SCA - aula março 2010
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Síndrome Coronariana Aguda
Síndrome coronariana aguda
• É quando a obstrução de um vaso sanguíneo coronário causada por um trombo (coágulo) leva à uma privação de sangue no músculo cardíaco (miocárdio) e, consequentemente, de oxigênio.
• Geralmente desencadeada pela ruptura de uma placa aterosclerótica
• A ruptura da placa leva à ativação da coagulação e
formação de trombos
Doença Coronariana
• Fatores de risco modificáveis:Estilo de vida: tabagismo,
sedentarismoObesidadeDiabetesHipertensão arterialDislipidemia
Doença Coronariana
• Fatores de risco não-modificáveis: Idade (>40 anos)SexoHistória familiar de doença
cardiovascular
Síndrome Coronariana Aguda importante causa de mortalidade e morbidade
• AI e IM sem elevação de STMorte e reinfarto ainda no hospital: 5 a 10%
(7dias)1
10% morte ou IM em 6 meses2,3
• IAM com elevação de ST1/3 morte em 24 após o início da isquemia1
Mortes no hospital e reinfarto: 8-10%3
Mortalidade em um mês: 6-7%4
1. Grech & Ramsdale. BMJ 2003;326:1259-61; 2. Bertrand et al. Eur Heart J 2002;23:1809–40; 3. Fox. Am Heart J 2004:148:S40-5;4. Antman et al. Circulation 2004;110:e82-292; 5. Van de Werf et al. Eur Heart J 2003;24:28-66
Processo da doença vascular aterosclerótica
Desenvolvimento da aterosclerose e placa vulnerável
Síndrome Coronariana Aguda Prevenção secundária
Cardiopatia isquêmica
Doença vascular cerebral
Doença vascular periférica
Modificado de Libby PCirc 104:365,2001
Trombose coronarianaTrombose coronarianalipídios, endotélio danificado, fluxo reduzido e trubulento, lipídios, endotélio danificado, fluxo reduzido e trubulento,
plaquetasplaquetas
• Hipertensão• Tabagismo• Diabetes Lipídios• Agentes protrombóticos• Macrófagos com gordura
SCA: Angina e Infarto do Miocárdio
• Angina quando o trombo não obstrui totalmente
o vaso coronário suprimento sanguíneo do miocárdio é
reduzidodor torácica (constrição ou
esmagamento), irradia para braço esquerdo, costas e pescoço
Estável ou Instávelpode levar à alteração do ECG
SCA: Angina e Infarto do Miocárdio
• InfartoObstrução total do fluxo de sangue para o
miocárdioAs células começam a morrer por falta de
oxigênio Destruição do miocárdio (infarto)
Sem elevação do segmento ST: comprometimento de menos que o terço interno da profundidade do miocárdio
Com elevação do segmento ST: infarto de 2/3 a profundidade total do miocárdio
Infarto do Miocárdio
• SintomasDor torácica grave, contínua, de repouso20% IAM “silenciosos” – diabéticos e
idososFalta de ar, náuseas, vômitoTaquicardiaPalidez, sudorese
Impacto social da Doença Cardiovascular
Maior causa de morte nos EUA e EuropaEm torno de 40% das mortes em todos os
países são por causa CV (muito mais do que por câncer ou AIDS)
Grande impacto para o sistema de saúde: custos diretos e indiretos (EUA 2005: US$ 400 bilhões)
Doença coronariana, acidente vascular cerebral, hipertensão e diabetes geralmente associados.
