Clulas e tecidos do sistema imunolgico adquirido Resumo I - Imunologia Abbas

A organizao anatmica das clulas e dos tecidos do sistema imunolgico tem importncia crtica para a gerao das respostas imunolgicas. Essa organizao permite que um pequeno nmero de linfcitos especficos para um antgeno localize e responda efetivamente quele antgeno independentemente do local em que introduzido no corpo.

A resposta imunolgica adquirida depende de linfcitos especficos, clulas apresentadoras de antgenos necessrias para a ativao de linfcitos e clulas efetoras que eliminam os antgenos.

Os linfcitos B e T expressam receptores de antgenos altamente diversos e especficos e so clulas responsveis pela especificidade e memria da resposta imunolgica adquirida. As clulas NK formam uma classe distinta de linfcitos que no expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na imunidade natural. Muitas molculas de superfcie so expressas de modo diverso nos diferentes sub-grupos de linfcitos, assim como em outros leuccitos, e so denominadas de acordo com a nomenclatura CD.

Os linfcitos B e T derivam de um precursor comum na medula ssea. O desenvolvimento das clulas B continua na medula ssea, enquanto os precursores das clulas T migram para o timo, onde se desenvolvem. Aps completar seu desenvolvimento, as clulas B e T deixam a medula ssea e o timo, entram na circulao sangunea e vo semear os rgos linfoides perifricos.

As clulas B e T naves so linfcitos maduros que ainda no foram estimulados pelos antgenos. Quando elas encontram os antgenos, elas se diferenciam em linfcitos efetores que atuam nas respostas imunolgicas protetoras. Os linfcitos B efetores so clulas plasmticas secretoras de anticorpos. As clulas T efetoras incluem as clulas T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e clulas T citotxicas CD8+.

Uma parte da prole dos linfcitos B e T ativados por antgenos se diferencia em clulas de memria que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas clulas de memria so responsveis pelas respostas rpidas e mais poderosas exposies posteriores ao antgeno.

As clulas apresentadoras de antgenos (APCs) apresentam antgenos para serem reconhecidos pelos linfcitos e para ativ-los. As APCs incluem as clulas dendrticas, os fagcitos mono-nucleares e as clulas dendrticas foliculares.

Os rgos do sistema imunolgico podem ser divididos em rgos geradores (medula ssea e timo), onde os linfcitos se desenvolvem, e em rgos perifricos (linfonodos e bao), onde os linfcitos naves so ativados pelos antgenos.

A medula ssea contm as clulas-tronco para todas as clulas sanguneas, incluindo os linfcitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas clulas, exceto as clulas T, que se desenvolvem no timo.

Os linfonodos so os locais onde as clulas B e T respondem aos antgenos que so coletados pela linfa dos tecidos perifricos. O bao o rgo no qual os linfcitos respondem a antgenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos

quanto o bao so divididos em zonas de clulas B (folculos) e znulas de clulas T. As reas de clulas T so tambm o local em que se encontram as clulas dendrticas maduras, que so APCs especializadas para a ativao de clulas T naves. As clulas dendrticas foliculares esto localizadas nas reas de clulas B e ativam essas clulas durante a resposta imunolgica humoral a antgenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide secundrio depende das citocinas.

O sistema imunolgico cutneo consiste em grupos especializados de APCs e linfcitos adaptados para responder aos antgenos ambientais encontrados na pele. Uma rede de clulas dendrticas imaturas, as clulas de Langerhans, presentes na epiderme, retm os antgenos e os transporta para os linfonodos que os drenam. O sistema imunolgico associado s mucosas inclui grupos de linfcitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os antgenos ambientais introduzidos no trato respiratrio e gastrintestinal.

A recirculao linfocitria o processo pelo qual os linfcitos se movem continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguneos e linfticos e primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunolgica.

As clulas T naves normalmente recirculam entre os vrios rgos linfoides perifricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antgeno apresentado pelas APCs, como as clulas dendrticas maduras. As clulas T efetoras so tipicamente recrutadas para locais de inflamao perifrica onde os antgenos esto localizados. As clulas T de memria podem entrar nos rgos linfoides ou nos tecidos perifricos.

Os diversos tipos de linfcitos exibem padres de migrao distintos. As clulas T naves migram de preferncia para os linfonodos; esse processo mediado principalmente pela ligao da selectina L nas clulas T adressina nas HEVs nos linfonodos e pelo receptor CCR7 nas clulas T que se liga s quimiocinas produzidas nos linfonodos. As clulas T efetoras e de memria que so geradas pelas estimulao antignica das clulas T naves saem dos linfonodos. Elas tm expresso diminuda de selectina L e CCR7, mas expresso aumentada de integrinas e ligantes da selectina E e selectina P, e essas molculas medeiam a ligao ao endotlio nos locais inflamatrios perifricos. Os linfcitos efetores e de memria tambm expressam receptores para quimiocinas que so produzidas nos tecidos perifricos.

Imunidade natural Resumo I - Imunologia Abbas

O sistema imunolgico natural proporciona a primeira linha de defesa do hospedeiro contra microrganismos. Os mecanismos da imunidade natural existem antes da exposio aos microrganismos. Os componentes do sistema imunolgico natural incluem as barreiras epiteliais, os leuccitos (neutrfilos, macrfagos e clulas NK), as protenas efetoras circulantes (complemento, colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs tipo I e IFN-gama)

O sistema imunolgico natural utiliza receptores de reconhecimento de padro associados clula para reconhecer estruturas denominadas padres moleculares associados a patgenos (PAMPs), que so compartilhadas pelos microrganismos,

no esto presentes em clulas dos mamferos e so frequentemente essenciais para a sobrevivncia do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os microrganismos escaparem da deteco por mutao ou perda da expresso dessas molculas. Os TLRs so a mais importante famlia de receptores de reconhecimento de padro, reconhecendo uma larga variedade de ligantes, incluindo cidos nucleicos microbianos, acares, glicolipdeos e protenas.

Os neutrfilos e macrfagos so fagcitos que destroem microrganismos ingeridos por meio da produo de ROS, xido ntrico e enzimas nos fagolisossomos. Os macrfagos tambm produzem citocinas que estimulam a inflamao e promovem a remodelagem tecidual em locais de infeco. Os fagcitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vrios tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes ao Toll, lectinas tipo C, receptores varredores (scavenger), e receptores a N-formil Met-Leu-Phe.

