Entendendo o Labirinto da Constipação Crônica

Simpósio Satélite JanssenX Semana Brasileira do Aparelho Digestivo (SBAD)

Dr. Decio Chinzon Dr. Schlioma Zaterka Dra. Maria do Carmo Friche Passos

Segunda-feira, 21 de novembro de 2011Porto Alegre – RS

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Extremamente frequente na prática clínica diária, não são poucas as dificuldades na condução de alguns pacientes portadores de constipação intestinal.

Aspectos epidemiológicos e qualidade de vida A constipação é um problema comum1 que afeta a qua-lidade de vida de milhares de pessoas em todo o mun-do. Dr. Decio Chinzon, Professor Assistente, Doutor da disciplina de Gastroenterologia da Universidade de São Paulo, apresentou a dimensão e o impacto global do problema.

Segundo Dr. Chinzon, esse transtorno ocasiona 2,5 milhões de consultas médicas por ano nos Estados Unidos2, não levando em consideração o grande nú-mero de pacientes que se automedica. O gasto anual com laxantes nesse país oscila em torno de 800 mi-lhões de dólares3, a avaliação de cuidados terciários para constipação custa em média 2.752 dólares por paciente4 e, em relação à qualidade de vida, são per-didos em torno de 13,7 milhões de dias por ano em razão da restrição das atividades causada por esse transtorno5. Esse panorama demonstra o grande im-pacto socioeconômico da constipação entre os nor-te-americanos.

Uma série de estudos epidemiológicos apresenta-dos pelo professor demonstra que a prevalência geo-gráfica global dessa enfermidade apresenta média de 14%. Nos Estados Unidos atinge 14% da população, no Oriente Médio e na Europa as prevalências são 14% e 16%, respectivamente. Essa prevalência dimi-nui no sul da Ásia, com média de 11%, e aumenta na América do Sul, com 18%6.

Há outros fatores que influem na ocorrência de constipação, como condição socioeconômica, idade e sexo. Pessoas com menos de 29 anos apresentam prevalência de 12% e risco relativo de apresentar constipação igual a 1. Entre indivíduos com mais de 60 anos, a prevalência é de 17% e o risco relativo é 1,4, demonstrando que a constipação se torna mais frequente com o aumento da idade. Essa diferença também ocorre em relação à condição socioeconômi-ca, em que melhor condição representa prevalência de 14%, a prevalência aumenta para 18% em pessoas com condição socioeconômica mais baixa, provavel-mente pelo tipo de dieta. Já em relação ao gênero, o

Editorial

Em novembro de 2011, durante a X Semana Brasi-leira do Aparelho Digestivo, em Porto Alegre (RS), realizou-se o simpósio “Entendendo o Labirinto da Constipação Crônica”. Nessa sessão intera-tiva, foram reunidos médicos gastroenterologis-tas de várias partes do país com o objetivo de se discutirem as condutas clínicas em constipação intestinal. O moderador desse encontro foi Dr. De-cio Chinzon, Professor Assistente Doutor da Uni-versidade de São Paulo, e os ilustres palestrantes foram Dr. Schlioma Zaterka, Professor Doutor e Presidente Honorário do Núcleo Brasileiro para o Estudo do Helicobacter pylori, e Dra. Maria do Carmo Friche Passos, Professora Adjunta Douto-ra da Universidade Federal de Minas Gerais e da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, pós-doutora em Gastroenterologia pela Univer-sidade de Harvard e Coordenadora Científica do Fundo de Pesquisa e Aperfeiçoamento (FAPEGE). A seguir, os leitores conferem as importantes pa-lestras apresentadas nesse simpósio.

Boa leitura!

Entendendo o Labirinto da Constipação Crônica

Decio Chinzon Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo (FMUSP). Professor do Curso de Pós Graduação em

Gastroenterologia Clínica da FMUSP.CRM-SP: 49.552

Schlioma Zaterka Professor Doutor e Presidente Honorário

do Núcleo Brasileiro para o Estudo do Helicobacter pylori.

