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1 Clínica Universitária de Otorrinolaringologia Relação entre o Sistema Circadiano e a Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono André Carlos de Jesus Antunes Junho’2018
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Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Relação entre o Sistema Circadiano e a Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono
André Carlos de Jesus Antunes
Junho’2018
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Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Relação entre o Sistema Circadiano e a Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono
André Carlos de Jesus Antunes
Orientado por:
Dr. Marco Alveirinho Simão
Junho’2018
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Resumo
Uma multitude de funções celulares e fisiológicas ocorre em padrões cíclicos de
24h, o que possibilita a adaptação de funções biológicas às alterações cíclicas do
ambiente externo de forma preventiva em vez de meramente reactiva. A nível
molecular, este ritmo circadiano baseia-se em ciclos de feedback da transcrição e
tradução. Considera-se a existência de um ciclo central, iniciado pela transcrição e
tradução de Clock e Bmal1, cujos produtos proteicos induzem a transcrição dos genes
da família Period e Cryptochrome. Os produtos destes últimos, por sua vez, inibem a
actividade de CLOCK:BMAL1, desta forma resultando indirectamente na inibição da
sua própria transcrição, gerando assim oscilações autossustentadas. A este ciclo
acrescentam-se outros acessórios, assim como uma complexa rede de modificações pós-
transcricionais e pós-traducionais, que contribuem para a robustez e regularização do
relógio biológico. Este sistema apresenta ainda a capacidade de integração de
informações do ambiente externo para a sua sincronização.
Nos mamíferos, este sistema apresenta uma organização hierárquica, com o
relógio central localizado a nível do núcleo supraquiasmático, responsável pela
sincronização dos relógios periféricos distribuídos por quase todas as células do corpo.
Muitas vezes, associados aos estilos de vida modernos, encontramos a disrupção
do normal funcionamento do ritmo circadiano ou o seu dissincronismo com o ciclo
ambiental, com consequente aumento do risco e/ou gravidade de diversas patologias.
Uma destas patologias é a Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono
(SAHOS), na qual o sistema circadiano apresenta múltiplas influências, quer
indirectamente através da modulação dos seus factores de risco, quer directamente nos
mecanismos de iniciação e terminação das apneias e hipopneias. Por outro lado, ao
interferir no normal ciclo de sono-vigília, a SAHOS também leva também a alterações
no sistema circadiano, sendo esse um possível elo de ligação às várias morbilidades a
ela associadas.
Palavras-Chave: Apneia Obstructiva do Sono ; SAHOS ; Sistema Circadiano ; Relógio
Biológico
O Trabalho Final exprime a opinião do autor e não da FML
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Abstract
A great number of cellular and physiological functions run on a 24h cyclic
pattern, which allows for the adaptation of biological functions to the cyclic alterations
of the environment in a preventive instead of merely reactive way. At the molecular
level, this circadian rhythm is based on transcription translation feedback loops. There’s
a central loop initiated by the transcription and translation of the Clock and Bmal1
genes, whose products induce the transcription of the Period and Cryptochrome family
of genes. The resulting proteins then inhibit the activity of CLOCK:BMAL1, in this
way inhibiting their own transcription, thus creating an self-sufficient oscillation. Other
loops, as well as a complex network of post-transcriptional and post-translational
modifications contribute to the robustness and fine-tuning of the biological clock. This
system also has the ability of synchronizing itself with information from the
environment.
In mammals, this system has a hierarchical organization, with a central clock
located in the suprachiasmatic nucleus, which is responsible for the synchronization of
the peripheral clocks that exist in nearly all the cells of the body.
The disruption or desynchrony of the circadian rhythm, which is many times
associated with modern lifestyles, can lead to an increased risk and/or severity of
several diseases. One of these is Obstructive Sleep Apnoea (OSA), in which the
circadian system can have multiple influences, either indirectly by modulating its risk
factor, or directly in the mechanisms responsible for initiating and terminating episodes
of apnoea and hypopnoea. On another hand, by interfering in the normal sleep-wake
cycle, OSA can also lead to alterations in the circadian system, and this can be one of
the links to several of the adverse outcomes linked to it.