Neutrfilos e moncitos (os precursores dos macrfagos teciduais) migram a partir do sangue para dentro dos locais inflamatrio durante as respostas imunes naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta aos produtos microbianos induzem a expresso de molculas de adeso sobre as clulas endoteliais da vnulas locais. Essas molculas de adeso medeiam a fixao dos leuccitos circulantes parede vascular. O processo de migrao dos leuccitos envolve passos sequenciais, comeando com ligao leucocitria de baixa afinidade superfcie dos endotlios e rolagem ao longo desta (mediadas pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitrios). A seguir, os leuccitos se tornam firmemente fixados, por meio de interaes das integrinas dos leuccitos ligando a ligantes da super-famlia Ig sobre o endotlio. A ligao de integrina fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infeco, que se ligam a receptores nos leuccitos. As quimiocinas tambm estimulam migrao dirigida dos leuccitos atravs da parede vascular para dentro do local da infeco.

As clulas NK so linfcitos que se defendem contra microrganismos intra-celulares eliminando as clulas infectadas e fornecendo uma fonte de citocina ativadora de macrfagos, o IFN-gama. O reconhecimento de clulas infectadas pela clula NK regulado por uma combinao de receptores de ativao e inibio. Os receptores de inibio reconhecem molculas MHC classe I, razo pela qual as clulas NK no eliminam clulas normais do hospedeiro, mas destroem clulas nas quais a expresso MHC classe I est reduzida, tais como clulas infectadas por vrus.

O sistema do complemento ativado por microrganismos, e os produtos da ativao do complemento promovem a fagocitose e a destruio dos microrganismos e estimulam a inflamao.

O sistema imunolgico natural inclui outras molculas de reconhecimento de padro solveis e molculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas molculas ligam ligantes microbianos e aumentam a remoo por mecanismos dependentes e independentes do complemento.

Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leuccitos (e.g, TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagcitos (IFN-gama) e estimulam as respostas das clulas NK e das clulas T (IL-2). Em infeces graves, o excesso de produo de citocina sistmica prejudicial e pode at mesmo causar a morte do hospedeiro.

As molculas produzidas durante as respostas imunolgicas naturais estimulam a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunolgicas adquiridas. Os macrfagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama produzem co-estimuladores, que acentuam a ativao da clula T, e IL-2, a qual estimula a produo de IFN-gama pelas clulas T e o desenvolvimento de clulas T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativao da clula B e a produo de anticorpos.

Propriedades gerais das respostas imunolgicas Resumo - Imunologia Abbas

A imunidade protetora contra microrganismos mediada pelas reaes iniciais da imunidade natural e pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A imunidade natural estimulada por estruturas comuns a grupos de microrganismos. A imunidade adquirida especfica para diferentes antgenos microbianos e no-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposies ao antgeno (memria imunolgica).

A imunidade humoral mediada pelos linfcitos B e pelos produtos que eles secretam, os anticorpos, que atuam na defesa contra os microrganismos extra-celulares. A imunidade celular mediada por linfcitos T e seus produtos, tais como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intra-celulares.

A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta a um antgeno (imunidade ativa) ou conferida pela transferncia de anticorpos ou de clulas e uma pessoa imunizada (imunidade passiva).

O sistema imunolgico possui propriedades que so de importncia fundamental para as suas funes normais. Elas incluem a especificidade para antgenos diferentes, um repertrio variado capaz de reconhecer uma grande variedade de antgenos, memria de exposio ao antgeno, a capacidade da expanso rpida de clones de linfcitos antgeno-especficos em resposta ao antgeno, respostas especializadas a diferentes microrganismos, manuteno da homeostase e habilidade para diferenciar entre antgenos estranhos e antgenos prprios.

Os linfcitos so as nicas clulas capazes de reconhecer antgenos especficos e so, consequentemente, as principais clulas da imunidade adquirida. As duas principais sub-populaes de linfcitos so as clulas B e as clulas T, que possuem receptores de antgenos e funes diferentes. Clulas apresentadoras de antgenos especializadas capturam os antgenos microbianos e os expem para serem reconhecidos pelos linfcitos. A eliminao de antgenos geralmente requer a participao de vrias clulas efetoras.

A resposta imunolgica adquirida iniciada pelo reconhecimento de antgenos estranhos por linfcitos especficos. Os linfcitos proliferam e se diferenciam em clulas efetoras, cuja funo eliminar o antgeno, e clulas de memria, que apresentam uma resposta acentuada nas exposies posteriores ao antgeno. A ativao dos linfcitos requer um sinal dos antgenos e um sinal adicional, que

pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas imunolgicas naturais a eles.

Os linfcitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrfagos a eliminar micrbios ingeridos e ajudam as clulas B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem as clulas que contm patgenos intra-celulares, assim eliminando os reservatrios de infeco. Os anticorpos, produtos dos linfcitos B, neutralizam a infecciosidade dos micrbios e promovem a eliminao de micrbios pelos fagcitos e pela ativao do sistema complemento.

Anticorpos e antgenos Resumo II - Imunologia Abbas

Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma famlia de glicoprotenas relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfcitos B, ligadas membrana ou secretadas. Os anticorpos ligados membrana funcionam como receptores que so os intermedirios na ativao das clulas B pelos antgenos. Os anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral especfica, desempenhando vrios mecanismos efetores que servem para eliminar os antgenos ligados.

As regies de ligao de antgenos das molculas de anticorpo variam muito e uma pessoa pode produzir at 10 elevado a 9 tipos diferentes de anticorpos, cada um com uma especificidade antignica distinta.

Todos os anticorpos tm uma estrutura central simtrica comum composta de duas cadeias pesadas idnticas unidas por ligaes co-valentes e duas cadeias leves idnticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo menos dois domnios Ig dobrados, independentes, com cerca de 110 aminocidos contendo sequncias conservadas e pontes dissulfeto entre as cadeias.

Os domnios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regies V dos anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada regio V das cadeias leves e pesadas contm trs regies hiper-variveis separadas com cerca de 10 aminocidos que so montados espacialmente para formar o local de conexo de antgenos da molcula de anticorpo.

Os anticorpos so classificados em diferentes istipos e sub-tipos com base nas diferenas das regies C das cadeias pesadas, que consistem em trs ou quatro domnios C da Ig, e essas classes e sub-classes possuem propriedades funcionais diferentes. As classes de anticorpos so denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. As duas cadeias leves de uma molcula de Ig so de mesmo tipo, ou ambas kappa ou ambas lmbda, que diferem em seu nico domnio C.