CRM-SP: 8.533

Maria do Carmo Friche Passos Professora Adjunta Doutora da Universidade Federal de Minas Gerais e da Faculdade de Ciências Médicas

de Minas Gerais. Pós-doutorada em Gastroenterologia na Universidade de Harvard. Coordenadora científica do Fundo de Pesquisa e Aperfeiçoamento (FAPEGE).

CRM-MG: 18.599

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risco de apresentar constipação é maior em mulheres do que em homens.

A prevalência mundial de constipação encontra-se no mapa a seguir (Figura 1). Essa figura demonstra que o Brasil se encontra entre os países em que a prevalência de constipação é considerada elevada.

Efetivamente, a constipação é um distúrbio comum que afeta cerca de 15% da população global. É mais frequen-te em mulheres, na população branca e socioeconômica baixa. Já em idosos, a taxa de prevalência aumenta para 25%. Além disso, pacientes com constipação apresentam qualidade de vida mais baixa que a população normal.

Dr. Chinzon afirmou que essa queda na qualidade de vida promove um grande impacto no índice de produtividade. Esse índice varia de acordo com o grau de constipação e a perda chega a 14 horas por semana, ou seja, o indivíduo perde quase 40% de sua produtividade como resultado des-se transtorno. “Em razão de sua alta prevalência, custos en-volvidos, impacto na qualidade de vida e produtividade dos indivíduos, a constipação intestinal deve ser considerada um problema de saúde publica”, concluiu Dr. Decio.

Diagnóstico“O ato de evacuar tem que ser tão prazeroso quanto o de uma agradável refeição”, afirmou o Professor Doutor Schlioma Zaterka, presidente honorário do Núcleo Brasi-

leiro para o estudo do Helicobacter pylori, ao iniciar sua apresentação. “A partir do momento em que o ato de eva-cuar deixa de ser prazeroso, as razões devem ser investi-gadas”, continuou Dr. Zaterka.

Segundo o professor, o conceito de constipação não é uniforme entre as diferentes regiões do mundo, mas alguns aspectos são essenciais. É importante considerar o núme-ro de evacuações na semana, a consistência e o calibre das fezes, o esforço para evacuar, a sensação de evacua-ção incompleta e por quanto tempo o paciente apresenta os sintomas. Os parâmetros mais utilizados na literatura são evacuações três ou menos vezes por semana e con-sistência ressecada das fezes, que dificulta a evacuação.

Além disso, continuou Dr. Zaterka, há diferentes tipos de constipação intestinal, como a constipação intestinal funcional, dividida entre pessoas com trânsito normal e aquelas com trânsito lento do cólon. Nos Critérios de Roma III, os sintomas desse tipo de constipação devem ter pelo menos seis meses, sendo muito frequentes nos últimos três meses. Já o sintoma que diferencia a cons-tipação funcional e a síndrome do intestino irritável (SII) é a dor abdominal. O mal-estar abdominal está presente na SII e deve estar ausente no quadro de constipação, entretanto esse é um diagnóstico diferencial complexo7.

Outro tipo de constipação muito frequente é a secun-dária, que pode ser consequente ao uso de medicamentos

0%-4,9%5,0%-9,9%10,0%-14,9%15,0%-19,9%≥20,0%

Figura 1. Prevalência mundial de constipação.

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ou a doenças. Diversos medicamentos podem levar à pri-são de ventre, como opiáceos, geralmente indicados para a dor, antiácidos à base de sais de cálcio e medicamentos para doença de Parkinson com efeito antimuscarínico, entre outros. Entre algumas enfermidades causadoras do problema, há hipotireoidismo, doença de Parkinson, dia-betes, SII-C, lesões na medula espinhal, doença de Cha-gas e outras doenças importantes também relacionadas à constipação intestinal.

Assim, um ponto essencial é a avaliação desse pacien-te. Dr. Zaterka afirmou que o histórico é fundamental, e essa avaliação deve levar em conta os seguintes aspectos:

- sensação de bloqueio / obstrução anoretal*;- esforço*;- tempo;- frequência semanal das evacuações (menos de 3

evacuações por semana)*;- consistência e aspecto das fezes*;- dificuldade na evacuação;- sensação de evacuação incompleta*;- presença de produtos patológicos (muco,

sangue);- sinais de alarme: inapetência, perda de peso,

astenia;- em idosos: se é de início recente;- dieta.* Critérios de Roma III

O paciente deve apresentar ao menos dois desses sin-tomas nos últimos seis meses, com frequência maior nos últimos três meses, em pelo menos um quarto dos episó-dios de evacuação do paciente.

