétrons fo-

toinduzidos em reações de redução e oxidação, onde o fotocatalisador excitadopela luz é capaz de doar ou receber elétrons, promovendo assim reações deoxirredução. Essa descoberta permitiu a formação de ligações não tradicionaisem reações orgânicas1. Os fotocatalisadores usualmente utilizados são com-postos organometálicos, e geralmente são os polipiridínicos de rutênio como oRu(bpy)3

+2 (Figura 1) e irídio2.

Figura 1: Complexo polipiridínico de rutênio

Em 1984 foi observado o uso destes complexos na síntese do ácido fenantreno-9-carboxílico através da reação de Pshorr catalisada por Ru(bpy)3

+2 mediadapor luz visível (Esquema 1)3. Enfim, a busca por novas aplicações de catá-lise fotoredox tornou-se um dos principais focos de obtenção de metodologiasinovadoras na síntese orgânica4

1

Os complexos metálicos de Ru+2 possuem o sistema d6 e ligantes polipiridí-nios com orbitais aceptores π*. Quando ocorre a excitação pela luz, a absorçãode um fóton na região do visível é o que ocasiona a transferência de elétron doorbital dπ do metal para o orbital π* do ligante polipiridínico, levando ao estadoexcitado (Esquema 2) 5.

A ativação da molécula orgânica ocorre no processo de transferência de cargametal-ligante, onde ocorre a oxidação e redução do metal e ligante respectiva-mente (Figura 2).

Figura 2: Processo MLCT

Essa ativação é feita pelo estado excitado tripleto de mais baixa energia*[Ru(bpy)3]+2]. Como este estado é altamente reativo, podem ocorrer a oxi-dação ou a redução, onde há a perda do elétron do orbital π*, ou o ganho de um

2

elétron nos orbitais t2g. Nesses casos o estado de oxidação do rutênio é alteradoe o composto retorna ao seu estado fundamental (Figura 3).

Figura 3: Oxidação e redução do complexo excitado

A formação de ligações C-C sp2 são de grande importância na química or-gânica. Uma das maneiras de realizar arilações é a reação de Meerwein, ondeocorre o acoplamento entre um sal de diazônio catalisado por cobre e compos-tos insaturados. A variação deste método é conhecida como Reação de Pschorr(Esquema 3), onde o mecanismo radicalar é discutido para esses dois casos poroxidação de cobre(I) em cobre(II).6

Porém, esta reação apresentada acima apresenta desvantagens, dentre asquais podem-se citar o baixo rendimento e a formação de produtos secundá-rios. Outro método para a obtenção de radicais aril é por meio da fotoindução(Esquema 4), que possibilita iniciar transformações orgânicas com alta seleti-vidade, como demostrado por MacMillan. Esses radicais arílicos se ligam aligações C=C via mecanismo de transferência de um elétron (SET)(Figura 7)7.

3

Nesse trabalho, escolheu-se utilizar esse tipo de catálise para obtenção dearilcumarinas substituídas de interesse farmacológico. Elas são fortes candi-datos a fármacos aintivirais, uma vez que elas apresentam duas importantescaracterísticas estruturais que conferem atividade farmacológica não somenteantiviral, como também antioxidante, antimicrobiana e antitumoral: o anel aro-mático, capaz de promover interações hidrofóbicas, como interação π - π, e ogrupo lactona, cujos dois átomos de oxigênio são capazes de realizar ligaçõesde hidrogênio com receptores e enzimas.8 Na Figura 4 são apresentados doisexemplos de 3-arilcumarinas com potencial ação anti-HIV9.

Figura 4: 3-arilcumarinas candidatas a fármacos

As atividades imunológicas apresentada por elas, estão relacionadas tambéma inibição da monoamina oxidase (MAO) e propriedades antimicrobiano, anti-tumoral, anti-diabéticas, antiviral (Figura 5) e antioxidantes10.

4

Objetivo

O principal objetivo desse projeto foi realizar a síntese de 3-arilcumarinasatravés de arilações fotoredox de cumarinas com o fotocatalisador [Ru(bpy)3]2+,visando a aplicação como antivirais e na posterior síntese de cumestanos e aza-cumestanos.

Metodologia

Para as reações de arilação fotorredox, foram preparados sais de diazônio ecumarina substituídas.