A maioria das funes efetoras dos anticorpos mediada pelas regies C das cadeias pesadas, mas essas funes so desencadeadas pela ligao dos antgenos a locais de ligao na regio V espacialmente distantes.

Os antgenos so substncias ligadas especificamente pelos anticorpos ou pelos receptores de antgenos das clulas T. Os antgenos que se ligam a anticorpos pertencem a uma grande variedade molculas biolgicas, incluindo acares,

lipdeos, carboidratos, protenas e cidos nucleicos. Isso contrasta com os receptores de antgenos das clulas T, que s reconhecem antgenos de peptdeos.

Antgenos macro-moleculares contm mltiplos eptopos, ou determinantes, e cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Eptopos lineares de antgenos proteicos podem ser formados por uma sequncia de aminocidos, enquanto determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia poli-peptdica.

A afinidade da interao entre o local de combinao de um nico anticorpo e um nico eptopo medida pela constante de dissociao (Kd). Antgenos polivalentes contm vrios eptopos idnticos aos quais molculas idnticas de anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da IgM, at a 10 eptopos idnticos simultaneamente, levando a uma maior avidez da interao antgeno-anticorpo. As concentraes relativas de antgenos polivalentes e anticorpos podem favorecer a formao de complexos imunes que podem se depositar nos tecidos e causar danos.

A ligao do anticorpo ao antgeno pode ser altamente especfica, distinguindo pequenas diferenas na estrutura qumica, mas podem ocorrer reaes cruzadas nas quais pelo menos dois antgenos podem se ligados ao mesmo anticorpo.

Podem ocorrer vrios mudanas na estrutura dos anticorpos fabricados por um clone de clulas B no decorrer de uma resposta imunolgica. As clulas B inicialmente produzem apenas Igs ligadas membrana, mas em clulas B ativadas e plasmcitos, a sntese induzida de Igs solveis com a mesma especificidade ligada ao antgeno como os receptores originais da membrana. As mudanas no uso dos genes dos segmentos C sem alteraes nas regies V constituem a base da recombinao de troca, que leva a mudanas efetoras sem alteraes na especificidade. As mutaes localizadas nas regies V de um anticorpo especfico para um antgeno levam a um aumento na afinidade para aquele antgeno (amadurecimento por afinidade).

Processamento e apresentao de antgenos aos linfcitos T Resumo II - Imunologia Abbas

As clulas T reconhecem antgenos apenas sob a forma de peptdeos exibidos pelos produtos dos genes do MHC prprio na superfcie de APCs (clulas apresentadoras de antgenos). Os linfcitos T CD4+ auxiliares reconhecem antgenos em associao a produtos genticos do MHC classe II (reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os CTLs CD8+ reconhecem antgenos em associao a produtos genticos classe I (reconhecimento restrito o MHC classe I).

APCs especializadas, como as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B, capturam antgenos proteicos extra-celulares, interiorizam-no e os processam, alm de exibirem peptdeos associados classe II a clulas T CD4+. As clulas dendrticas so as APCs mais eficientes para iniciar respostas primrias por ativao de clulas T naves, e os macrfagos e linfcitos B apresentam antgenos a clulas T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade celular e nas respostas imunolgicas humorais, respectivamente. Todas as clulas nucleadas podem apresentar peptdeos associados classe I, derivados de protenas citoslicas, tais como os antgenos virais e tumorais, a clulas T CD8+.

O processamento de antgenos a converso de protenas nativas em peptdeos associados ao MHC. Esse processo consiste na introduo de antgenos proteicos exgenos em vesculas de APCs ou na sntese de antgenos no citosol, na degradao proteoltica dessas protenas a peptdeos, na ligao de peptdeos a molculas do MHC, e na exibio de complexos peptdeo-MHC na superfcie da APC para reconhecimento por clulas T. As protenas, tanto extra-celulares quanto intra-celulares, so colhidas por essas vias para processamento de antgenos, e os peptdeos derivados de protenas prprias normais e de protenas estranhas so exibidos por molculas do MHC para vigilncia por linfcitos T.

Para a apresentao de antgenos associados classe II, as protenas extra-celulares so interiorizadas nos endossomos, onde essas protenas so clivadas proteoliticamente por enzimas que funcionam em pH cido. Molculas do MHC classe II recm-sintetizadas associadas a Ii so transportadas do RE para as vesculas endossmicas. Aqui, a Ii clivada proteoliticamente, e um pequeno remanescente de peptdeos da Ii, chamado de CLIP, removido da fenda de ligao de peptdeos da molcula do MHC pelas molculas DM. Os peptdeos que foram gerados de protenas extra-celulares ento se ligam fenda disponvel da molcula do MHC classe II, e o complexo trimrico (cadeias alfa e beta do MHC classe II e peptdeo) se movimenta e exibido na superfcie da clula.

Para a apresentao de antgenos associados a classe I, as protenas citoslicas so degradadas proteoliticamente no proteossoma, gerando peptdeos com caractersticas que lhes possibilitem ligar-se a molculas classe I. Esses peptdeos so oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente de ATP chamado de TAP. Dmeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no RE so fixados ao complexo do TAP e recebem peptdeos transportados para o RE. Complexos estveis de molculas do MHC classe I com peptdeos ligados saem do RE pelo complexo de Golgi e vo superfcie celular.

Essas vias de apresentao de antgenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das clulas do corpo seja triada para a possvel presena de antgenos estranhos. As vias tambm asseguram que as protenas dos microrganismos extra-celulares gerem preferencialmente peptdeos ligados a molculas do MHC classe II para reconhecimento por clulas T CD4+ auxiliares, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam antgenos extra-celulares. Inversamente, as protenas sintetizadas por microrganismos intra-celulares (citoslicos) geram peptdeos ligados a molculas do MHC classe I para reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando clulas que abrigam infeces intra-celulares. A imunogenicidade de antgenos proteicos estranhos depende da capacidade das vias de processamento de antgenos para gerar peptdeos dessas protenas que se ligam a molculas prprias do MHC.

Complexo Principal de Histocompatibilidade Resumo II - Imunologia Abbas

O MHC uma regio gentica ampla que codifica as molculas classes I e II, assim como outras protenas. Os genes do MHC so altamente polimrficos, com mais de 250 alelos para alguns desses genes na populao.