“É evidente que para diferenciar a constipação fun-cional da orgânica é importante pesquisar os sinais de alarme”, afirmou Dr. Schlioma. “A presença de produtos patológicos, como muco e sangue, a inapetência, a perda ponderal de 10% do peso nos últimos seis meses e a aste-nia são altamente indicativos de que o paciente apresen-ta algum problema orgânico”, ele continuou.

Outro dado muito importante é a dieta do paciente. A utilização de alimentos ricos em fibras, a renovação recente da dieta e a quantidade ingerida de água são aspectos que influenciam diretamente no funcionamen-to do intestino. No exame físico, os sinais de alarme de-vem ser pesquisados, como emagrecimento, anemia e, no exame abdominal, fezes palpáveis na altura do cólon sigmoide. O toque retal também pode ser importante no diagnóstico.

Em geral, os exames complementares são desne-cessários, mas há casos em que são importantes. Uma forma de investigação é o estudo do trânsito colônico, composto da ingestão de cápsulas radiopacas e, cin-co dias depois, ao realizar a radiografia do abdômen, observa-se se existe cerca de 20% de retenção das cápsulas. Já a manometria anorretal é importante no

diagnóstico de obstrução da evacuação e a defecogra-fia, no diagnóstico de inércia do cólon, processos obstrutivos e pacientes que não respondem ade-quadamente ao tratamento.

“A constipação funcional deve ser considerada uma doença da modernidade. Um dos principais fatores res-ponsáveis pela constipação crônica é a desobediência do estímulo fisiológico”, concluiu Dr. Zaterka.

TratamentoO objetivo do tratamento do paciente com constipação é normalizar a motilidade, melhorar a satisfação geral em relação aos hábitos intestinais, e, se possível, aliviar os múltiplos sintomas associados. Essa é a recomendação oficial do American College of Gastroenterology8.

“É importante orientar sobre os aspectos que indu-zem à constipação, identificados na história do paciente. O paciente deve se conscientizar de que é necessário seguir o tratamento com dietas e medidas comportamen-tais, manter a rotina evacuatória e evitar o uso abusivo de laxantes”, afirmou Dra. Maria do Carmo Friche Passos, Professora Adjunta Doutora da Universidade Federal de Minas Gerais.

Tratamento comportamentalA Organização Mundial da Saúde recomenda para indiví-duos com constipação dieta laxativa com 20 a 30 gramas de fibras por dia, ingestão de 1.500 mL de líquidos por dia, ingestão de alimentos integrais, leguminosas e frutas, como damasco, maçã, uva-passa e mamão. Um aspecto importante a ser lembrado é que as fibras podem aumen-tar a quantidade de gás e causar distensão, que pode não ser tolerada pelo paciente.

A dieta rica em fibras aumenta o volume, o peso fecal, a frequência evacuatória e diminui o tempo de trânsito intestinal em indivíduos sadios9. Além disso, a dieta rica em fibras e ingestão adequada de líquidos é eficaz em reduzir a prevalência da constipação em pacientes ido-sos10. Um estudo publicado em 2005, no American Journal of Gastroenterology, demonstrou que 80% dos pacientes com constipação funcional ou SII na forma constipativa apresentam resposta positiva ao uso de fibras, em con-traste aos pacientes com inércia ou distúrbio defecatório, já que 80% deles não respondem e, muitas vezes, pioram em razão da ingestão de fibras11. Dessa forma, fibras são indicadas a pacientes com constipação funcional, sem inércia ou distúrbio defecatório.

A suplementação de líquidos aumenta o efeito tera-pêutico das fibras, apesar de não estar relacionada ao incremento da frequência evacuatória nem à redução da consistência das fezes12. Assim, a ingestão de líquidos é importante para diminuir os gases e a distensão.