Key-Words: Obstructive Sleep Apnea ; OSA ; Circadian System ; Biological Clock
This work expresses the opinion of the author and not that of FML
3
Índice
I. Resumo / Abstract..................................................................................................1
II. Introdução ..............................................................................................................4
III. Composição, Organização e Funcionamento do Sistema Circadiano ...................7
a. Composição do Oscilador Molecular ........................................................7
b. Organização do Sistema Circadiano ........................................................11
c. Sincronização do Sistema Circadiano Com o Ambiente Externo ...........14
d. Disrrupção do Sistema Circadiano ..........................................................16
IV. Interações entre o Sistema Circadiano e a Síndrome da Apneia/Hipopneia
Obstrutiva do Sono ..............................................................................................18
a. Influência do Sistema Circadiano sobre a Apneia Obstrutiva do Sono ...18
1.Influência Indirecta ......................................................................18
2.Influência Directa ........................................................................22
b. Influência da Apneia Obstrutiva do Sono sobre Sistema Circadiano .....25
V. Conclusão ............................................................................................................28
VI. Agradecimentos ...................................................................................................29
VII. Bibliografia ..........................................................................................................30
4
Introdução
Num ambiente desprovido das intervenções da civilização a rotação do planeta
em torno do seu próprio eixo imparte sobre o ecossistema profundas alterações cíclicas,
com cerca de 24h de duração, em termos de luminosidade, temperatura e outros factores
que afectam de forma significativa os seres vivos. Desta forma, a evolução favoreceu o
desenvolvimento de um relógio biológico interno capaz de conferir a capacidade de
antecipar estes ciclos, de forma a que o organismo possa adaptar a sua fisiologia de
forma preventiva em vez de forma meramente reactiva. (1) A este ritmo endógeno, dá-se
o nome de ritmo circadiano, sendo que a palavra “circadiano” tem a sua raiz na língua
latina, em que “circa” significa “cerca” e “diem” corresponde a “dia”. A existência
destes ritmos encontra-se conservada ao longo da escala evolutiva, estando estes
presentes numa multiplicidade de seres de complexidades e reinos diferentes, como em
cianobactérias, protozoários, fungos, plantas, insectos, roedores e humanos.(2) Teoriza-
se que a sua origem poderá remontar aos primórdios da vida na Terra, sendo que quando
os primeiros procariotes e eucariotes iniciaram o seu desenvolvimento a superfície
terrestre era bombardeada por raios ultravioleta, pelo que aqueles organismos capazes
de se adaptar alterando a realização de processos sensitivos, como a replicação de ADN
para a noite apresentavam uma vantagem evolutiva. (3) Por outro lado, a existência de
um ritmo circadiano para vários processos distintos, permite à célula conter processos
incompatíveis em janelas temporais distintas (4).
O interesse e estudo deste ritmo endógeno não é recente, atribuindo-se a
primeira primeira observação da sua existência ao astrónomo francês Jean Jacques
d’Ortous de Mairan, que em 1729 demonstrou que o movimento rítmico das folhas de
uma planta de mimosa persistiam mesmo quando esta era colocada em constante
escuridão. No entanto, a existência de um relógio biológico apenas começou a se tornar
bem estabelecida em 1971, quando Seymour Benzer e Ronald Konopka estudaram
moscas da fruta mutantes com alterações no seu normal ciclo eclosão e actividade
motora, identificando um lócus que mais tarde se viria a descobrir como sendo de um
gene fundamental do relógio biológico.(2) Daí se desenvolveu a cronobiologia, ou seja, o
estudo dos osciladores biológicos que se sincronizam com ciclos ambientais.