A funo das molculas classes I e II codificadas pelo MHC se ligar a peptdeos antignicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfcitos T especficos. Os peptdeos antignicos associados a molculas classe I so reconhecidos pelos CTLs CD8+, enquanto os peptdeos antignicos associados a classe II so

reconhecidos pelas clulas T CD4+ (principalmente as auxiliares). As molculas do MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de respostas das clulas T que causavam a rejeio de transplantes.

As molculas do MHC classe I so compostas de uma cadeia alfa (ou pesada) em um complexo no-covalente com um poli-peptdeo no-polimrfico chamado beta2-microglobulina. As molculas classe II contm duas cadeias polimrficas codificadas pelo MHC, u,a cadeia alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de molculas do MHC so estruturalmente semelhantes e consistem em uma regio no-polimrfica semelhante Ig, uma regio trans-membrana e uma regio citoplasmtica. A fenda de ligao de peptdeos das molculas do MHC constituda de alfa-hlices nas suas laterais e uma base de oito lminas beta pregueadas anti-paralelas. A fenda de ligao de peptdeos das molculas classe I formada pelos segmentos alfa-1 e alfa-2 da cadeia alfa, enquanto a das molculas classe II formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das duas cadeias. Os domnios semelhantes Ig das molculas classe I e classe II possuem os locais de ligao para os co-receptores das clulas T, CD8 e CD4, respectivamente.

As molculas do MHC se ligam somente a um peptdeo de cada vez, e todos os peptdeos que ligam uma molcula em particular apresentam padres estruturais comuns. A ligao do peptdeo saturvel e a taxa de degradao muito baixa; assim, uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para serem reconhecidos pelas clulas T. Toda molcula do MHC possui uma ampla especificidade para os peptdeos e pode ligar mltiplos peptdeos que possuam caractersticas estruturais semelhantes, como os aminocidos-ncora.

A fenda de ligao de peptdeos das molculas classe I pode acomodar peptdeos que possuam de 8 a 11 aminocidos, enquanto a fenda das molculas classe II acomoda peptdeos mais longos (at 30 aminocidos ou mais). Os aminocidos polimrficos das molculas do MHC esto localizados no domnio de ligao de peptdeos. Alguns aminocidos polimrficos determinam a especificidade de ligao a peptdeos que formam estruturas, chamadas de bolsas, as quais interagem com aminocidos complementares no peptdeo ligado. Outros aminocidos do MHC polimrficos e alguns dos aminocidos dos peptdeos no esto envolvidos na ligao das molculas do MHC, mas sim na formao de estruturas que so reconhecidas pelas clulas T.

Alm dos genes polimrficos classes I e II, o MHC contm genes que codificam as protenas do complemento, citocinas, molculas no-polimrficas semelhantes classe I e vrias protenas envolvidas no processamento de antgenos.

As molculas classe I se expressam em todas as clulas nucleadas, enquanto as molculas classe II se expressam principalmente nas clulas apresentadoras de antgenos especializadas, como as clulas dendrticas, os macrfagos e os linfcitos B, alm de alguns outros tipos celulares, incluindo as clulas endoteliais e as clulas epiteliais do timo. A expresso dos produtos dos genes MHC aumentada por estmulos inflamatrios e imunolgicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-gama, que estimulam a transcrio desses genes.

Receptores de antgenos e molculas acessrias dos linfcitos T Resumo II - Imunologia Abbas

As respostas funcionais das clulas T so iniciadas pelo reconhecimento dos complexos peptdeo/MHC na superfcie das APCs. Essas respostas requerem reconhecimento especfico do antgeno, adeso estvel entre a clula T e as

APCs, e a liberao de sinais de ativao para as clulas T. Esses componentes de respostas das clulas T aos antgenos so mediados por distintas sries de molculas expressas nas clulas T.

As clulas T restritas ao MHC reconhecem os complexos peptdeo-MHC nas APCs pelos TCRs distribudos clonalmente. Esses TCRs so compostos de duas cadeias de poli-peptdeos designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto, que so homlogas s cadeias pesadas e leves das molculas de Ig. Cada cadeia TCR alfa-beta consiste em um regio V e uma regio C.

O segmento V de cada cadeia contm trs regies hiper-variveis (determinantes de complementaridade), formando as partes do receptor que reconhecem os complexos dos antgenos peptdicos processados e as molculas do MHC. Durante o reconhecimento do antgeno pela clula T, o TCR faz contato com os resduos de aminocidos dos peptdeos, assim como com os resduos polimrficos apresentados pelo duplo reconhecimento do peptdeo e das molculas do MHC prprias.

O TCR gama-delta outro htero-dmero distribudo clonalmente, que expresso em um pequeno sub-grupo de clulas T alfa-beta-negativas. As clulas T gama-delta no so restritas ao MHC e reconhecem diferentes formas de antgenos daqueles reconhecidos pelas clulas T alfa-beta, incluindo os lipdeos e algumas pequenas molculas apresentadas pelas molculas no-polimrficas semelhantes ao MHC.

Os htero-dmeros alfa-beta (e gama-delta) so associados no-covalentemente a quatro protenas invariveis de membrana, das quais trs so componentes do CD3; a quarta a cadeia tau. A reunio entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau constitui o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga aos complexos peptdeo-MHC, as protenas CD3 e tau acionam os sinais que iniciam o processo de ativao das clulas T.

AS clulas T, alm de expressarem o complexo TCR, expressam diversas molculas acessrias que so importantes na ativao induzida por antgenos. Algumas dessas molculas unem os ligantes das APCs ou as clulas-alvo, e, desse modo, proporcionam foras adesivas estabilizantes, e outras transduzem sinais de ativao para as clulas T.

CD4 e CD8 so co-receptores expressos em sub-grupos mutuamente exclusivos de clulas T maduras que se ligam, respectivamente, a regies no-polimrficas das molculas do MHC classe II e classe I. O CD4 expresso nas clulas T auxiliares restritas classe II e o CD8 expresso nas CTLs restritas classe I. Quando as clulas T reconhecem os complexos peptdeo-MHC, CD4 e CD8 liberam sinais que so essenciais para iniciar as respostas das clulas T.

Ativao dos linfcitos T Resumo III - Imunologia Abbas

Nas respostas imunes humorais, os linfcitos B so ativados pelo antgeno e secretam anticorpos que agem para eliminar o antgeno. Tanto antgenos proteicos quanto antgenos no-proteicos podem estimular as respostas de anticorpos. As respostas da clula B a antgenos proteicos necessitam da

contribuio de clulas T auxiliares CD4+ especficas para o antgeno.

