Resumo de Glicocorticóides

8/18/2019 Resumo de Glicocorticóides

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Aula Glicocorticoide

Dando continuidade a discussão aqui sobre os anti-inflamatórios, hoje vou falar sobre os anti-inflamatórios esteroidais. Esses medicamentos eles tem umaaplicabilidade clinica muito diversa, eles são utilizados pra doenças muito diferentes euso clinico também muito comum, mas tem uma série de efeitos colaterais, assimcomo os outros anti-inflamatórios que vamos discutir. ão medicamentos que causamefeitos colaterais !raves principalmente mediante ao uso cr"nico. #s !licocorticoidesmais recentemente foram encontrados ind$cios de que eles possuem mecanismosadicionais do que a !ente tradicionalmente tem estudado e tem visto al!uns ind$ciosde mecanismos de ação mais %%%%%%%%%, então hoje vamos falar um pouco sobreesses mecanismos, vou e&plicar um pouco pra voc's sobre esses mecanismos maisnovos dos !licocorticoides. (om, os objetivos da !ente então, rever as funç)esfisioló!icas dos !licocorticoides, o controle do ei&o hipot*lamo + hipófise e córte&

supra-renal, rever efeitos farmacoló!icos e discutir mecanismos de ação , avaliar efeitoindesejados, riscos da utilização prolon!ada e contra indicaç)es e interaç)esmedicamentosas.

primeira coisa que a !ente vai rever é o ei&o de liberação e de controle dasecreção endó!ena de !licocorticoide da modulação no ei&o hipot*lamo + hipófise ecórte& da supra-renal. Então essa fi!ura ai mostra um desenho esquem*tico da supra-renal, ela ta dividida aqui na medula, lembrando que a medula produz adrenalina enoradrenalina pela ativação do sistema nervoso aut"nomo simp*tico e o córte& osesteroides, !licocorticoides, mineralocorticoides, e al!uns precursores de horm"nios

se&uais. qui a !ente tem também um desenho esquem*tico do córte& da medula dasupra-renal e o córte& pode ser dividido em tr's camadas e cada uma dessascamadas, dessas *reas, sintetizam um horm"nio diferente , então a *rea mais e&ternaé chamada de !lomerular, a intermedi*ria fascicular e a reticular é a camada maisinterna. Então a !ente tem as tr's camadas do córte& e a medula que produzadrenalina e noradrenalina, essa camada do córte& mais interna é precursora dehorm"nios se&uais, as zonas fasciculada intermedi*ria os !licocorticoides e a maise&terna, zona !lomerular, sintetiza e liberam os mineralocorticoides, entre eles o maisimportante aldosterona. Então cada uma dessas re!i)es que secretam esseshorm"nios, elas são ativadas por est$mulos diferentes, aqui na medula da supra-renalque produz adrenalina e noradrenalina , o estimulo pra secreção hormonal é aativação adrenér!ica , então a !ente tem nessa re!ião inervação do sistema nervosoaut"nomo simp*tico. E a ativação que eles t'm no promove a s$ntese e aliberação de noradrenalina que vai ter a função que a !ente conhece bem da ativaçãodo sistema nervoso aut"nomo simp*tico sobre a frequ'ncia card$aca, ativa força decontração, vasoconstrição, elevação da pressão arterial, depressão respiratória eoutras atividades simp*ticas. # córte& da supra-renal não recebe inervação , então aativação da secreção dele é hormonal , não por neurotransmissores. Então a !entetem aqui essa re!ião !lomerular que sintetiza mineralocorticoide e participa da funçãoequil$brio hidroeletrol$tico. Então nessa re!ião a !ente tem receptores de an!iotensina,então o estimulo pra ativação dos mineralocorticoides é ação an!iotensina // e,

também, detectores de concentração e&tracelular de pot*ssio. Então variaç)es daconcentração plasm*tica de pot*ssio ou ativação de an!iotensina // ativam essa


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re!ião a produzir mineralocorticoides. a re!ião fascicular, que sintetiza!licocorticoide, a !ente vai falar da função fisioló!ica dos !licocorticoides, elas vão ser ativadas, pelo 012, 2orm"nio 3iberador de 0orticotropina, ele tem receptor nessare!ião, o 012 ativa esse receptor que é o estimulo da s$ntese e a secreção de!licocorticoides. zona reticular, é que produz precursores de horm"nios se&uais.

