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RIMONABANT

1° Ten Luciana CorrêaEndocrinologiaHospital Geral de Brasília

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Histórico do medicamento

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Apesar dos avanços terapêuticos, a Apesar dos avanços terapêuticos, a doença doença cardiovascularcardiovascular continua a sercontinua a ser a a primeira causaprimeira causa

de morte nos EUAde morte nos EUA

0

510

15

20

25

30

35

Núm

ero

de m

orte

s (m

ilhar

es) Homens

Mulheres

% de todas as mortes(eixo da direita)

No. de mortes(eixo da esquerda)

% de todas as m

ortes (homens + m

ulheres)

National Center for Health Statistics. Health, United States, 2004 With Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville, Maryland: 2004.

Dados de 2002

0

100

200

300

400

500

Doençascardíacase AVCs

AcidentesCâncer Doençascrônicasdo trato

respiratórioinferior

Diabetes

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RRISCO CARDIOMETABÓLICOISCO CARDIOMETABÓLICO

*definição de trabalho

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EndocanabinóidesEndocanabinóides:: Sintetizados a partir de Sintetizados a partir de

precursores lipídicos na célula pós-precursores lipídicos na célula pós-sinápticasináptica

Ativam receptores CBAtivam receptores CB1 1 presinapticamente presinapticamente

Inibem a liberação de Inibem a liberação de neurotransmissoresneurotransmissores

Receptores CBReceptores CB11 : : Desempenham um papel Desempenham um papel

fundamental na ingestão fundamental na ingestão alimentar, balanço de energia e alimentar, balanço de energia e metabolismo de glicose e lipidesmetabolismo de glicose e lipides

SISTEMA ENDOCANABINÓIDESISTEMA ENDOCANABINÓIDE

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Tecido adiposo

MúsculoFígadoTrato GI

Aumento ingesta alimentarAumento do armazenamento de gordura

Resistência a insulinaHDL-CTGCaptação de glicoseAdiponectina

Hipotálamo: fome

Núcleo accumbens: motivação para comer ^

^

^^

Cérebro Tecidos periféricos

Alvos central e periférico do SEC e Alvos central e periférico do SEC e efeitos da sua hiperatividadeefeitos da sua hiperatividade

Bensaid M et al. Mol Pharmacol. 2003;63:908–14.Pagotto U et al. Ann Med. 2005;37:270–275.

Osei-Hyiaman D et al. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305. Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589.

Liu YL et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005;29:183–187.

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Local de açãoLocal de ação MecanismoMecanismo Efeitos sobre...Efeitos sobre...hipotálamo / hipotálamo / núcleo núcleo accumbensaccumbens ingestão de ingestão de

comidacomidaPeso corpóreoPeso corpóreoCircunferência Circunferência abdominalabdominal

tecido adiposo tecido adiposo adiponectina adiponectina lipogênese lipogênese

DislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina

músculomúsculo 66 captação de captação de glicoseglicose Resistência à insulinaResistência à insulina

fígado fígado 77 lipogêneselipogênese DislipidemiaDislipidemia

Resistência à insulinaResistência à insulina

trato GItrato GI88 sinais de sinais de saciedadesaciedade

Peso corpóreoPeso corpóreoCircunferência Circunferência abdominalabdominal

Locais de ação potencial e mecanismos de Locais de ação potencial e mecanismos de bloqueio dos receptores CB1bloqueio dos receptores CB1

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Circulação portal Fígado

AGLAGL

Gordura visceral AGL=ácidos graxos livresCETP=colesterol ester transfer protein

Resistência periférica à insulina

Adiponectina

Peso

Resistência hepática insulina

Produção hepáticade glicose

VLDL-C ricas em TG

LDL-C pequenas e densas

Baixo HDL-C

Lipólise

CETP,lipólise

DislipidemiaDiabetes Tipo 2

Peso-dependentePeso-independenteSistema endocanabinóide

Ing. Alimentos

Bloqueio CB1 Bloqueio CB1

Bloqueio CB1

Alteração na regulação do SEC central/periférico leva à Alteração na regulação do SEC central/periférico leva à efeitos dependentes do peso e diretos pelo bloqueio do CBefeitos dependentes do peso e diretos pelo bloqueio do CB11

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estudoestudo PublicaçãoPublicação

JAMA 2006;295:761-775JAMA 2006;295:761-775

Lancet 2005; 365: 1389–97Lancet 2005; 365: 1389–97

N Engl J Med 2005;353:2121-34N Engl J Med 2005;353:2121-34

Lancet 2006; 368: 1660-1672Lancet 2006; 368: 1660-1672

O programa de estudos RIOO programa de estudos RIO

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Dados agrupados do ano 1 no RIO de estudos em Dados agrupados do ano 1 no RIO de estudos em não diabéticos: eventos adversos (≥5% em não diabéticos: eventos adversos (≥5% em

qualquer grupo)qualquer grupo)