A 6-nitrocumarina 2 foi obtida pela nitração da cumarina 1 com uma so-lução sulfonítrica. Em seguida foi realizada a redução do produto nitrato 2com hidrazina 24% catalisada por Ni Raney , dando origem a 6-aminocumarina3.(Esquema 5)

Foi preparado também a partir da 7-hidroxicumarina ou umbeliferona 4 ob-tida comercialmente. Através de uma reação de metilação com iodeto de metila,dando origem a 7-metóxicumarina 5 (Esquema 6)

O sal de diazônio foi obtido a partir da diazotização da anilina comercialatravés de NaNO2 e HBF4 , para obter o composto 6 estável e de fácil armaze-namento. As reações de arilação (Esquema 7) entre sal de diazônio 6 e cumarina

5

7 foram realizada empregando o complexo [Ru(bpy)3(PF6)2 como fotocatali-sador , em condições anidras e sob irradiação de luz azul por excitação do Ru.Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foi feito areação, para garantir que o sistema estaria seco e esta foi realizada m atmosferamodificada.

Obteve-se também a arilação da cumarina 7 comercial com o sal de diazônio9 comercial gerando o produto 10 , utilizado o fotocatalisador de [Ru(bpy)3]2+,em condições anidras sob irradiação de luz azul por excitação de Ru (Esquema8). Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foifeito a reação, para garantir que o sistema estava seco e esta reação foi feita ematmosfera modificada.

A obtenção dos azacumestanos 9 foi planejada em uma rota de duas etapasempregando a catálise fotorredox para a obtenção da ligação C-C (Esquema9) . Onde a etapa final envolve a ciclização redutiva via reação de Candogan-Sundberg, onde finalmente será obtido os azacumestanos 11.

6

Posteriormente foi preparado duas 2-nitroanilinas (Esquema 10) substituídaspara futuramente fazer sais de diazônio e realizar a arilação. A primeira foi feitaa partir da nitração da p-toluidina 12a e segunda da nitração da p-anisidina 12b.

Resultados Parciais

Primeiramente foi realizado a síntese do sal de diazônio 6 (Esquema 11) apartir da anilina 13, disponível comercialmente. Este sal foi de fácil preparo,após o tempo de reação terminar havia um sólido formando, porém este sólidocontinha impurezas, sendo assim este foi dissolvido em acetona e depois re-cristalizado em éter. Foi obtido um produto sólido de coloração cinza tendo orendimento de 75%.

7

Foi feito também a síntese do sal de diazônio 9 com a anilina comercial13, sendo o produto 9 um sólido branco onde foi obtido um rendimento de85% (Esquema 12). O sólido obtido após o tempo reacional foi dissolvido emacetona e posteriormente foi recristalizado em éter.

O sal de diazônio 9 preparado anteriormente foi usado para realizar a arila-ção da cumarina 7 , obtendo um rendimento de 62% (Esquema 13), sendo esteproduto um sólido branco.

A formação do produto foi confirmado pelo RMN (Figura 6), onde observartodos os hidrogênios das regiões aromáticas e ao se comparar com o RMN dacumarina foi observado que o que era um dubleto se transformar em um singletoreferente ao hidrogênios do alceno, mostrando que houve sim uma arilação,ocorrendo então a perda de um átomo de hidrogênio.

8

Figura 5: RMN-1H do composto 10 em DMSO-d6

Obteve a cumarina substituídas 2 através da nitração de 1 segundo metodo-logia de Erb et al (2014) , onde foi possível obter um rendimento de 75% sendoeste um sólido branco. E em seguida, utilizou-se a 6-nitrocumarina obtida an-teriormente para produzir a 6-aminocumarina 3 através da redução com umasolução de hidrazina 24% e o catalisador Niquel Raney, seguindo uma meto-dologia previamente desenvolvida pelo grupo de pesquisa, sendo possível obter3,que é um sólido amarelado com rendimento de 88%.(Esquema 6)

A confirmação da formação da 6-nitrocumarina, se dá através do espectrode RMN (Figura 7) onde foi possível identificar os 3 sinais do H aromático naregião de 7,6- 8,5 ppm indicando um anel trisubstituído.