(om, essa é a cascata enzim*tica pra s$ntese desses esteroides, esses esteroidesque vão ser produzidos l* no córte& da supra-renal. Então a !ente tem os receptorespara essas tr's vias de horm"nios, de s$ntese hormonal, da 4ver -56 pro!esterona queé convertida a partir do colesterol pela ação do 012, falei pra voc's que é o estimuloda produção de !licocorticoides.

Então a !ente tem tr's vias que vão ori!inar, mineralocorticoides,!licocorticoides e horm"nios se&uais naquelas diferentes re!i)es do córte& da supra-renal. (om, a primeira coisa que a !ente precisa entender é função fisiolo!ia daquelesistema, entendendo bem aquela patolo!ia o que precisa ter n$tido é que os sistemasnão estão l* no or!anismo da !ente ou foram criados para ser receptores ou fazer neurotransmissoes de uma modulação e&ó!ena, eles são sistemas, são receptores,são neurotransmissores que e&istem pra modular funç)es fisioló!icas, a !ente seaproveita dessa modulação e modula e&o!enamente e artificialmente buscando umefeito terap'utico, mas a !ente precisa entender a comple&idade de cada sistema pra!ente entender o que vai fazer essa modulação e&ó!ena, pra !ente obter aquele efeitoterap'utico que a !ente quer e obter também todos os outros efeitos que abran!em afunção desse sistema e, os !licocorticoides, eles são sistemas e&tremamentecomple&os de modulação e manutenção da homeostase corporal. 7uando a !entemodula uma parte desse sistema, visando uma ação anti-inflamatória, visando umaação moduladora, todas as outras respostas que estão relacionadas ativação

endó!ena do !licocorticoide, vão ser moduladas também, e no nosso caso todosesses efeitos vão ser efeitos indesejados. !ente tem que entender bem a funçãofisioló!ica desse sistema de corticoides e ele tem 8 funç)es prim*rias, e a primeiradelas é a função adaptativa fisioló!ica , a !ente pode dizer que esse sistema hormonalele prepara o nosso or!anismo pra atividade cotidiana, ele torna o nosso or!anismomais adaptado pra viver no ambiente como a !ente vive hoje, então vamos supor ,assim, que a !ente tenha os n$veis !lic'micos determinantes da nossa funçãofisioló!ica, a !ente precisa de ener!ia pro coração bater e pro encéfalo funcionar,primariamente !licose, então a !ente precisa ter !licose no san!ue suficiente pra!ente se manter vivo, manter funcionando, só que a !ente não se alimenta

constantemente , então ao lon!o do dia al!umas pessoas fazem 9 refeiç)es, :refeiç)es, tem pessoas que fazem 8 refeiç)es, isso si!nifica !randes per$odos duranteo dia mesmo de jejum, isso na nossa rotina habitual, então quando a !ente começa aentrar em jejum, a !licemia daquele alimento, aquele pãozinho que voc' comeu l* demanhã, a ener!ia desse alimento j* foi a muito tempo, então como o nosso or!anismose mantém funcionando mesmo diante da falta do alimento;


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temperatura corporal, então sistemas hormonais vão participar dessa manutenção dahomeostase corporal. # equil$brio hidroeletrol$tico a mesma coisa, se eu não bebo*!ua o tempo todo, como me mantenho hidratado; 0omo mantenho as minhas ta&asde produção de urina equilibradas; Então, a !ente tem um sistema endó!eno quere!ula isso ai.