Além da dieta laxativa, a reeducação dos hábitos é muito importante, como a obediência ao reflexo evacua-

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tório. O paciente que sofre constipação há muitos anos, por constantemente inibir tal reflexo, pode perdê-lo. En-tretanto, esse é um reflexo central e pode reaparecer se o paciente for conscientizado que deve ir ao banhei-ro todos os dias e tentar evacuar, de preferência após as refeições, quando ocorre o reflexo gastrocólico. “É interessante como é possível ensinar ao paciente como evacuar. Na consulta, é necessário perguntar a ele como evacua, se contrai o abdômen ou a musculatura perineal púbica, pois muitas vezes o erro, desde a infância, pode ser o uso da musculatura abdominal na evacuação”, explica a professora.

Somados à dieta e à reeducação, os exercícios físi-cos são fundamentais. Tais exercícios se correlacionam à menor ocorrência de constipação intestinal13, sendo a função motora cólica afetada de maneira proporcional ao exercício14. Mais ainda, a constipação intestinal em ido-sos se associa à redução da atividade física, ao uso de medicamentos e à dieta15.

Tratamento medicamentosoSegundo Dra. Passos, há várias opções de tratamen-tos disponíveis. Nos casos em que não há evacuação ou esta é infrequente, há várias classes de laxantes, medicamentos serotoninérgicos, bloqueadores do ca-nal de cálcio e colchicina que podem ser indicados (Quadro 1).

Os laxantes podem ser incrementadores do bolo fecal, amaciantes ou emolientes, agentes osmóticos e estimu-lantes ou irritantes.

- Os incrementadores do bolo fecal são substâncias que aumentam o volume fecal e diminuem a con-sistência das fezes para facilitar a evacuação. Promovem estímulo fisiológico, sem efeitos sistê-micos. Os exemplos são fibras alimentares e sin-téticas, Psyllium, metilcelulose e policarbofila. As fibras são classificadas em insolúveis, como ce-reais, e solúveis, como frutas, vegetais e legumes. As fibras solúveis reduzem as formações gasosas que ocorrem com a digestão das fibras insolúveis pelas bactérias intestinais. Em relação às fibras sintéticas, Dra. Maria do Carmo citou o polímero absorvente de água, substância inerte não meta-bolizada pelas bactérias cólicas e osmoticamente ativa em ambiente alcalino, que aumenta o peso fecal e possibilita a evacuação.

- Os laxativos amaciantes/emolientes são utilizados eventualmente para o alívio do paciente, tanto por via oral quanto retal.

- Os agentes osmóticos são substâncias que retiram água do organismo pela mucosa, ao aumentarem a osmolaridade intraluminal, e fluidificam as fe-zes. Os mais antigos no mercado são os sais de magnésio e sódio. Os mais novos são os açúcares inabsorvíveis, sendo o sorbitol, o manitol e o polie-tilenoglipol (PEG) os mais indicados não somente para a constipação, mas também para preparos intestinais. Esses medicamentos podem ser utiliza-dos por um período maior. As vantagens dos agen-tes osmóticos são esvaziamento intestinal rápido, indicação na impactação fecal, preparos endoscó-picos e cirúrgicos. Suas desvantagens são aumen-to da distensão e flatulência, alteração da absorção de alguns nutrientes, redução do sódio e potássio sanguíneos e desidratação. Esses agentes podem ser administrados de forma oral ou retal e o efeito ocorre de 24 a 48 horas após a administração.

- Os laxantes estimulantes ou irritantes são aqueles que aumentam a motilidade intestinal ao estimularem os plexos mioentéricos do cólon. En-tre os estimulantes, há vários antraquinônicos co-nhecidos, como sene, cáscara-sagrada, ruibarbo e óleo de rícino, além dos estimulantes químicos, como o difenilmetano. A grande vantagem dos la-xantes estimulantes é a rápida ação no organis-mo, em cerca de seis horas. A desvantagem é que esses medicamentos não devem ser utilizados du-rante a gravidez nem no período da amamentação, pois provocam cólicas intestinais e progressiva-mente o paciente ingere doses maiores para obter o mesmo efeito. O uso crônico não é recomenda-do, pois pode levar a lesão plexular, dismotilidade colônica, melanose cólica e reações neurológi-cas. A administração pode ser via oral ou retal. O

Fonte: Paterson WG, Thompson WG, Vanner SJ, Faloon TR, Rosser WW, Birtwhistle RW, et al. Recommendations for the management of irritable bowel syndrome in family practice. IBS Consensus Conference Participants. CMAJ. 1999;161:154-60. • Frissora CL, Harris LA. Emerg Med. 2001;Apr:57-64. • Talley NJ. Pharmacologic therapy for the irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2003;98:750-8.

