Rafael V. C. Guidohttp://rafaelguido.tkrvcguido@ifsc.usp.br

A Química e a Biologia dos Fármacos

A Química e a Biologia dos Fármacos

FFI0711 ‐ Panorama da Biotecnologia Contemporânea 

Química MedicinalObjetivos

• Introdução– Descoberta de fármacos

• Estrutura de proteínas– Representações 3D

de macromoléculas– Organização

estrutural

Química Medicinal

Substância química com efeito psicotrópico que pode levar o usuário à dependência física e/ou psíquica.

DrogasXFármacos

Caráter ilícito

Substância química (molécula) que constitui o princípio ativo de um

medicamento, a qual interage com o sistema biológico produzindo um

efeito farmacológico.

Fármacos X DrogasQuímica Medicinal

Farmacocinética e Farmacodinâmica

Farmacocinética Farmacodinâmica

Química e Biologia

Química Medicinal

Descoberta de novos fármacos

O passado

Química MedicinalMedicina e Religião

Papiro de Ebers– ~ 1550 AC;– 110 páginas;– 877 prescrições;– Descreve doenças instestinais,

oftalmologia, dermatologia, obstetrícia, ginecologia, contracepção, tumores, fraturas, tratamentos cirúrgicos e queimaduras

– Várias plantas são mencionadas, entre elas o ópio e a canabis;

– Descreve encantamentos e invocações para auxiliar na cura da doença;

Química MedicinalO médico do passado

• Xamã egípcio:– Decobrir a natureza da entidade que

possuia o enfermo e então atacá-la, retirá-la ou destruí-la;

• Ferramentas:– Utilizava poderes mágicos, rituais,

encantamentos, magia, talismãs e amuletos

Química MedicinalDescoberta e desenvolvimento fármacos O passado

• Antes do século XX os medicamentos consistiam de ervas e porções;• Primeiro princípio ativo isolado 1803 (narcotina);

– Morfina isolada da papoula (1804);– Quinina isolada da casca da Cinchona (1817)– Cocaína isolada das folhas de coca (1855)

cocaína

narcotina quinina

morfina

1803

1804

1817

1855

Química Medicinal+ de 200 anos da morfina

• 1850 - a morfina se tornou o tratamento padrão para a redução da dor durante e após cirurgias

• Mais de 230 toneladas/ano são consumidas em todo o mundo

• Descoberta em 1804, pelo farmacêutico alemão Freidrich Wilhelm Adam Serturner (1783-1841)

• Estudava a substância, em animais e em si mesmo para aprender os efeitos e riscos de seu uso

• Analgésico - sedativo

Química MedicinalSeu derivado mais famoso

• O químico inglês Alder Wright descobriu a diacetilmorfina, um narcótico ainda maispotente;

• 1898 - Laboratório Bayer iniciou a comercialização do novo fármaco, batizado de heroína pela “heróica” capacidade de aliviar a dor;

• A heroína foi inicialmente bem recebida, maslogo se verificou que causava elevadadependência;

• 1913 - Bayer retira o medicamento do mercado, quando passou a investir em outraalternativa, a aspirina.

Nutt et al. The Lancet, 369, 1047-1053, 2007Dano Físico

Dep

endê

ncia

Química MedicinalAspirina o primeiro fármaco “best seller”

• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável;

• Analgésico anti-inflamatório;• Fármaco comercializado mais antigo;• Nenhum outro fármaco teve uma produção

tão grande; • Fármaco mais estudado de toda a história

(+ 3.500 artigos publicados)

Química MedicinalAspirina® uma marca de sucesso

Química MedicinalO fármaco mais bem sucedido da história

• Redutor de colesterol;• O maior sucesso de vendas da história

C33H35FN2O5 = 76 átomosUS$ 140,79 milhões/átomo!!!

Lípitor®

atorvastatina cálcica

7,909,23

10,8612,00

12,90US$ bilhões10,7

12,68

2011.....

Química MedicinalGlivec (Imatinib)

Gleevec/Glivec®

mesilato de imatinib

Anticâncer (Via Oral)• leucemia mieloide crônica (LMC)• tumores gastrointestinais

R$ 5.654,90/ 60 cáps.

Química MedicinalTop 20: Prescrições nos EUA

Química Medicinal

Descoberta de novos fármacos

O presente

Química MedicinalDescoberta e desenvolvimento fármacos O presente

• Os avanços nas ciências biológicas resultaram num melhor entendimentodas funções do organismo em nível celular e molecular;

• Pesquisas envolvem a identificaçãode alvos moleculares e desenvolvimento de compostos que são capazes de interagir com esses alvos;

Química Medicinal

Novos fármacos

Inovação

Tecnologia

Pesquisa

Conhecimento

Gerenciamento de informação

Investimento

O processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos é complexo e fundamentado na integração de áreas estratégicas

A descoberta de novos fármacos

Química Medicinal

Envolve a descoberta, desenvolvimento e interpretação do mecanismo de ação molecular de compostos biologicamente ativos