, que é ofator, esse fator 0=> 4>ator de liberação de 0orticotropina6 ele cai na circulação, nãona circulação sist'mica, na circulação local, entre o hipot*lamo e a hipófise, eche!ando na adenohipófise encontra receptores acoplados a prote$na ? seletivos praele, ai ele ativa esses receptores, então na adenohipófise a !ente tem a s$ntese da0orticotropina que é o 012, o 012 é um horm"nio, não um fator, cai na circulaçãosist'mica e che!a ao córte& da supra-renal, no córte& da supra-renal ele vai encontrar também receptores acoplados a prote$na ? seletivos pra ele, ativa esses receptores e

a$ ocorre a s$ntese e liberação de !licocorticoide, então isso é uma cascatahier*rquica, de n$veis diferentes com a liberação de fatores e horm"nios que vão levar


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a secreção de horm"nios !licocorticoides. ativação desse ei&o ela obedece pelomenos 9 padr)es bem distintos, bem n$tidos. # primeiro deles é o ritmo circadiano, é onosso padrão normal circadiano de liberação de cortisol. Esse padrão vai obedecer auma resposta de luminosidade, e altern@ncia de ciclo de claro-escuro e de vi!$lia esono, então nosso padrão de liberação de !licocorticoide, ele a!eAatua desse jeito

aqui.

Então, a !ente tem a liberação ela vai ser m$nima a meia noite, vai tendendo aaumentar, e a !ente vai tendo pico de produção e liberação de corticoide nas primeirashoras da manhã, isso por volta de BAC h da manhã, e então vai caindo de novo aolon!o do dia pra voltar a ser m$nima a noite. Essa diferença de ciclo vai variar umpouquinho de pessoa pra pessoa, mas de uma maneira !eral é assim que acontece,isso e&plica por que al!umas pessoas tem um padrão de comportamento poucodiferente em relação ao outras, então e&iste al!umas pessoas que são e&tremamentediurnas, e lo!o nas primeiras horas da manhã, pessoas muito ativas, muito produtivas,que se estudar aprende, e outras pessoas só vão fazer isso um pouco mais tarde,demora mais, acorda mole, e tal, então isso tem relação com o pico de cortisol, tem opico hormonal que essa pessoa tem então isso ai tem relação pessoal mesmo, mastambém tem uma relação com a função do horm"nio, pra que serve esse horm"nio;Ele serve pra preparar o corpo pra atividade, pra função, para o trabalho, ele caminha junto com o sistema adrenér!ico, então ele é o horm"nio da atividade, dadisponibilidade e ener!ia, então se a !ente tem o horm"nio desses, a !ente precisadisso nas primeiras horas da manhã, por que o ser humano é diurno, de uma maneira!eral. Então como o ser humano é uma espécie diurna, a !ente ta ativo durante o diae de repouso durante a noite. - , cai adenohipófise que produz 012, ca$ na circulação, che!a na supra-renal que produz o cortisol. /sso a$ é asequ'ncia normal. 7uando o cortisol começa a aumentar muito na circulação ele


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conse!ue inibir tanto no hipot*lamo quanto na adenohipófise, e o próprio 012também inibe hipot*lamo, então a !ente tem uma alça lon!a de feedbacF, deretroalimentação e uma alça curta de retroalimentação, e a 9 G forma de modular issoé como uma resposta adaptativa, eu falei pra voc's, que ele tem a função de dar umaresposta a uma condição desfavor*vel, quando essa condição desfavor*vel acontece

a !ente tem a liberação de cortisol. # próprio cortisol é capaz de atuar no hipot*lamoinibindo a secreção de 0=> e ele também é capaz de atuar na adenohipófise inibindoa produção de 012, se a !ente não tem 0=> e não tem 012, então não ativa asupra-renal e a supra-renal para de produzir !licocorticoide.