Diagnóstico - Eletrocardiograma (ECG)
• Representação gráfica do ciclo cardíaco • Registro da atividade elétrica do coração
Realização do ECG
Eletrodos no tórax e nos membros
Traçado
Com elevação de ST Sem elevação de ST
Marcadores de necrose Marcadores de necrose or normais
Modified from Michael Davies
ECG
Diagnóstico – Enzimas Cardíacas
• Dano ou morte das células do miocárdio leva à liberação de enzimas no sangue
Creatino quinase (CK)Creatino quinase específica do miocárdio
(CKMB)Desidrogenase lática (LDH)Troponina
Intervenção Coronária Percutânea (PCI)(Angioplastia ou Cateterismo)
• Objetivos
Desobstrução mecânica das artériasColocação de stent para manter o vaso
aberto
Intervenção Coronária Percutânea (PCI)
Intervenção Coronária Percutânea (PCI)
Intervenção Coronária Percutânea (PCI)
• Complicações
Morte durante o procedimento (0-2%)IAM (1–8%)Oclusão vascular imediata ou retardada (6-
8%)
SCA: Tratamento
Angina Instável e IAMEmergências médicas –
hospitalização
• Agentes anti-plaquetáriosAspirina Tienopiridinas: Clopidogrel e ticlopidinaInibidores da Gliproteína IIb/IIa:
eptifibatida e tirofibano
SCA: Tratamento
• Anticoagulantes
Heparina não fracionada
Heparina de baixo peso molecularDalteparina Nadroparina Enoxaparina
SCA: Tratamento
• Agente trombolíticos
EstreptoquinaseReteplase Tenecteplase
Cascata da CoagulaçãoRacional para o uso de agentes anticoagulantes na SCA
Antman. Circulation 2001;103:2310-4
FGN = Fibrinogenio
Cascata da Coagulação
Via Intrínseca Via Extrínseca
Fator Xa
Protrombina Trombina (Fator IIa)
Fibrinogênio Fibrina (coágulo)
Heparina não fracionada (HNF ou UFH)
• Descoberta em 1916• Polissacarídeo• Mistura de várias moléculas de heparina com PM
variável de 3000 a 30000 daltons• Apenas 1/3 das moléculas tem propriedade
anticoagulante – 30% biodisponibilidade• Liga-se a antitrombina III, inativando o fator Xa e
a trombina (IIa) (1:1)• Aplicação IV ou SC• Indicações: prevenção e tratamento de TVP e EP ,
pós operatório de cirurgias, anti-coagulação em tranfusões e hemodiálise
Mecanismo de Ação das HNFCascata da Coagulação
Via Intrínseca Via Extrínseca
Fator Xa
Protrombina Trombina (Fator IIa)
Fibrinogênio Fibrina (coágulo)
HNFAT III
Heparina não fracionada (HNF ou UFH)
Vantagens
Início rápido (IV)Familiaridade do
médicoExtensa
experiência clínica
Desvantagens
SangramentoVariabilidade de ação
entre os pacientesMonitoramento
frequente da anticoagulação (tempo de tromplastina parcial ativado)
Heparinas de Baixo Peso Molecular
• Derivadas da HNF• Moléculas de menor peso molecular de
2000 a 9000 daltons• 90% biodisponibilidade• Liga-se a antitrombina III, inativando mais
o fator Xa do que a trombina (IIa) (2:1)• Aplicação SC• Indicações: profilaxia de TVP em cirurgias,
EP, SCA e anticoagulação em hemodiálise
Mecanismo de Ação das HBPMCascata da Coagulação
Via Intrínseca Via Extrínseca
Fator Xa
Protrombina Trombina (Fator IIa)
Fibrinogênio Fibrina (coágulo)
HBPMAT III
Heparina de Baixo Peso Molecular
Vantagens
Aplicação SC facilita o uso ambulatorial
Não necessita monitorar a atividade anticoagulante
Desvantagens
Não há desvantagens sobre a HNF
ARIXTRA (fondaparinux)
• Nova geração de anticoagulante• Pentassacarídeo – 1728 daltons• Síntese química• Inibidor específico do Fator Xa• Não necessita de monitoramento da
ação anticoagulante
ARIXTRA (fondaparinux)
• Indicações• Prevenção de TEV
Cirurgias ortopédicas: quadril, joelhoCirurgias abdominaisPacientes mobilizados com doenças agudas
• TratamentoTVPTEPAngina instável e NSTEMISTEMI
ARIXTRA®: O primeiro de uma nova classe terapêutica
HNF e HBPM
• Origem animal • Polissacarídeo complexo• Ligam-se a numerosas proteínas • Interação com várias células
• Plaquetas, monócitos, osteoblastos
• Complexo mecanismo de ação• Fator IIa (thrombin) / fator Va /
fator VIIa / fator VIIIa / fator IXa / fator Xa / fator XIa / fator XIIa
• Inibe trombina direta e indiretamente
Arixtra®
• Síntese química• Pentassacarídeo• Liga-se exclusivamente à
AT III• Não interage com várias
células• Mecanismo de ação
simples• Fator Xa• Inibe a geração de
trombina
Mecanismo de Ação de ARIXTRA(fondaparinux)