Actualmente, reconhece-se que a construção de um relógio biológico, para os
5
mamíferos, requer 3 componentes: um oscilador autossustentado capaz de produzir um
ritmo de 24h; mecanismos capazes de integrar e sincronizar esse oscilador com
estímulos externos e mecanismos de output que permitam a programação de processos
fisiológicos de acordo com esse ritmo. (1)
Na área da Medicina, cada vez mais se reconhece a importância do relógio
biológico e as consequências nefastas que a sua dessincronização pode ter. Desde a
invenção da lâmpada elétrica em 1879 por Thomas Edison que se verificaram alterações
dramáticas nos estilos de vida do ser humano. Por um lado, esta invenção contribui
muito para o desenvolvimento da indústria, permitindo manter uma produtividade muito
mais eficiente após o escurecer. Por outro lado, esta veio alterar a nossa percepção da
transição do dia para a noite, diluindo a diferença entre estas fases e assim, interferindo
no nosso ritmo circadiano endógeno, com consequente alterações da nossa fisiologia e
aumento do risco e/ou severidade de várias patologias (1)
A Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono (SAHOS) representa uma
das mais importantes entidades dos distúrbios da respiração associados ao sono, sendo
uma patologia caracterizada por episódios de obstrução parcial ou total da via aérea
superior, particularmente ao nível da nasofaringe e orofaringe, com consequente
redução ou interrupção do fluxo de ar. Estes episódios repetidos de apneias e/ou
hipopneias podem resultar em diversas alterações como hipóxia intermitente,
hipocápnia, activação simpática, alterações da pressão intratorácica e fragmentação do
sono com perda de sono REM. (5) Desta forma, a esta patologia encontra-se associada a
uma significativa morbilidade e mortalidade, quer pelos riscos de acidentes associados à
sonolência diurna, quer pela sua forte associação com diversas patologias como
hipertensão, doenças cardiovasculares, resistência à insulina e diabetes, doenças
neurodegenerativas e neoplasias. (6) A sua prevalência apresenta grandes variações de
acordo com a forma como esta patologia é definida e os critérios utilizados no seu
diagnóstico, assim como a população em estudo e a distribuição de factores de risco
dentro da mesma. Atendendo a esta questão, estima-se que a prevalência da SAHOS na
população geral em adultos varia entre os 9% e 38%, sendo que apresenta uma variação
de 13% a 33% para o sexo masculino e uma variação de 6% a 19% dentro do sexo
feminino.(7)
6
Uma das oscilações chave do ritmo circadiano é o ciclo sono-vigília, que não só
emerge endogenamente, mas também fornece feedback ao sistema circadiano,
representando um processo importante para sincronizar funções biológicas umas com as
outras e com o ambiente externo (8). Assim sendo, não só o sistema circadiano é capaz
de exercer a sua influência sobre a SAHOS modulando certos aspectos da sua
fisiopatologia, como a própria SAHOS é capaz de influenciar o normal funcionamento
deste sistema.