/sso é a alça lon!a, a!ora o 012 também é capaz de inibir hipot*lamo e ohipot*lamo para de produzir 0=> da$ então inibe cascata toda pra bai&o. E a 9Gforma é como uma resposta adaptativa, então situaç)es e&tremas ativam o cortisol, aliberação de cortisol, por e&emplo, muito medo, uma situação de luta e fu!a, colocaem uma ativação adrenér!ica, jejum prolon!ado, uma condição ambiental e&trema,pra e&tremo frio ou pra e&tremo calor, são situaç)es que e&i!em uma adaptação door!anismo, ai a !ente tem um pico de cortisol e esse pico torna o nosso or!anismomais adaptado para a condição, responde aquela condição de maneira a manter homeostasia corporal. 0omo que é então o mecanismo de ação do !licocorticoide; #sreceptores de !licocorticoides eles são receptores intracelulares, eles não sãoreceptores de membrana como a maioria dos receptores farmacoló!icos, então a!ente tem receptores de 3 alfa e beta, que se localiza no citoplasma da célula, então o!licocorticoide é lipossolHvel, ele atravessa a membrana da célula, e quando ele entrano citoplasma e encontra o receptor, esse receptor livre no citoplasma ele ta inativo,quando a dro!a se li!a ao receptor, forma um d$mero dro!aAreceptor essa li!açãomuda conformação dro!aAreceptor, e&p)e um sitio de ativação do receptor ao D e

esse d$mero, da dro!a ao receptor li!ado, que é a forma ativa do receptor, mi!ra pradentro do nHcleo da célula e no nHcleo se li!a ao D, em qualquer lu!ar do D;ão, li!a em s$tios e&tremamente seletivos, em sequ'ncias muito seletivas do D,que a !ente chama de elemento responsivo do D, são aquelas *reas do D nasquais se li!am aos receptores ativos dos !licocorticoides, então quando ele se li!a l*,ele inicia ou reprime o processo de transcrição !'nica, então ele vai iniciar atranscrição de determinadas prote$nas, ou inibir a transcrição de determinadasprote$nas, então, esse aqui é um mecanismo pelo qual o !licocorticoide produz o seuefeito. Essa caracter$stica, o fato dele produzir o efeito, por modulação de transcriçãofaz com que a ação do !licocorticoide seja mais tardia, por que ele requer transcrição

!'nica. Então a !ente vai, durante a terap'utica, ter o efeito m*&imo ao lon!o dotempo, o efeito m*&imo da primeira dose, e quando suspende a terapia temos tambémos efeitos tardios, que são relacionadas ao impacto do efeito dessa dro!a sobre atranscrição !'nica. (om, modulando a transcrição !'nica podemos ter duas formas deefeito, por indução e por repressão, ele pode induzir a transcrição !'nica ou reprimir atranscrição !'nica, promover ou impedir. !ente tem também, isso é uma ideia maisrecente que partiu da observação clinica, de que quando a !ente utilizaterapeuticamente um !licocorticoide, se todas as aç)es decorressem de transcriçãotodos os efeitos seriam tardios, isso não é verdade, e&istem al!uns efeitos que sãoimediatos, então isso levou a uma linha de pesquisa e sabemos hoje que os

!licocorticoides tem ação também sobre os receptores de membrana, queaparentemente são canais i"nicos. Então ele é capaz de se li!ar a canais i"nicos


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também e altera o flu&o i"nico da célula, a!ora como isso tem !era efeito terap'uticoainda esta lon!e de entender, mas o que j* sabemos é que os !licocorticoides tambématuam em receptores de membrana alterando o flu&o i"nico da célula. Essa fi!uramostra os mecanismos de indução, temos aqui a circulação, a célula, então o!licocorticoide vai para a circulação, ele tem alta afinidade com prote$nas plasm*ticas,