Via Intrínseca Via Extrínseca
Fator Xa
Protrombina Trombina (Fator IIa)
Fibrinogênio Fibrina (coágulo)
ARIXTRAAT III
Ligação entre sangramento
e mortalidade na SCA
Relação risco-benefício dos antitrombóticos em AI/NSTEMI na última década:
maior eficácia, mas maior sangramento
16-20% 12-15% 8-12% 6-10% 4-8%Mo
rte
/ IM
SangramentoSangramento
1988AAS
1992AAS+
Heparina
1998 AAS+
Heparina+anti-
GPIIbIIIa
2003AAS+
HBPM +Clopidogrel +intervenção
Sangramento grave está associado a aumento de risco de morte hospitalar em pacientes com
SCA
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
Registro GRACE em 24.045 pacientes com SCA
*Após ajuste para comorbidades, apresentação clínica e tratamentos hospitalares** p<0,001 para diferenças no índice de mortalidade não ajustado
OR (IC de 95%) 1,64 (1,18 a 2,28*)
0
SCA total AI NSTEMI STEMI
10
20
30
40
**
** **
**
5,1
18,6
3,0
16,1
5,3
15,3
7,0
22,8
Mo
rte
ho
sp
ita
lar
(%)
Sangramento grave no hospital Sim
Não
Possíveis mecanismos para maior morbidade/mortalidade associada a
sangramento
1. Interrupção das terapias antitrombóticas depois de evento de sangramento
2. Novos eventos isquêmicos devido à ativação da coagulação
3. Efeitos adversos da hipotensão
4. Efeitos adversos da transfusão
1. Gibbons & Fuster. N Engl J Med 2006;354:1524-72. Califf. JAMA 2006;295:1579-80
Conclusão
Relação risco-benefício dos antitrombóticos
na SCA, segundo os especialistas
“O foco anterior sobre a eficácia e complicações isquêmicas
precisa ser contrabalançado pelo reconhecimento do risco
associado ao sangramento.”
Gibbons & Fuster. N Engl J Med 2006;354:1524-7
Bases para o uso de Fondaparinux (Arixtra®)
na SCA
Fator Xa: uma etapa-chave na cascata de
coagulação
Rosenberg & Aird. N Engl J Med 1999;340:1555–64Wessler & Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974;32:71–8
A inibição de uma molécula do fator Xa pode inibir a produção de 50 moléculas de trombina
Via intrínseca Via extrínseca
1
50
Xa X
II
FibrinaFibrinogênio
Coágulo
XaVa
PLCa2+
IIa
VIIIa
Ca2+
PL
IXa
Perfil PK/PD do fondaparinux
• Biodisponibilidade de 100% no plasma após injeção SC• Rápido início da ação (Cmax/2 atingido em 25 min)• PK linear independente da dose• Não metabolizado – excretado sem alteração na urina• Sem interação medicamentosa (AAS, AINEs, varfarina)• Sem ligação a proteína no plasma, exceto a seu alvo
ATIII• Sem efeito sobre TTPa• Inibidor puro do fator Xa
Donat et al. Clin Pharmacokinet 2002;41(suppl):1-9
Estudo OASIS 5
Comitê Operacional: S. Yusuf (Presidente), J.P. Bassand, A. Budaj, S. Chrolavicius, K.A.A. Fox, C.B. Granger, S.R. Mehta, C. Joyner, R.J.G. Peters, L. Wallentin
Centro de coordenação: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Canadá
Hipótese do estudo
Fondaparinux 2,5 mg SC 1X/dia tem eficácia similar
à de enoxaparina e produz menos sangramento em AI/NSTEMI
1. Michelangelo OASIS 5 Stering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
OASIS 5 - DesenhoUm estudo randomizado, duplo-cego
20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI20.078 pacientes com AI/NSTEMI
Fondaparinux2,5 mg SC OD por até 8 dias
Aspirina, clopidogrel, anti-GPIIb/IIIa, Cateterismo/ICP conforme normas locais
Randomização
Enoxaparina1 mg/kg SC BID por 2-8 dias
1 mg/kg SC OD se ClCr<30mL/min
1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76
Objetivos e resultados do estudo
Resultados (determinados centralmente)Eficácia primária: 1a ocorrência de um composto de morte, IM ou
isquemia refratária (IR) até o dia 9
Segurança primária: sangramento grave até o dia 9
Risco-benefício: morte, IM, isquemia refratária, sangramento grave até o
dia 9
Secundária: Acima e cada componente separadamente nos dias 30 e 180
ObjetivosObjetivo primário de eficácia: Demonstrar a não-inferioridade de
Fondaparinux em comparação com a enoxaparina
Objetivo primário de segurança: Determinar se Fondaparinux era superior à enoxaparina na prevenção de
sangramento grave
ObjetivosObjetivo primário de eficácia: Demonstrar a não-inferioridade de
Fondaparinux em comparação com a enoxaparina