7
Composição, Organização e Funcionamento do Sistema Circadiano
Composição do Oscilador Molecular
A maquinaria molecular que compõe o nosso biológico é complexa, constituindo
ainda uma área vibrante de investigação. O mecanismo central através do qual as células
criam oscilações circadianas encontra-se altamente conservado dentro do reino animal,
e trata-se da manutenção de ciclos de feedback de transcrição tradução. Ou seja, a
maioria dos genes e proteínas envolvidos no funcionamento do relógio biológico são
moduladores da transcrição e tradução, nos quais muitas vezes a transcrição de um gene
e tradução do seu mRNA culminam eventualmente na sua própria inibição, criando
desta forma uma oscilação autónoma. (2) Nos mamíferos, podemos identificar um ciclo
central no qual participam os genes Clock (ou o seu análogo Npas2) e Bmal1 como
principais activadores, e Period1, Period2, Period3, Cryptochrome1 e Cryptochrome2
como principais inibidores; assim como ciclos acessórios que contribuem para a
robustez e afinação do relógio biológico. A transcrição e tradução dos genes Clock e
Bmal1 dá origem às proteínas CLOCK (do inglês Circadian Locomotor Output Cycle
Kaput) e BMAL1 (do inglês Brain and Muscle ARNT Like protein 1) respectivamente,
que após a sua heterodimerização no citoplasma migram para o núcleo, onde regulam de
forma positiva a transcrição dos genes da família Period e Cryptochrome, ao se ligar a
E-box (do inglês Enhancer box) destes mesmos. Os produtos destes genes, ou seja, as
proteínas PER1 (do inglês Period Circadian Protein), PER2, PER3, CRY1 e CRY2,
acumulam-se no citoplasma, onde sofrem de forma semelhante heterodimerização,
formando complexos PER:CRY que se sofrem translocação para o núcleo, onde inibem
a actividade do complexo CLOCK:BMAL1, desta forma resultando na inibição da sua
própria transcrição. (9)(10) A proteína CRY foi inicialmente identificada em plantas e
fungos, onde apresenta propriedades fotorreceptoras, no entanto nos humanos, CRY1 e
CRY2 não apresentam tais propriedades(11). Á medida que esta repressão vai
aumentando, a transcrição do Period e Cryptochrome diminui, assim como as
concentrações de PER e CRY, pelo que é aliviada a inibição, permitindo que a
transcrição activada por CLOCK:BMAL1 possa recomeçar, iniciando assim um novo
ciclo na manhã seguinte.(9)
8
O complexo CLOCK:BMAL1 participa igualmente num outro ciclo assessório
ao activar a transcrição dos genes Nr1d1 e Nr1d2, que levam a produção das proteinas
REV-ERBα/β. Estas competem com as proteínas RORα/β (codificadas pelos genes
Rora/b) para a sua ligação a RREs (do inglês Retinoic acid-related orphan receptor
Respons Elementes) que se encontram presentes na região do promotor do gene Bmal1,
sendo que RORs apresentam uma acção de activação da transcrição, enquanto que
REV-ERBs inibem essa mesma. (12)
Os genes Dec1 e Dec2 encontram-se também implicados na regulação do ritmo
circadiano. A transcripção destes é activada pela CLOCK e BMAL1, e inibida por
PER1, PER2, PER3, CRY1 e CRY2. As proteínas DEC1 e DEC2 completam o seu
próprio ciclo assim como participam de forma interligada no ciclo central ao inibirem a
actividade de BMAL1 por ligação directa com o mesmo, ou ao inibirem o complexo
CLOCK:BMAL1 por competição para a ligação a E-box (10)(11).
Por fim, podemos definir um outro ciclo constituído pela proteína DBP (do
inglês, D-box Binding Protein), TEF (do inglês, Thyrotroph Embryonic Factor) e HLF
(do inglês, Hepatic Leukemia Factor) que se encontram de forma semelhante reguladas
pelo complexo BMAL1:CLOCK, e funcionam como activador da transcrição dos genes
Period, ligando-se a D-Boxes nos seus promotores. Estes factores também interagem
com a proteína NFIL3 (Nuclear Factor Interleukin 3, também conhecida como E4BP4),
cuja produção é regulada pelo ciclo REV-ERB/ROR e funciona como inibidora da
DBP, TEF e HLF.(12) (Figura 1)
Uma vez que as reacções de transcrição e tradução anteriormente descritas são
tipicamente rápidas, para que sejam geradas oscilações de aproximadamente 24h é
necessário a criação de atrasos substanciais. Assim sendo, uma parte fulcral do
funcionamento do relógio biológico assenta numa complexa rede de alterações pós-
transcripcionais e pós-traducionais(11), e até mesmo do recrutamento e iniciação da
RNAPII(13), que modulam vários factores como a montagem de proteínas, as suas
translocações para o núcleo e a sua degradação.