quando ele se desli!a das Jappa( est* no citoplasma em repouso e sua forma de repouso équando est* comple&ada com Jappa( lfa, este é um inibidor natural do >Jappa(.1emos v*rios est$mulos capaz de ativar esse fator de transcrição, são est$mulosinflamatórios e imunoló!icos, então no processo de infecção ou a ativação de citocinascom o seu receptor na membrana, vai ativar via intracelular, via de prote$na quinase eessas prote$nas quinases vem e fosforilam o inibidor natural do >Jappa(, esseinibidor fosforilado perde a afinidade pelo fator de transcrição, então ele se desli!a,quando ele se desli!a ele libera o >Jappa( que vai para o nHcleo se li!a ao D ecomeçar a transcrever prote$nas pró-inflamatórias, citocinas, quimiocinas, moléculasde adesão, co&, e assim inicia um estimulo inflamatório no tecido. $ usamos


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!licocorticoides, eles atravessam a membrana da célula, encontra o receptor de!licocorticoide citoplasm*tico, em repouso, forma um d$mero, que é o receptor ativo eesse d$mero tem duas alternativas, ele pode ir adentrar o nHcleo, se li!ar ao elementoresponsivo do D e transcrever, o que ele transcreve; Ele transcreve o próprioJappa( lfa, o próprio inibidor natural do fator de transcrição, ai ele vai e inibe o

>Jappa(, essa é uma forma de ação anti-inflamatória, a outra forma é o d$mero ativovem aqui e se li!a diretamente ao >Jappa ( sem se li!ar ao D e é a interaçãoque chamamos de prote$na-prote$na, inibição direta, o d$mero ativo dro!aAreceptor aum fator de transcrição pro inflamatória, então com essas duas formas temos umaação anti-inflamatória e imunossupressora. 1emos também os efeitos metabólicos, equando estamos utilizando !licocorticoide na terapia isso é caracterizado como efeitocolateral, então esses efeitos metabolitos tem o objetivo de manter a homeostasia door!anismo e eles fazem também uma ação permissiva que amplia a ação de outrossistemas hormonais, como noradrenalina e an!iontensia, ele aumenta a resposta dotecido a esses outros sistemas hormonais. Efeitos metabolitos de !licocorticoides, a

!liconeo!enese, mobilização proteica,mobilização lip$dica e atividademineralocorticoide.

#utra ação além da ação do metabolismo, é a anti-inflamatória eimunossupressora, para nós essa é a ação terap'utica, mas fisiolo!icamente falando aação anti-inflamatória e imunossupressora também é fisioló!ica.


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!licocorticoides é distribuição de !ordura, temos acumulo de !ordura abdominal,acumulo na face e redução da !ordura nos membros, essa diferença é pelasensibilização da lipólise, e&emplo, na re!ião abdominal os adipócitos não sãosens$vel lipólise então acumulam !ordura, j* nos membros eles são sens$vel aoefeito lipol$tico, h* !rande quebra de !ordura nos membros e não a quebra de !ordura

no abd"men e face. obre metabolismo de prote$nas, ocorre quebra das prote$nascom objetivo de mobilizar o amino*cido para s$ntese hep*tica de !licose, transfer'nciade amino*cidos dos mHsculos e ossos para o f$!ado. Então esses 9 sistemas temobjetivos de aumentar !licemia.

obre equil$brio hidroeletrolitico, vamos ter a função essencialmente demineralocorticoide, que é o papel da aldosterona. Ela promove a e&pressão debombas, aumenta a e&pressão de bomba ódioA


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conversão é feita pela >osfolipase 8, e a partir de , temos a via das 0o&Ls queproduzem prostanóides e a outra via lipo&i!enase que ori!ina 3eucotrienos, osinibidores da 0o& inibem um lado da cascata, j* os !licocorticoides produzem ane&ina e inibem a fosfolipase 8 inibindo a s$ntese de que inibem tanto a via daco&i!enase quanto da lipo&i!enase e a produção de leucotrienos, que estão

relacionados com a via dos 3eucócitos, produção de v*rias citocinas. Então a ação émais abran!ente. obre os vasos san!u$neos, ele inibe a produção de moléculasvasoativas, inibe a s$ntse de # intase, reduzindo a s$ntese de O&ido $trico, quecausa vasodilatação e aumenta a permeabilidade vascular. ó aqui j* e&iste 8par@metros iniciais.