A ativao da clula B iniciada pelo agrupamento de receptores antignicos (IgM e IgD de membrana em clulas B naves) atravs da ligao de antgenos multi-valentes. As molculas de sinalizao associadas Ig de membrana, Ig-alfa e Ig-beta, transduzem sinais quando o antgeno se liga Ig, e esses sinais levam ativao de fatores de transcrio e expresso de vrios genes.

As respostas da clula B dependentes da clula T auxiliar a antgenos proteicos necessitam da ativao inicial das clulas T naves na zona de clulas T, e das clulas B nos folculos linfoides, nos rgos linfoides. Os linfcitos ativados migram na direo uns dos outros e interagem nas bordas dos folculos, onde as clulas B apresentam o antgeno s clulas T auxiliares.

As clulas T auxiliares ativadas expressam CD40L, que ocupa o CD40 nas clulas B, e as clulas T secretam citocinas que se ligam a receptores de citocina nas clulas B. A combinao de CD40 e sinais de citocina estimula a proliferao e a diferenciao iniciais da clula B e a formao de focos extra-foliculares de clulas secretoras de anticorpos.

Os centros germinativos so formados dentro dos folculos dos rgos linfoides perifricos quando clulas B ativadas migram para dentro dos folculos e proliferam. Os eventos tardios nas respostas de anticorpos dependentes da clula T, incluindo a maturao da afinidade e a gerao de clulas B de memria, bem como uma extensa mudana de istipo, ocorrem dentro dos centros germinativos.

Sinais derivados da clula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem a mudana de istopo nas clulas B por um processo de recombinao de mudana, levando produo de vrios tipos de Ig. A mudana de istopo requer a induo da AID, um citidina-desaminase que converta a citocina em uracil no DNA uni-filamentar, e diferentes citocinas permitem que a AID tenha acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadas posteriormente. Diferentes istopos medeiam diferentes funes efetoras.

A maturao da afinidade leva ao aumento da afinidade dos anticorpos durante o curso de uma resposta humoral dependente de clula T. A maturao da afinidade o resultado da hiper-mutao somtica dos genes de cadeias leves e pesadas da Ig, seguida pela sobrevivncia seletivas das clulas B que produzem os anticorpos de alta afinidade e se ligam a antgenos exibidos por FDCs no centro germinativo.

Uma parte da descendncia das clulas B do centro germinativo se diferencia em plasmcitos secretores de anticorpos, que migram para regies extra-foliculares dos rgos linfoides secundrios e para a medula ssea. A outra parte da descendncia se transforma em clulas B de memria, que vivem por longos perodos, recirculam entre os linfonodos e o bao, e respondem rapidamente a exposies subsequentes aos antgenos atravs da diferenciao em clulas secretoras de anticorpos de alta afinidade.

Antgenos TI so antgenos no-proteicos que induzem respostas imunes humorais sem o envolvimento de clulas T auxiliares. Muitos antgenos TI, incluindo poli-sacardeos, glicolipdeos de membrana e cidos nucleicos, so polivalentes, podem promover ligaes cruzadas entre vrias molculas de Ig de membrana em uma clula B e ativar o complemento, ativando, dessa forma, as clulas B sem o auxlio da clula B. Os antgenos TI estimulam as respostas de anticorpos nas quais existe pouca ou nenhuma mudana de classe da cadeia pesada, maturao da afinidade ou gerao de clulas B de memria, pois essas

caractersticas so dependentes das clulas T auxiliares, que no so ativadas por antgenos no-proteicos.

O feedback de anticorpos um mecanismo pelo qual as respostas imunes humorais so reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente de anticorpo foi produzida e complexos antgeno-anticorpo solveis esto presentes. A Ig de membrana e o receptor para pores Fc de IgG na clula B, chamado Fc-gama-RII-B, so reunidos por complexos antgeno-anticorpo. Isso ativa uma cascata de sinalizao inibidora ao longo da cauda citoplasmtica de Fc-gama-RII-B, que termina a ativao da clula B.

Ativao dos linfcitos T Resumo III - Imunologia Abbas

As respostas das clulas T so iniciadas por sinais gerados pela associao dos complexos do TCR aos complexos peptdeo-MHC especficos na superfcie de uma APC e atravs de sinais fornecidos por co-estimuladores expressos pelas APCs.

As respostas das clulas T a antgeno e co-estimuladores incluem a sntese de citocinas e molculas efetoras, proliferao celular, diferenciao em clulas efetoras e de memria e desempenho de funes efetoras.

AS clulas T naves, do sub-tipo CD4+, proliferam e se diferenciam em clulas efetoras que participam das repostas imunolgicas celulares, e tambm podem facilitar a ativao das clulas B em resposta a antgenos proteicos.

As clulas T naves, do sub-tipo CD8+, proliferam e se diferenciam em clulas efetoras, conhecidas como linfcitos T cito-txicos (CTLs), que podem destruir alvos infectados.

Os co-estimuladores das clulas T mais conhecidos so as protenas B7, que so reconhecidas pelo CD28 nas clulas T. As molculas B7 se expressam nas APCs profissionais e sua expresso acentuada pelos microrganismos e citocinas induzidas durante as reaes do sistema imunolgico natural a eles. A necessidade de co-estimulao, especialmente para a ativao de clulas T naves, garante que as respostas das clulas T sejam induzidas nos rgos-linfoides, onde APCs profissionais se concentram, e contra microrganismos e produtos microbianos que estimulam a expresso de co-estimuladores nas APCs.

As molculas de sinalizao na membrana citoplasmtica das clulas T se acumulam em micro-domnios especializados, conhecidos como rafts lipdicos. A ativao das clulas T atravs do complexo TCR/co-receptor e atravs dos receptores co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts lipdicos. Durante a ativao das clulas T, a re-organizao do cito-esqueleto resulta em uma clula polarizada, e os rafts coalescem para formar interfaces ntimas com as APCs. Cada uma dessas junes conhecida como sinapse imunolgica. As sinapses representam locais de sinais contnuos, fornecendo interfaces que garantem a especificidade da comunicao clula T-APC.

A ligao dos TCRs pelos complexos peptdeo-MHC desencadeia as vias de sinalizao intra-celulares, resultando na produo de fatores de transio que ativam uma variedade de genes das clulas T. A sinalizao intra-celular pode ser dividida em eventos da membrana, vias de sinalizao cito-plasmticas e transcrio nuclear de genes. Os eventos da membrana incluem o recrutamento e

ativao da famlia de tirosinas quinases proteicas Src intimamente associada ao TCR, a fosforilao de constituintes do complexo do TCR (e.g., cadeias tau) e o recrutamento de tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70, e protenas adaptadoras. As vias citoplasmticas de sinalizao levam ativao de enzimas efetoras, como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase calcineurina. Essas enzimas contribuem para a ativao de fatores de transcrio, como o NAFT, AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expresso dos genes nas clulas T estimuladas por antgenos.