Química Orgânica

Bioquímica

BiologiaMolecular Estrutural

Química medicinal

Farmacologia

Informática

Química medicinal e a descoberta de novos fármacosQuímica Medicinal

Identificação, seleção e otimização de moléculas

• Estudo da doença– fisiopatologia de interesse social ou

econômico• Seleção e validação do alvo

terapêutico– relevância do alvo no processo

fisiopatológico

atividade in vitro, in vivo

• Moléculas bioativas ou moduladores– Compostos de origem natural ou

sintética– Moléculas de baixa potência

• Composto líder– Molécula bioativa com algumas

propriedades otimizadas

Química Medicinal

• Processo P&D de novos fármacos é dividido em duas fases:

Fármacos e a indústria farmacêuticaQuímica Medicinal

Estudos clínicos

Química Medicinal

Custo (em milhões de US$)

880

Da descoberta ao fármacoQuímica Medicinal

Descoberta e desenvolvimento de fármacos

Química Medicinal

A escolha do alvo terapêutico...

Química MedicinalEscolhendo um alvo terapêutico...

Passado:A existência de um alvo era estabelecida pelo efeito biológico de um composto (ex. venenos, mensageiros químicos, etc).

Presente:Avanços na biologia molecular e na genética molecular permitiram o desenvolvimento de novas técnicas de identificação de alvos terapêuticos (knockout do gene, RNAi, etc).

Química Medicinal

• Projeto Genoma Sequencial• Informações completas de mais de 700 organismos • Criação de novas indústrias e disciplinas• Bioinformática• Identificação de novos alvos terapêuticos

GenômicaQuímica Medicinal

• Determinação da estrutura tridimensional de todas as proteínas de um organismo;

• Projeto Proteoma; • Dados estruturais não estão completos;• > 72.000 estruturas de proteínas disponíveis;

Instituto de Física de São Carlos

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

Genoma Estrutural

INBEQMeDIInsituto Nacional de Biotecnologia eQuímica Medicinal em Doenças Infecciosas

Química MedicinalBanco de Dados de Proteínas ‐ PDB

http://www.rcsb.org

Química MedicinalUm alvo ideal

• É geralmente uma enzima/receptor que uma vezinibido/modulado determina a morte do organismopatogênico ou modifica algum aspecto importante nometabolismo;

• Um alvo ideal– Essencial para a sobrevivência do organismo;– Localizado numa etapa crítica da via metabólica;– Torna o organismo vulnerável;– Fácil implementação em ensaios in vitro

Química Medicinal

Obtenção e determinação estrutural de proteínas

Química MedicinalBiologia Molecular – Obtenção de proteínas

A Biologia Molecular é o estudo da Biologia em nível molecular, com especial foco no estudo da estrutura e função do material genético e seus produtos de expressão (proteínas).

Estratégias:– clonagem– expressão

Química MedicinalPurificação de proteínas

A purificação de proteínas é uma série de processos que têm em vista o isolamento de um único tipo de proteínas de uma mistura complexa. A purificação de proteínas é vital para a caracterização da função, estrutura e interações da proteínas de interesse. O material inicial é normalmente um tecido biológico ou uma cultura microbiana (nativa ou recombinante). 

Os passos de separação exploram as diferenças no tamanho da proteína, as propriedades físico‐químicas (hidrofobicidade, estado de protonação) e afinidade de ligação.

Estratégias: (pureza > 97%)– Ensaios Enzimáticos;– Determinação Estrutural

Química MedicinalEstratégias para resolução estrutural

Clonagem do gene

Expressão e purificação do produto gênico

Expressão e purificação da proteína marcada (e.g., C13, N15)

Cristalização e difração de raios X

Aquisição de dados de RMN

Determinação estrutural e refinamento do modelo

refinamento do modelo por restrições espaciais.

Química MedicinalCristalização

Experimentos de triagem de cristalização empregam tipicamente uma busca convencional de múltiplos parâmetros de protocolos nas técnicas de gota suspensa (difusão de vapor), com otimização via utilização de aditivos que são rotineiramente realizados em uma câmara termoestável  a 4 ou 18ºC

– Otimização da condição

Estratégias:– Triagem (solução

fatorial)– Otimização da

condição

Química MedicinalCristal

Características• Estrutura altamente ordenada;• Alta resolução;• Precisão da posição

dos átomos;

Um cristal é um sólido no qual os constituintes (e.g., átomos, moléculas ou íons) estão organizados num padrão tridimensional bem definido, que se repete no espaço, formando uma estrutura com uma geometria específica

Química MedicinalDifração da luz

3° álbum mais vendido de todos os tempos no mundo inteiro(~ 40 milhões cópias)

Química MedicinalOs mais vendidos do mundo

~ 108 milhões cópias ~ 65 milhões cópias

1° 2°

http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_best-selling_albums_worldwide

Química MedicinalMapa de densidade eletrônica

Química MedicinalMapa de densidade eletrônica

Química MedicinalObtenção de Estrutura de Proteína

Química Medicinal

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Química Medicinal

Rafael V. C. Guidorvcguido@ifsc.usp.br

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FIM