# efeito !lobal da ação dos !licocorticoides é ação anti-inflamatória,imunossupresora, isso !era menor capacidade de resposta a uma infecção. 7uem temdoença autoimune não tem alternativa, é usar !licocorticoide. Eles tem 8 aç)es quevão contribuir para o efeito colateral sobre o sistema cardiovascular, uma dela é aação renal, retenção h$drica, se h* aumento da reabsorção de sódio e aumento dareabsorção de *!ua isso !era um aumento do volume de l$quido e&tracelular e a


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altera a biodisponibilidade da outra dro!a. ão ativos por todas as vias. ofremetabolismo hep*tico e meia vida não é par@metro pra efeito, isso é por causa datranscrição !'nica, ele vai produzir um efeito mais tardio.

Efeito indesejado é o que mais e&iste, tirando a ação anti-inflamatória o resto é

tudo efeito indesejado. Kso de !licocorticoides em uma semana tem poucos efeitoscolaterais, temos esses efeitos si!nificativos a partir de uma semana de uso adepender da via e da meia vida do medicamento. 7uando maior a duração do efeito emais tempo o uso de tratamento maior a chance de efeito colateral.

1emos 8 cate!orias de efeitos indesejados que são importantes pra!licocorticoides, uma delas decorre é a interrupção sHbita ao tratamento, o pacienteque faz o uso cr"nico do medicamento e interrompe de repente vai ocorrer efeitocolateral, e a outra é decorrente ao uso prolon!ado em doses mais altas. Então ainterrupção subida do tratamento não deve ocorrer, o que precisa ser feito é oRdesmameS do tratamento, fazemos isso por causa da atrofia da supra-renal, como ele

tem retroalimentação e o or!anismo detecta que tem muito cortisol no san!ue mais doque é fisioló!ico, então esse ei&o se mantém inibido constantemente, então elapercebe que não h* produção do horm"nio e o córte& dei&a de sintetizar as enzimasde s$ntese do cortisol, ai um belo dia ela dei&a de sintetizar o cortisol endó!eno poisela j* est* acostumada com a quantidade do cortisol e&ó!eno. Então a pessoa dei&ade tomar o medicamento, ai quando che!a de manhã precisa ter um pico de cortisol, aiela não tem capacidade de sintetizar mais, pois j* esta um tempão atrofiado, elaperdeu a capacidade tempor*ria de s$ntese do cortisol. Então, a pessoa que não temcapacidade de sintetizar o !licocorticoide é uma pessoa mal adaptada, por e&emplo,se passar por um jejum mais prolon!ado mais facilmente vai desmaiar, por que ela

não tem o mecanismo de alarme da ativação de disponibilidade de ener!ia que aspessoas normalmente t'm. recuperação da função do córte& vai depender do !rauda supressão, que depende do tempo que a pessoa usou o tratamento, a dose, o tipode f*rmaco, pois o f*rmaco que tem ação mais prolon!ada induz mais supressão doque os que t'm ação mais curta, da via de administração e isso varia de 8 a C mesespra ser revertido, então o SdesmameS vai ser realizado de acordo com essespar@metros.


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normalmente deposita o c*lcio na medula óssea, e o aumento da produção deosteoclastos que di!erem medula óssea, isso leva a um !rande risco nodesenvolvimento da osteoporose.

s contraindicaç)es então relacionadas aos efeitos colaterais, pacientes com

disfunção hep*tica, pois são metabolizados no f$!ados e pode requerer ajuste dedose, na !estação h* ocorr'ncia de uso no final da !estação é indicado para partosprematuros, pois diminuem a produção de surfactante.

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