A sinalizao nas clulas T pode ser atenuada por vrias fosfatases, receptores inibidores e ubiquitina E3 ligases.

Desenvolvimento dos linfcitos e o rearranjo e expresso dos genes dos receptores de antgenos Resumo III - Imunologia Abbas

Os linfcitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado da medula ssea, que se compromete com a linhagem linfocitria. O desenvolvimento das clulas B ocorre na medula ssea, enquanto os progenitores inicias das clulas T migram para o timo, onde completam seu desenvolvimento. O amadurecimento inicial caracterizado pela proliferao celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento acentuado do nmero dos linfcitos imaturos.

O desenvolvimento das clulas B e T envolve o rearranjo somtico dos genes do receptor de antgenos e a expresso inicial da cadeia pesada das Ig, nos precursores das clulas B, e molculas beta do TCR, nos precursores das clulas T. A expresso dos pr-receptores antignicos e receptores de antgenos essencial para a sobrevivncia e maturidade dos linfcitos em desenvolvimento, assim como para os processos de seleo que levam a um repertrio diverso de especificidades antignicas teis.

Os receptores de antgenos das clulas B e T so codificados por genes formados pelo rearranjo somtico de um nmero limitado de genes espacialmente segregados nos loci da linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve lmbda, cadeia beta do TCR, cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contm genes V, J e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta e gama do TCR, genes D. Esses genes esto a montante dos xons que codificam os domnios constantes. O rearranjo somtico dos loci das Ig e do TCR envolve a juno dos genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela juno do gene V com o gene DJ recombinado nesses loci, ou a juno direta de V para J nos outros loci. Esse processo de recombinao somtica dos genes mediado por um complexo de enzimas recombinase que inclui os componentes linfcito-especficos, Rag-1 e Rag-2.

A diversidade do repertrio dos anticorpos e TCRs gerada pela associao de mltiplos genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional gerada pela adio ou retirada aleatria de nucleotdeos nos locais de recombinao. Esses mecanismos geram maior diversidade nas junes dos genes, formando a terceira regio hiper-varivel os poli-peptdeos dos anticorpos e TCRs.

O desenvolvimento das clulas B ocorre em estgios caracterizados por diferentes padres de rearranjos e expresso dos genes das Ig. Nos precursores iniciais das clulas B, chamados de clulas pr-B, os genes das Ig esto, inicialmente, na configurao da linhagem germinativa. Na transio entre pr-B e pr-B, a recombinao V-D-J completada no locus da cadeia H da Ig. Um RNA primrio, contendo o complexo VDJ e os genes C das Ig, produzido e os xons da regio C-mi do RNA da cadeia pesada so emendados ao xon VDJ para gera um mRNA maduro, que traduzido para formar a protena da cadeia pesada mi. O pr-BCR formado juntando-se a cadeia mi com os substitutos invariveis das cadeias leves e pela associao com as molculas de sinalizao Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivncia e proliferao, assim como sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada (excluso allica). No estgio de clula B imatura, ocorre a recombinao V-J nos loci kappa e lmbda, e as protenas das cadeias leves so expressas. As cadeias pesadas e leves so montadas para formar uma molcula intacta de IgM, que expressa na superfcie da clula. As clulas B imaturas deixam a medula ssea e migram para os tecidos linfoides perifricos, onde completam o seu desenvolvimento. No estgio de clula B madura, ocorre a sntese das cadeias pesadas mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrio primria do RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD so expressas na membrana.

Durante o desenvolvimento dos linfcitos B, as clulas B imaturas que expressam receptores de antgenos com grande afinidade para auto-antgenos presentes na medula ssea so induzidas a editar os genes de seu receptor ou so eliminadas.

O desenvolvimento das clulas T no timo tambm feito em estgios, que podem ser distinguidos pela expresso dos genes do receptor de antgeno, os co-receptores CD4 e CD8 e sua localizao no timo. Os primeiros imigrantes da linhagem T no expressam TCRs ou as molculas CD4 e CD8. As clulas T em desenvolvimento no timo, chamadas de timcitos, inicialmente se localizam na poro externa do crtex, onde proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR e expresso das molculas de superfcie CD3, TCR, CD4 e CD8. Conforme se desenvolvem, elas migram do crtex para a medula.

Os timcitos mais imaturos, chamados de clulas pr-T, so CD4-CD8- (duplo negativos), e os genes do TCR esto na configurao da linhagem germinativa. No estgio de clula pr-T, os timcitos continuam sendo duplo-negativos, mas a recombinao V-D-J no locus da cadeia beta do TCR completada. Os transcritos primrios da cadeia beta so expressos e processados para aproximar um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os poli-peptdeos da cadeia beta. A cadeia beta se associa protena invarivel pr-T-alfa para formar o pr-TCR. O pr-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da cadeia beta (excluso allica), promovem a expresso de CD4 e CD8 e estimulam a proliferao dos timcitos imaturos. O estgio de CD4+CD8+ (duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a recombinao V-J no locus da cadeia alfa do TCR, os poli-peptdeos da cadeia alfa so produzidos e nveis baixos de TCR so expressos na superfcie celular.

Processos de seleo estimulam o amadurecimento dos timcitos duplo-negativos que expressam TCR e formatam o repertrio das clulas T para a restrio pelo MHC e auto-tolerncia. A seleo positiva dos timcitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixa afinidade pelos complexos peptdeo-MHC nas clulas epiteliais do timo, resgatando as clulas

da morte celular programada. A seleo negativa dos timcitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta ocorre quando essas clulas reconhecem antgenos presentes no timo com grande avidez. Esse processo responsvel pela tolerncia a muitos auto-antgenos. A maioria dos timcitos corticais no sobrevive a esses processos de seleo. Conforme os timcitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles se deslocam para a medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os timcitos medulares adquirem a habilidade de se diferenciar em clulas efetoras, auxiliares ou citotxicas, e, finalmente, migram para os tecidos linfoides perifricos.