5,43,35,72,44,94,9

9,07,7

4,84,44,24,86,14,37,24,96,98,97,07,8

8,08,311,94,79,612,5

13,311,917,016,5

Insônia AnsiedadeGastroenterite

Influenza

FadigaBronquiteDiarréiaTonturaSinusiteDor nas costas

ArtralgiaNáuseaDor de cabeçaInfecção do trato respiratório superiorNasofaringite

Rimonabanto 20 mgn=2164

Placebo

n=1254Eventos Adversos (%)

Van Gaal L et al. Lancet 2005;365:1389-97; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353:2121-34; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727

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PlaceboPlacebo RimonabantoRimonabanto20 mg20 mg

%% n=1602n=1602 n=2503n=2503

Qualquer eventoQualquer evento 7,27,2 13,813,8Distúrbios depressivosDistúrbios depressivos 0,80,8 1,91,9NáuseaNáusea 0,10,1 1,41,4

Alteração do humor com Alteração do humor com sintomas depressivossintomas depressivos 0,60,6 1,01,0

AnsiedadeAnsiedade 0,30,3 1,01,0TonturaTontura <0,1<0,1 0,70,7GravidezGravidez 00 0,50,5

Quatro (4) estudos RIO agrupados: eventos adversos Quatro (4) estudos RIO agrupados: eventos adversos que levaram à descontinuação durante o ano 1que levaram à descontinuação durante o ano 1

Van Gaal L et al. Lancet 2005;365:1389-97; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353:2121-34; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727; Scheen AJ et al. Lancet 2006; 368 : 1660-1672.

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Rimonabanto- segurança clínicaRimonabanto- segurança clínica

A avaliação de segurança baseada em ampla exposição de A avaliação de segurança baseada em ampla exposição de

>13.000 pacientes nos programas RIO (metabólico) >13.000 pacientes nos programas RIO (metabólico)

Os eventos adversos mais freqüentes relatados foram de natureza Os eventos adversos mais freqüentes relatados foram de natureza gastrointestinal, sistema nervoso e psiquiátricogastrointestinal, sistema nervoso e psiquiátrico

Os eventos adversos ocorreram habitualmente durante os Os eventos adversos ocorreram habitualmente durante os primeiros meses e foram, de modo geral, de intensidade leve a primeiros meses e foram, de modo geral, de intensidade leve a moderada moderada

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Rimonabanto- Conclusões da segurançaRimonabanto- Conclusões da segurança Eventos psiquiátricosEventos psiquiátricos

Incidência aumentada de eventos relacionados à Incidência aumentada de eventos relacionados à depressão e ansiedade em uso de rimonabanto, a depressão e ansiedade em uso de rimonabanto, a incidência global permaneceu relativamente baixaincidência global permaneceu relativamente baixa

A maioria dos eventos adversos foram de intensidade A maioria dos eventos adversos foram de intensidade leve a moderada e não sériosleve a moderada e não sérios

Sem evidência de aumento de suicidalidadeSem evidência de aumento de suicidalidade

A exposição prolongada não identificou riscos novos A exposição prolongada não identificou riscos novos ou aumentadosou aumentados

Ausência de alterações nas variáveis laboratoriais, Ausência de alterações nas variáveis laboratoriais, eletrocardiográficas ou nos sinais vitaiseletrocardiográficas ou nos sinais vitais

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INDICAÇÕES:INDICAÇÕES:

Sobrepeso/ obesosSobrepeso/ obesos (IMC >27 (IMC >27 kg/mkg/m22) )

Obesidade abdominalObesidade abdominal – – Circunferência abdominal aumentadaCircunferência abdominal aumentada ♀ ♀: >88 cm ♂: > 102 cm: >88 cm ♂: > 102 cm

Fator(es) de risco cardiometabólico Fator(es) de risco cardiometabólico

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Pacientes com IMC abaixo de 27 kg/m2

Pacientes com IMC entre 27 e 29,9 kg/m2, mas sem fator (es) de RCM associado

NÃO ESTÁ INDICADO

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CONTRA INDICAÇÕESCONTRA INDICAÇÕES

Mulheres grávidas ou que estão amamentandoMulheres grávidas ou que estão amamentando

Crianças abaixo de 18 anos Crianças abaixo de 18 anos

Pacientes com doença psiquiátrica grave não Pacientes com doença psiquiátrica grave não controlada como depressão maiorcontrolada como depressão maior

Pacientes em uso de medicamento antidepressivoPacientes em uso de medicamento antidepressivo

Pacientes com disfunção renal /hepática gravePacientes com disfunção renal /hepática grave

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Pacientes que estejam recebendo Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)telitromicina, claritromicina, nefazodona)

Pacientes tratados para epilepsiaPacientes tratados para epilepsia

USO COM CAUTELA

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Obrigada!