Sintoma

Evacuações infrequentes

Dor ou desconforto abdominal

Distensão abdominal

Tratamentos convencionais

• Laxantesosmóticos, estimulantes, formadores de bolo fecal, lubrificantes• Novosmedicamentos serotoninérgicos• Bloqueadoresdo canal de cálcio, colchina

• Anticolinérgicos• Antiespasmódicos• Serotoninérgicos

• Simeticona• Antiespasmódicos• Serotoninérgicos

Quadro 1. Tratamentos convencionais para constipação

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uso prolongado dos laxativos estimulantes induz alterações adaptativas no cólon, que reduzem seu efeito laxativo (motilidade e secreção), em espe-cial em pacientes com constipação grave11.

O tratamento de um paciente com constipação crô-nica, ao ser definida como funcional, começa com tra-tamento comportamental. Se não houver melhora, o tratamento comportamental deve ser mantido, o tempo de trânsito, avaliado, e o tratamento medicamentoso, instituído (Figura 2).

Em um estudo realizado na Itália, 23% dos pacientes com constipação crônica tomavam vários medicamentos associados, como fibras, laxantes prescritos, laxantes de venda livre e outros. Vinte e seis por cento dos pacientes não estavam fazendo nenhum tratamento16 (Figura 3).

A maioria dos pacientes com constipação crônica tentou tratamentos convencionais e relatou insatisfa-ção tanto em relação à frequência quanto à facilidade de evacuar, ou seja, quase todos os pacientes que ten-taram tratamentos convencionais não ficaram satisfei-tos17,18 (Figura 4).

A maioroa dos pacientes com constipação crônica tentou tratamentos convencionais e retaram insatisfação

Schiller LR et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:S234S235.Hungin AP et al. Am J Gastroenterol. 2002;97(suppl):S281.

Paci

ente

s, %

n = 557100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

96

Tentaramtratamentos

convencionais

Nãocompletamente

satisfeitos

47

Figura 4. Pacientes insatisfeitos com tratamentos convencionais.

Quase 25% dos pacientes com constipação crônica tomam vários medicamentos

26% dos pacientes não estavam fazendo nenhum tratamento

Bracco A, Kahler KH. Am J Gastroenterol. 2004;99:S719.

Monoterapia(49%)

Associação Medicamentos (23%)

Fibras56%

Laxantes de venda livre 32%

Laxantes prescritos

12%

Venda livre + prescritos

11%Fibras +

prescritos14%

Fibras + laxantes de venda livre

14%

Figura 3. Associação de medicamentos entre os pacientes com constipação crônica.

Constipação instestinal crônica

Melhora

Manter Sem melhora

Tratamento medicamentoso

Tratamento

Sem melhora

Investigação

Edema opaco

Colonoscopia

Transitória

Trânsito lento

Disfunçãodo assoalho

pélvico

Inérciacolônica

1a opção: fibras / 2a opção: osmóticosFUNCIONAL

Dieta com fibras, líquidos VO,

atividade física, adequar horário

Avaliação do tempo de trânsito

Constipação instestinal

Figura 2. Algoritmo de tratamento da constipação intestinal19-22. Como alternativa, surgiram os agentes serotoninérgi-

cos, com grande expectativa para toda a classe médica. A 5HT tem múltiplos papéis fisiológicos e seus efeitos ocorrem em razão de diferentes mecanismos e subtipos de receptores.

A ativação do receptor 5HT4 aumenta a peristalse e a secreção de água/cloreto, além de resultar em inibição do tônus intestinal e redução da hipersensibilidade vis-ceral23.