Tolerncia imunolgica Resumo III - Imunologia Abbas

A tolerncia imunolgica a no-responsividade a um antgeno por meio da exposio de linfcitos especficos a um antgeno. A tolerncia aos antgenos prprios uma propriedade fundamental do sistema imunolgico normal, e a falha da auto-tolerncia leva a doenas auto-imunes. Os antgenos podem ser administrados de maneira que induzam tolerncia em vez de imunidade, e este fato pode ser explorado para a preveno e o tratamento da rejeio de transplantes e de doenas auto-imunes e alrgicas.

A tolerncia central induzida nos rgos linfoides primrios (timo e medula ssea) quando os linfcitos imaturos encontram antgenos prprios nesses rgos. A tolerncia perifrica ocorre quando linfcitos maduros reconhecem antgenos prprios nos tecidos perifricos sob condies particulares.

Nos linfcitos T, a tolerncia central (seleo negativa) ocorre quando timcitos imaturos com receptores de alta afinidade para antgenos prprios reconhecem estes antgenos no timo. Algumas clulas T imaturas que encontram antgenos prprios no timo morrem e outras se desenvolvem em linfcitos T reguladores CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar respostas aos antgenos prprios nos tecidos perifricos.

Diversos mecanismos respondem pela tolerncia perifrica nas clulas T maduras. Nas clulas T CD4+, a anergia induzida pelo reconhecimento do antgeno sem a adequada co-estimulao ou com empenho de receptores inibidores como CTLA-4 e PD-1. As clulas T reguladoras inibem as respostas imunes em parte pela produo de citocinas imuno-supressoras. As clulas T que encontram antgenos prprios sem outros estmulos ou que so estimuladas repetidamente morrem por apoptose.

Nos linfcitos B, a tolerncia central inibida quando clulas B imaturas reconhecem antgenos prprios muti-valentes na medula ssea. O resultado mais frequente a morte apopttica das clulas B ou a aquisio de uma nova especificidade, designada como edio de receptor. As clulas B maduras que reconhecem antgenos prprios na periferia, na ausncia de clulas T auxiliares, podem tornar-se anrgicas ou ser excludas dos folculos linfoides, no podem ser ativadas por antgeno, e finalmente morrem por apoptose.

As respostas imunolgicas aos antgenos estranhos declinam com o decorrer do tempo aps a imunizao. Isso devido principalmente apoptose dos linfcitos ativados, que so privados dos estmulos de sobrevivncia medida que o antgeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vrios mecanismos ativos de inibio de linfcitos podem tambm funcionar para

finalizar as respostas imunolgicas.

Citocinas Resumo IV - Imunologia Abbas

As citocinas so uma famlia de protenas que medeiam muitas das respostas de imunidade natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser produzidas por muitos tipos celulares diferentes, e citocinas individuais frequentemente agem em diversos tipos celulares. As citocinas so sintetizadas em resposta a estmulos inflamatrios ou antignicos e geralmente atuam localmente, de modo autcrino ou parcrino, por ligao a receptores de alta afinidade nas clulas-alvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade suficiente para circular e exercer aes endcrinas. Para muitos tipos celulares, as citocinas servem como fatores de crescimento.

As citocinas medeiam sua aes por ligao com alta afinidade a receptores que pertencem a um nmero limitado de famlias estruturais. A maioria dos receptores contm duas ou mais sub-unidades, e algumas sub-unidades so compartilhadas entre diferentes receptores. Os receptores a citocinas empenham diversas vias de sinalizao especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da famlia IL-1), e vias TRAF (receptores famlia TNF).

As citocinas que medeiam a imunidade natural so produzidas principalmente por macrfagos ativados e incluem as seguintes: o TNF e a IL-1 so mediadores de reaes inflamatrias agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam leuccitos para locais de inflamao; a IL-12 e IL-18 estimulam a produo da citocina ativadora de macrfago INF-gama; os INFs tipo I so citocinas anti-virais; e a IL-10 um inibidor de macrfagos e clulas dendrticas; IL-23 e IL-27 regulam respostas inflamatrias dependentes de clulas T. Essas citocinas trabalham nas respostas da imunidade natural a diferentes classes de microrganismos, e algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam respostas imunes adquiridas que se seguem resposta imune natural.

As citocinas que medeiam e regulam as respostas imunes adquiridas so produzidas principalmente por linfcitos T estimulados por antgenos, e elas incluem as seguintes: IL-2 um fator de crescimento da clula T e um regulador essencial das respostas da clula T; a IL-4 estimula a produo de IgE e o desenvolvimento de clulas TH2 de clulas T auxiliares naves; IL-5 ativa eosinfilos IL-13 promove produo de IgE, secreo de muco e fibrose tecidual no contexto de doena alrgica e infeces parasitrias; o IFN-gama um ativador de macrfagos e contribui para diferenciao de clulas T auxiliares produtoras de IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferao de linfcitos T e a ativao de leuccitos.

Os fatores estimuladores de colnias (CSFs) consistem em citocinas produzidas por clulas do estroma da medula ssea, linfcitos T e outras clulas que estimulam o crescimento de progenitores da medula ssea, fornecendo, desse modo, uma fonte de leuccitos inflamatrios adicionais. Vrios desses (e.g., o fator da clula-tronco e a IL-7) desempenham papis importantes na linfopoese.

As citocinas desempenham muitas funes que so crticas para a defesa do hospedeiro contra patgenos, e fornecem ligaes entre a imunidade natural e a adquirida. As citocinas contribuem para a especializao das respostas imunes mediante a ativao de diferentes tipos de clulas efetoras. As citocinas tambm regulam a magnitude e a natureza das respostas imunes por influenciarem o crescimento e a diferenciao de linfcitos. Finalmente, as citocinas provm importantes mecanismos de amplificao que permitem que pequenos nmeros de linfcitos especficos para qualquer antgeno ativem uma variedade de mecanismos efetores para eliminar o antgeno.

A produo ou ao excessivas das citocinas podem levar a consequncias patolgicas. A administrao de citocinas ou seus inibidores uma abordagem potencial para modificar as respostas biolgicas associadas a doenas imunolgicas ou inflamatrias.

Mecanismos efetores da imunidade humoral Resumo IV - Imunologia Abbas

A imunidade humoral mediada por anticorpos e o brao efetor do sistema imunolgico adquirido responsvel pela defesa contra microrganismos extra-celulares e toxinas microbianas. Os anticorpos que fornecem proteo contra infeces podem ser produzidos por clulas secretoras de anticorpo de vida longa geradas pela primeira exposio ao antgeno microbiano ou por re-ativao de clulas B de memria pelo antgeno.