Objetivo primário de segurança: Determinar se Fondaparinux era superior à enoxaparina na prevenção de
sangramento grave
1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Fondaparinux foi não-inferior à enoxaparina até o dia 9 (Eficácia
primária)
Fondaparinux: 5,8% (n=579)Enoxaparina: 5,7% (n=573)
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Enoxaparina
Fondaparinux
HR: 1,01 IC de 95%: 0,90-1,13
Tempo até óbito/IM/IR até o dia 9
Fondaparinux reduziu significativamente a
mortalidade vs. enoxaparina até o dia 30
Fondaparinux: 2,9% (n=295)Enoxaparina: 3,5% (n=352)
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,01
0,02
0,03
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
HR: 0,83 IC de 95%: 0,71-0,97p=0,02
Enoxaparina
Fondaparinux
0,04
A redução da mortalidade associada ao fondaparinux
manteve-se por até 6 meses
Fondaparinux: 5,8% (n=574)Enoxaparina: 6,5% (n=638)
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,02
0,04
0,06
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
HR: 0,89IC de 95%: 0,80-1,00 p=0,05
Enoxaparina
Fondaparinux
0,08
Fondaparinux: 2,2% (n=217)Enoxaparina: 4,1% (n=412)
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,01
0,02
0,03
0,04
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR: 0,52 IC de 95%: 0,44-0,61 p<0,001
Enoxaparina
Fondaparinux
Fondaparinux reduziu à metade o risco de sangramento grave versus
enoxaparina (dia 9)
A redução do sangramento grave associada ao fondaparinux apareceu rapidamente e
manteve-se até o dia 30
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
HR: 0,62 IC de 95%: 0,54-0,72p<0,001
Enoxaparina
Fondaparinux
Fondaparinux: 3,1% (n=313)Enoxaparina: 5,0% (n=494)
A redução no sangramento grave associada ao fondaparinux manteve-se por até 6
meses
Dias
Ris
co c
um
ula
tivo
0,0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
HR: 0,72IC de 95%: 0,64-0,82p<0,001
Enoxaparina
Fondaparinux
Fondaparinux: 4,3% (n=417)Enoxaparina: 5,8% (n=569)
OASIS 5 – ConclusõesEm pacientes com AI/NSTEMI
1. Fondaparinux foi tão eficaz quanto enoxaparina na redução de morte, IM ou isquemia refratária até o dia 9
2. Em comparação com enoxaparina, Fondaparinux reduziu significativamente (17%) o risco de morte aos 30 dias e esse benefício se manteve aos 180 dias
3. Fondaparinux foi associado com significativo redução de 48% no risco de sangramento grave versus enoxaparina
4. O menor índice de sangramento nos pacientes tratados com Fondaparinux se traduziu em menor índice de mortalidade
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Estudo OASIS 6
Comitê Operacional: S. Yusuf (Presidente), J.P. Bassand, A. Budaj, S. Chrolavicius, K.A.A. Fox, C.B. Granger, S.R. Mehta, C. Joyner, R.J.G. Peters, L. Wallentin
Centro de coordenação: Population Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Canadá
Hipótese do estudo
Fondaparinux 2,5 mg SC 1X/dia mostrará eficácia superior
e segurança similar aos cuidados usuais (terapia convencional)
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
OASIS 6 – DesenhoUm estudo randomizado, duplo-cego
• Status vital conhecido na alta hospitalar em 12.085 (99,9%) • Acompanhamento: Dia 30=12.072 (99,8%) – Final do estudo=12.052 (99,7%)
12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI12.092 pacientes com STEMI
Trombolíticos (SK, TPA, TNK, RPA), ICP primária ou sem perfusão
RandomizaçãoRandomizaçãoEstrato 1
HNF não indicadaEstrato 2HNF indicada
Placebo HNF IV Fondaparinux SC 2,5 mg OD
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
8 dias 8 diasFondaparinux SC 2,5 mg OD 8 dias 24-48 h
Objetivos do estudo
Objetivo primário de eficácia
Avaliar se Fondaparinux era superior aos cuidados usuais (HNF ou placebo) na prevenção de óbito ou IM recorrente em pacientes com STEMI
Objetivo primário de segurança
Avaliar a segurança de Fondaparinux comparado aos cuidados usuais, em relação à sangramento grave, em pacientes com STEMI
Objetivo primário de eficácia
Avaliar se Fondaparinux era superior aos cuidados usuais (HNF ou placebo) na prevenção de óbito ou IM recorrente em pacientes com STEMI
Objetivo primário de segurança