9

Figura 6: RMN-1H do composto 2 em DMSO-d6

A formação da 6-aminocumarina foi confirmada pelo mesmo método, ondefoi possível identificar o sinal referente a amina ente 3,6-4,0.

Figura 7: RMN-1H do composto 3 em DMSO-d6

Para a obtenção da 7-metoxicumarina foi feito a metilação com iodeto demetila (Esquema 14), dando um sólido levemente amarelado com 95% de ren-dimento.

Para a obtenção da 2-nitro-p-toluidina 11a foi feito a nitração com uma mis-tura sufonítrica na p-toluidina 10a, onde se obteve rendimento de 53% , sendosólido de coloração marrom.(Esquema 15).

10

A nitração da p-toluidina é confirmanda pelo espectro de RMN (Figura 9)onde, foi observado tanto os sinais da amina, metila e do hidrogênios aromáti-cos.

Figura 8: RMN-1H do composto 11a em DMSO-d6

Na obtenção do sólido laranja 2-nitro-p-anisidina 11b, foi feito a nitraçãocom ácido nítrico na p-anisidina 10b, onde se obteve rendimento de 50% (Es-quema 16).

Também foi possível confirmar a nitração da p-anisidina pelo espectro deRMN (Figura 10).

11

Figura 9: RMN-1H do composto 11b em DMSO-d6

Posteriormente foi feito a otimização da reação da cumarina 7 comercial como sal de diazônio 6. A tabela de otimização (Tabela 1) foi baseada na metodo-logia proposta por Schroll et al(2012). Foram escolhidos três solventes polares,em condição anidra, onde podê-se observar o melhor resultado para o DMSO.Foi observado a formação de nitrobenzeno em todos os solventes analisados,essa formação prejudica o rendimento da reação. Isso ocorre devido à abstraçãode H das moléculas do solvente provocada pelo radical 2-nitrofenil. O segundofator analisado foi a concentração do fotocatalisador, sendo observado que com2 mol% se obtém o melhor rendimento. O aumento da concentração para 4mol% não surtiu efeito no rendimento, indicando que altas concentrações po-dem vir a prejudicar a reação. Por fim, foi constatado que a reação com apenas1 hora de duração atinge o rendimento de 62%, sendo este produto um sólidoamarelo.

A confirmação da formação de nitrobenzeno foi observada pelo CG-MS (Fi-gura 11), onde foi usado como padrão interno o fluoreno.

12

Figura 10: GG-MS do composto 8

Foi possível também obter a confirmação do produto da fotoredox pelo RMN(Figura 12) de carbono 13.

Figura 11: RMN-13C do composto 8 em DMSO-d6

Conclusão

Sendo assim, foi possível chegar a otimização a metodologia da reação fo-toredox ,confirmar a formação dos produtos desejados via RMN e obter o pro-duto com 62% purificado. Serão feitas reações fotoredox com as cumarinassubstituídas mostradas acima e também com o sais de diazônio providos do2-nitroanilina com substituições, para a formação tantos dos produtos azacu-

13

mestanos como das arilações da cumarina, as quais passaram por testes farma-cológicos para testar se há um potencial bioativo para Herpes.

Referências Bibliográficas

[1] Tucker, J.W. e Stephenson, C.R., J. Org. Chem. 2012, 77, 1617-1622.[2] Romero, N.A. e Nicewicz, D.A., Chem. Rev. 2016, 116(17), 10075-

10166.[3] Cano-Yelo, H.; Deronzier, A.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1984, 6,

1093[4] De Almeida, et al. Quim. Nova. 2015, 38, 1080 – 1092[5] Prier, C. K.; Rankic, D. A.; MacMillan, D. W. C.; Chem. Rev. 2013,

113, 5322[6] Ghosh, I. et al., Accounts of Chemical. 2016, 49, 1566-1577.[7] Schroll, P. et al. ChemistryOpen, 2012, 1, 130-133.[8] Fernando Cidade, T.; Natália, B.; Saulo Fernandes, A.; Daniel Fabio, K.;

Solange Cristina, G.; Gilsane Lino von, P.; Vera Lucia, E.-L. Current Topics inMedicinal Chemistry 2014, 14, 2600.):

[9] Keri, R.S. et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 100, 257-269.[10] Pan G. et al Eur. Med. Chem. 2016, 122,674-683

14