As funes efetoras dos anticorpos incluem neutralizao de antgenos, fagocitose de partculas opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativao do sistema do complemento.

Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a infectividade dos microrganismos pela ligao aos microrganismos e o impedimento estrico das interaes dos microrganismos com os receptores celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma semelhante as aes patolgicas das toxinas, evitando a ligao das toxinas s clulas do hospedeiro.

Partculas recobertas com o anticorpo (opsonizadas) so fagocitadas pela ligao das pores Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagcitos. Existem vrios tipos de receptores Fc especficos para diferentes sub-unidades de IgG e para anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores Fc se ligam aos anticorpos com afinidades variveis. A ligao da Ig complexada ao antgeno ao receptor Fc do fagcito tambm libera sinais que estimulam as atividades microbicidas dos fagcitos.

O sistema do complemento consiste em protenas sricas e membrana que interagem de forma altamente regulada para gerar produtos proteicos biologicamente ativos. As trs principais vias de ativao do complemento so a via alternativa, a qual ativada na superfcie microbianas na ausncia de anticorpos, a via clssica, a qual ativada por complexos antgeno-anticorpo, e a via da lectina, iniciada pela ligao de colectinas aos antgenos. Essas vias geram enzimas que clivam a protena C3, e os produtos de C3 se tornam covalentemente ligados s superfcies microbianas ou aos anticorpos, de modo

que as etapas subsequentes da ativao do complemento so limitadas a esses locais. Todas as vias convergem para uma via comum, que envolve a formao de um poro de membrana aps a clivagem proteoltica de C5.

A ativao do complemento regulada por vrias protenas plasmticas e de membrana celular que inibem diferentes etapas das cascatas.

As funes biolgicas do sistema do complemento incluem opsonizao de microrganismos e complexos imunes por fragmentos proteolticos de C3, seguida pela ligao aos receptores do fagcito para fragmentos do complemento e pela eliminao por fagocitose, ativao de clulas inflamatrias por fragmentos proteolticos de protenas do complemento chamadas anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citlise mediada pela formao de MAC nas superfcies celulares, solubilizao e eliminao dos complexos imunes, e acentuao das respostas imunolgicas humorais.

A defesa contra microrganismos e toxinas nos lmens dos rgos mucosos proporcionada pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide mucoso e transportado ativamente pelas clulas epiteliais para dentro do lmen.

A imunidade protetora em neonatos uma forma de imunidade passiva proporcionada pelos anticorpos maternos transportados atravs da placenta ou ingesto e transportados atravs do epitlio intestinal por um receptor Fc neonatal especializado.

Mecanismos efetores da imunidade mediada por clulas Resumo IV - Imunologia Abbas

A CMI a resposta imunolgica adquirida contra microrganismos intra-celulares. Ela mediada por linfcitos T e pode ser transferida de indivduos imunizados para indivduos inativos por meio de clulas T, e no por anticorpos.

Tanto as clulas T CD4+ quanto as CD8+ contribuem para CMI, mas cada sub-conjunto tem funes efetoras nicas para a erradicao de infeces.

As reaes imunolgicas mediadas por clulas consistem em vrias etapas: reconhecimento, pelas clulas T naves, de antgenos peptdeo-MHC nos rgos linfoides perifricos, expanso clonal das clulas T e sua diferenciao em clulas efetoras, migrao das clulas T efetoras para o local de infeco ou provocao antignica, e eliminao do microrganismo ou antgeno.

Os linfcitos T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em clulas TH1 efetoras especializadas que secretam IFN-gama, o qual favorece a imunidade mediada por fagocitose, ou em clulas TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecem as reaes mediadas por IgE e eosinfilos/mastcitos. A diferenciao de clulas CD4+ naves em populaes TH1 e TH2 controlada por citocinas produzidas por APCs e pelas prprias clulas T, e governada por fatores de transcrio, incluindo T-bet para diferenciao de TH1, e GATA-3 para diferenciao de TH2.

As clulas TH1 CD4+ reconhecem antgenos de micrbios que foram ingeridos pelos fagcitos e ativam os fagcitos para destrurem os micrbios. A ativao dos macrfagos por clulas TH1 mediada por IFN-gama e interaes CD40L-CD40. Macrfagos ativados eliminam microrganismos fagocitados, estimulam a inflamao e reparam tecidos lesados. Se a infeco no for completamente

resolvida, macrfagos ativados causaro leso tecidual e fibrose.

As clulas TH2 CD4+ reconhecem antgenos produzidos por alguns micrbios extra-celulares, incluindo helmintos, bem como certos antgenos ambientais associados a alergias. IL-4, secretada pelas clulas TH2 ativadas, promove troca de istipo das clulas B e produo de IgE, a qual pode revestir os helmintos e mediar desregulao dos mastcitos e inflamao. IL-5 secretada por clulas TH2 ativadas estimula diretamente eosinfilos para liberarem o contedo dos grnulos que danifica o tegumento dos helmintos, mas tambm pode danificar os tecidos do hospedeiro.

As clulas TH17 CD4+ compreendem um outro sub-conjunto de clulas T efetoras especializadas, as quais so caracterizadas pela secreo de IL-17, e que promovem respostas inflamatrias ricas em neutrfilos. As clulas TH17 podem ser importantes em mediar dano tecidual em doenas auto-imunes, e na proteo contra algumas infeces microbianas. A diferenciao das clulas TH17 a partir de precursoras nave estimulada por uma combinao das citocinas TGF-beta e IL-6.

CTLs CD8+ eliminam clulas que expressam peptdeos derivados de antgenos citoslicos (e.g., antgenos virais) que so apresentados em associao a molculas de MHC classe I. A morte mediada por CTLs se d principalmente por meio da exocitose dos grnulos, os quais liberam granzinas e perforina. A perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma das clulas-alvo, e as granzinas iniciam vrias vias de apoptose. Os CTLs tambm expressam FasL, o qual se acopla faz na membrana da clula-alvo e dispara a sua apoptose.

As clulas T de memria so geradas durante respostas de CMI, e so mantidas durante anos, depois, pela ao de citocinas como IL-7 e IL-15. As clulas T de memria centrais se instalam nos tecidos linfoides e respondem re-exposio ao antgeno pela proliferao e gerao de clulas efetoras. As clulas T de memria efetoras se instalam em locais mucosos e respondem a antgeno secretando citocinas.