Além dos agentes serotoninérgicos, há também biofeedback, exercícios de relaxamento da musculatura pélvica, condicionamento e coordenação reto-anal. Em casos de exceção, podem ser realizadas colectomia ou proctocolectomia, mas são muito raros os casos de cirurgia por constipação.

Terapêutica futuraDra. Passos comentou sobre as novidades para o trata-mento da constipação, como a linaclotida, um agonista da gualinato ciclase do tipo GC-C, um receptor localizado na luz intestinal. A ativação do GC-C aumenta a secreção intestinal e inibe a absorção de líquidos. Outro novo medi-camento é o lubripostone, um ativador específico do ca-nal de cloro, que promove a secreção de fluidos e acelera o trânsito intestinal.

Outra linha seria a dos novos agonistas do 5HT4, como a prucaloprida, que acelera a motilidade colônica e o

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trânsito intestinal, sem efeitos adversos cardíacos. Esse medicamento está em estudo de fase III, que demonstrou melhora significativa da frequência evacuatória e alívio global dos sintomas. Esses estudos aumentam a expec-tativa de um novo serotoninérgico como opção no trata-mento da constipação.

Futuramente deverão estar disponíveis os novos ago-nistas de 5HT4, antagonistas dos receptores da colecis-tocinina (CCK), sais biliares, procinérgicos potentes, ago-nistas da motilina, estimulantes do nervo sacral e novas técnicas cirúrgicas para incrementar o arsenal para o tratamento da constipação intestinal.