Relativamente às modificações pós-transcripcionais, o seu papel crítico no
funcionamento e regulação do relógio biológico é evidenciado pelo facto de ter sido
demonstrado que 70-80% do mRNA que apresenta ritmos circadianos na sua
9
Figura 1 – Representação esquemática do funcionamento molecular do relógio
biológico numa célula de um mamífero. Existem vários ciclos de feedback interligados,
Núcleo Citoplasma
10
sendo o ciclo central constituído pelos elementos activadores CLOCK e BMAL1, que
promovem a expressão da família de genes Period e Cryptochrome, cujos produtos
reprimem a própria transcrição. Este ciclo encontra-se interligado a outros ciclos,
constituídos pelas proteínas da família DEC; REV-ERBα/β e RORα/β; e DBP, TEF,
HLF e NFIL3.
concentração, não apresenta esse ritmo na sua transcrição de novo, pelo que a sua
expressão rítmica não se faz à custa desse processo.(13) O controlo a nível pós-
transcripcional aparenta basear-se principalmente em processos de metilação de mRNA
(14) e da expressão circadiana de enzimas responsáveis pela edição de mRNA como a
Adarb1.(11)
Em relação às modificações pós-traducionais, estas controlam principalmente a
localização e degradação das proteínas envolvidas no relógio. A translocação para o
núcleo das proteínas PER e CRY está dependente das cinases CK1δ e CK1ε (do inglês
Casein Kinase 1δ e 1ε), sendo que mutações que resultem na hiperfunção destas cinases
resulta em ritmos circadianos de duração inferior.(9) A estabilidade e degradação destas
proteínas é também altamente controlada, sendo que no citosol a FBXL21 catalisa a
ubiquitinação das CRYs, o que lhes confere maior estabilidade e resistência à
degradação, enquanto que no núcleo a ubiquitinação por parte da FBXL3 conduz à
degradação dessas mesmas proteínas no proteossoma. Outros tipos de reacções como a
SUMOilação também aparentam apresentar um papel importante na regulação e ajuste
fino do relógio biológico. (11)
Para além da sua acção na manutenção do relógio biológico, as proteínas
descritas exercem o seu controlo sobre múltiplos outros genes, sendo que análises
genómicas apontam para que as proteínas CLOCK e BMAL1 apresentem cerca de 4600
e 5900 locais de ligação respectivamente. Já a PER1 e PER 2 ligam-se a cerca de 4600 e
7300 locais respectivamente; e CRY1 a 16000, enquanto que a CRY2 a 10000.(15) Para
além desta acção directa sobre os genes, os principais activadores do relógio, CLOCK e
BMAL1, têm acção sobre o próprio estado da cromatina ao interagirem com proteínas
capazes de levar à acetilação das histonas com consequente maior acessibilidade da
cromatina à transcrição (9)
11
Organização do Sistema Circadiano
No ser humano, diz-se que existem quase tantos relógios quanto o número de
células no nosso organismo (4). Existe então uma estruturação hierárquica destes
relógios, com um relógio central ao nível do sistema nervoso central, e inúmeros outros
relógios periféricos que funcionam de forma não completamente autónoma (com grau
de autonomia variável) (1), que são sincronizados pelo relógio central.
O relógio central está localizado no núcleo supraquiasmático (NSQ), um núcleo
de forma oval localizado no hipotalamo anterior, imediatamente superior ao quiasma
óptico. Este núcleo encontra-se funcionalmente dividido em 2 regiões: a ventrolateral e
a dorsomedial, sendo a primeira mais relevante para a recepção de inputs, enquanto que
a segunda apresenta um papel mais importante para os outputs.(11)(16) Embora o
mecanismo molecular do relógio biológico se encontre conservado entre mamíferos, as
projecções do NSQ apresentam alguma variabilidade entre espécies, particularmente
entre animais diurnos e nocturnos. Uma vez que este relógio se encontra num local
privilegiado, protegido pela barreira hemato-encefálica, alguns dos mecanismos
envolvidos no sincronismo e dessincronismo de relógios periféricos podem não ter
necessariamente o mesmo efeito no cérebro, sendo que apenas impulsos nervosos e
moléculas sinalizadoras lipofílicas que viajam na corrente sanguínea são capazes de
modular a actividade do NSQ. (4).