Avaliar a segurança de Fondaparinux comparado aos cuidados usuais, em relação à sangramento grave, em pacientes com STEMI
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
Resultados do estudo (determinados centralmente)
Resultado primário de eficáciaMorte ou Morte ou 1a ocorrência de1a ocorrência de reinfarto em 30 diasreinfarto em 30 dias
Resultado primário de segurança Sangramento grave até o dia 9
Risco-benefícioMorte, reinfarto, sangramento grave
SecundárioAcima e cada componente Acima e cada componente separadamenteseparadamente em outros pontos do em outros pontos do tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)
Resultado primário de eficáciaMorte ou Morte ou 1a ocorrência de1a ocorrência de reinfarto em 30 diasreinfarto em 30 dias
Resultado primário de segurança Sangramento grave até o dia 9
Risco-benefícioMorte, reinfarto, sangramento grave
SecundárioAcima e cada componente Acima e cada componente separadamenteseparadamente em outros pontos do em outros pontos do tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)tempo (dias 9 e 30 e ao final do acompanhamento (dias 90 a 180)
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
Fondaparinux reduziu significativamente o índice de mortalidade/reinfarto até o dia 30
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
HNF ou placebo
Fondaparinux
HR: 0,86IC de 95%: 0,77-0,96p=0,008
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0,12
0,14
0,16
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Ris
co c
um
ula
tivo
Dias
Fondaparinux reduziu a mortalidade até o dia
180
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
Dias
HNF ou placebo
Fondaparinux
HR: 0,88
IC de 95%: 0,79-0,99
p=0,03
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0,12
0,14
0,16
0
Ris
co c
um
ula
tivo
30 60 90 120 150 180
A redução da mortalidade total até 180 diasdeveu-se inteiramente à redução das mortes
por causas cardíacas
Eventos n (%) HRIC de 95%
Valor de p
Placebo/HNF
(n=6056)
Fondaparinux
(n=6036)
Morte674
(11,6)598 (10,5) 0,88
0,79 – 0,99
0,03
Morte por causas cardíacas
573 (9,5) 492 (8,2) 0,860,77 – 0,97
<0,05
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
A redução na mortalidade não foi associada a aumento no risco de
sangramento
Sangramento grave até o dia 9
Eventos (%) HR IC de 95%
Valor de p
Placebo/HNF
(n=6056)
Fondaparinux
(n=6036)
Todos os casos 1,3 1,00,77
0,55 – 1,08
0,13
Fatal 0,8 0,60,72
0,47 – 1,10
0,13
Intracraniano 0,2 0,21,10
0,47 – 2,60
0,82
Retroperitoneal 0,0 0,0 - - -
Tamponamento cardíaco
0,8 0,50,59
0,37 – 0,93
0,02
Diminuição da hemoglobina >5 g/dL
0,3 0,3 1,12
0,58 – 2,15
0,74
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
Houve uma tendência a sangramento menos grave no
grupo de fondaparinux
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
0
0,002
0,004
0,006
0,008
0,010
0,012
0,014
0,016
HR: 0,79IC de 95%: 0,58-1,99p=0,15
Ris
co c
um
ula
tivo
Dias
0 3 6 9 12 3015 18 21 24 27
HNF ou placebo
Fondaparinux
OASIS 6 – ConclusõesEm pacientes com STEMI
1. Ao contrário de outros agentes anticoagulantes, Fondaparinux reduziu significativamente a mortalidade sem aumentar o sangramento grave
2. Os resultados do Fondaparinux foram uniformes vs. placebo e vs. HNF, principalmente durante o acompanhamento em longo prazo
3. Fondaparinux não mostrou benefício em pacientes submetidos a ICP primária
4. Fondaparinux mostrou benefício clínico em pacientes sem ICP primária
The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
Lições do OASIS 5 e do OASIS 6
1. Fondaparinux demonstrou ser um anticoagulante seguro e eficaz em pacientes com diferentes apresentações de SCA em acréscimo à terapia padrão vigente
2. “O padrão de redução da mortalidade e reinfarto sem aumento do sangramento é único entre os agentes antitrombóticos”1
3. “Fondaparinux reduz a mortalidade e reinfarto rapidamente e esse benefício persiste a longo prazo”1
4. Na ICP primária, não foi observado benefício clínico com Fondaparinux.
5. Fondaparinux é fácil de usar• Dose única de 2,5 mg 1x/dia para todos os pacientes• Monitoramento da anticoagulação não necessário
1. The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30