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DACOGEN® (decitabina). Forma farmacêutica e apresentações: cada frasco-ampola de pó liofilizado contém 50 mg de decitabina. Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio. Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina em pH 6,7 - 7,3. Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável, solução de glicose a 5% injetável ou solução de Ringer Lactato injetável até uma concentração final do fármaco de 0,1 a 1,0 mg/mL. A reconstituição do medicamento que não for administrado em até 15 minutos deve ser com fluidos de infusão frios (2ºC a 8ºC), e pode ser armazenada entre 2ºC a 8ºC por um período máximo de 7 horas. Uso adulto. Uso Intravenoso. Indicações e posologia: tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não-tratados previamente, SMD de novo e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB e grupos Int-1, Int-2 e de Alto Risco do IPSS. Esquema posológico de 3 dias: recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN® deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de 3 horas, a cada 8 horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, 9 doses por ciclos). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Uma vez obtida uma resposta completa, devem ser administrados no mínimo 2 ciclos adicionais. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2. Se após 4 ciclos, os valores hematológicos do paciente não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença, o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN® devem ser consideradas. Modificação da dose: se a recuperação hematológica ultrapassar 6 semanas, o próximo ciclo deve ser retardado por até 2 semanas e a dose deve ser reduzida como segue: se o período de recuperação hematológica for inferior a 8 semanas, a dose deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos no próximo ciclo; e se o período ultrapassar 8 semanas os pacientes devem ser avaliados com relação à progressão da doença. Na ausência de progressão da doença a dose de DACOGEN® deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos no próximo ciclo. Se ocorrerem anormalidades bioquímicas como: valores de creatinina sérica (maior igual a 2 mg/dL), transaminase glutâmico pirúvica sérica, alanina aminotransferase ou bilirrubina total maior igual a 2 vezes o limite superior da normalidade, DACOGEN® não deve ser aplicado até que os níveis retornem à faixa normal ou à linha de base. Esquema de dose modificada de 5 dias para paciente ambulatorial: a decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias consecutivos. A quantidade total por curso é de 100 mg/m2. Não haverá escalonamento de dose para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas. A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100 mg/m2, recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas. A dose de decitabina pode ser atrasada se qualquer uma das seguintes toxicidades estiverem presentes; o tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até que a toxicidade tenha melhorado ou resolvido: complicação associada à mielossupressão grave; creatinina sérica >1,5 X o limite superior da normalidade; aspartato transaminase >2,5 X e bilirrubina total >1,5 X o limite superior da normalidade; toxicidade não-mielossupressiva de Graus 3-4. A dose será descontinuada se a recuperação hematológica de um ciclo de tratamento anterior com a decitabina, com citopenia(s) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à administração da droga, necessitar mais de 8 semanas. O paciente deve ser avaliado quanto a progressão da doença dentro de 7 dias após o término das 8 semanas. Entretanto, para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6 ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso prolongado além de 8 semanas poder ser permitido, na ausência de progressão da doença. O tratamento pode ser continuado enquanto paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou de toxicidade intolerável. Contra-indicações: pacientes com hipersensibilidade conhecida a decitabina ou a qualquer componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação. Precauções e advertências: a mielossupressão e suas complicações que ocorrem em pacientes com SMD podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN®, neste caso o tratamento pode ser interrompido ou a dose reduzida como recomendado. A mielossupressão causada pela decitabina é reversível. Hemograma completo deve ser realizado regularmente, quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Deve-se ter cuidado ao administrar DACOGEN® a pacientes com insuficiência renal ou hepática e os pacientes devem ser monitorados de perto com relação a sinais de toxicidade. Interações medicamentosas: deslocamento da decitabina de sua ligação a proteínas plasmáticas por medicamentos co-administrados é improvável tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas plasmáticas (< 1%). Existe o potencial para uma interação farmacocinética droga-droga com outros agentes, como a citarabina, que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividade de fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na desativação da decitabina (por exemplo: citidina desaminase). Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato P-glicoproteína (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a uma interação com inibidores de P-gp. A decitabina é um inibidor fraco das principais enzimas do citocromo P450 humano (CYP): os valores de CI50 in vitro para a inibição da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 estavam acima de 5700 ng/mL. Do mesmo modo a decitabina não induz as principais CYPs (CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4/5) in vitro até 2280 ng/mL, ou seja, uma concentração que é substancialmente maior do que os valores de Cmáx plasmáticos na dose clínica proposta. Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como existe risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco. Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas e evitar a gestação enquanto estiverem sendo tratadas com decitabina. Se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo DACOGEN®, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto. Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são excretados no leite materno. DACOGEN® é contra-indicado durante a lactação. Portanto, se o tratamento com DACOGEN® for necessário, a amamentação deve ser descontinuada. Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN®. Por causa da possibilidade de infertilidade como consequência do tratamento, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma antes de qualquer tratamento. Não foram realizados estudos sobre os efeitos da decitabina na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se o paciente apresentar astenia, fadiga, tontura ou anemia, deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas. Não é observado diferenças em respostas entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser destacada. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal não foi avaliada. Reações-adversas mais freqüentes: mielossupressão e aquelas que ocorrem em conseqüência da mielossupressão Superdose: Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto específico. A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte. Venda sob prescrição médica. Uso restrito a Hospitais. Ao persistirem os sintomas o médico deverá ser consultado. Janssen-Cilag Farmacêutica. MS- 1.1236.3390. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. INFOC 0800.7013017 - www.janssen.com.br – CCDS 0809. Não há direitos de patente concedidos nos Estados Unidos.1. Bula de DACOGEN®.

Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade conhecida a decitabina ou a qualquer componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação. Interações Medicamentosas: Pode ocorrer interação medicamentosa do uso combinado de DACOGEN® com outros medicamentos que também são ativados por fosforilação sequencial, como por exemplo, a citarabina.

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Material destinado exclusivamente à classe médica. Impresso e distribuído em Janeiro de 2012.

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Indicado para o tratamento de pacientes:

• Com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente;1

• SMD de novo e secundárias de:

- Todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-Britânica);1

- Grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico Internacional (IPSS).1

DIREITOS RESERvADOS - é PROIBIDA A REPRODuçãO E DISTRIBuIçãO SEM PRévIA AuTORIZAçãO DA JANSSEN-CILAg FARMACêuTICA LTDA. O CONTEúDO DESTE MATERIAL é DE RESPONSABILIDADE DO AuTOR E NãO REFLETE NECESSARIAMENTE A OPINIãO DA JANSSEN-CILAg FARMACêuTICA LTDA.

MATERIAL DESTINADO ExCLuSIvAMENTE à CLASSE MéDICA. CóD.166835 - JANSSEN - MATERIAL IMPRESSO E DISTRIBuíDO EM JuNhO DE 2012.

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