Na retina existem fotorreceptores não formadores de imagem denominados de
células ganglionares fotossensíveis retinianas, que expressam o fotopigmento
melanopsina e transmitem informação sobre a luz directamente ao núcleo
supraquiasmático através do tracto retinohipotalâmico(4), usando como
neurotransmissores o glutamato e o PCAP.(11) O tracto retinohipotalâmico apresenta
também projecções para os folhetos intergeniculados do tálamo, que são ligados ao
núcleo supraquiasmático através do tracto geniculohipotalâmico, transmitindo-se assim
informação sobre a luz de forma indirecta e já processada. O folheto intergeniculado
recebe também aferências do núcleo dorsal da rafe, indicando que este local poderá
servir como centro para integração de informação luminosa e não luminosa para a
sincronização do núcleo supraquiasmático. O terceiro input recebido pelo núcleo
supraquiasmático provém directamente dos núcleos dorsal e mediano da rafe, que são
12
núcleos principalmente serotoninérgicos, transmitindo informações sobre o estado de
actividade e exercício. (4)(16) (Figura2)
Figura 2 – Principais inputs para o núcleo supraquiasmático (NSQ),
provenientes da retina, dos folhetos intergeniculados (FI) do tálamo e dos núcleo dorsal
(NDR) e mediano (NMR) da rafe.
.
O NSQ apresenta numerosos outputs para estabelecer a coerência das fases entre
osciladores periféricos. A nível cerebral utilizam-se principalmente impulsos nervosos,
apresentando o NSQ projecções para diversas regiões do tálamo e hipotálamo, e
influênciando ainda de forma indirecta a glândula pineal. A sincronização com o
restante organismo é realizada por diversas vias, como directamente através de impulsos
nervosos usando o sistema simpático e parassimpático; através de modulação da
secreção de hormonas assim como da sensibilidade a essas mesmas hormonas por parte
dos órgãos alvo; através do controlo de ritmos de temperatura corporal; e através do
controlo de ritmos de actividade que influenciam os ritmos de ingesta alimentar. (4)
Mais recentemente, foram identificados nos mamíferos 2 novos osciladores
autónomos a nível do sistema nervoso central: o Food Entrainable Oscilator (FEO) e o
Methamphetamine-Sensitive Circadian Oscillator (MASCO). Não se conhece ainda o
substrato anatómico para estes osciladores, colocando-se a hipótese de estes se
encontrarem dispersos por várias regiões, embora existam alguns indícios de que o
primeiro possa ter a sua localização no hipotálamo dorsomedial.(4) O conhecimento
sobre estes osciladores surgiu em estudos de modelos animais com lesões do NSQ, que
13
embora apresentassem comportamentos arrítmicos continuavam a exibir actividade
antecipatória de alimentos quando confrontados com disponibilidade de alimentos
limitada a certos períodos; e da verifição de que a administração de metanfetaminas
nestes modelos era capaz de induzir actividade rítmica.(17)
Ao contrário dos osciladores centrais em que se verifica uma grande
comunicação intercelular que contribui para uma maior coerência de fases e a sua
resistência a perturbações, os relógios periféricos, não aparentam apresentar
comunicação entre si, estando dependentes do NSQ para manter essa coerência, tendo
sido demonstrado que é necessário um NSQ funcional para que células do mesmo órgão
se mantenham na mesma fase.(4) No entanto a noção de que o relógio central é tido
como o “mestre” enquanto que os relógios periféricos são “escravos” tem sido mais
recentemente posta em causa. Propõe-se agora um novo modelo de organização “em
orquestra”, no qual o relógio central funciona como maestro, e os relógios periféricos
como músicos. Este último modelo sugere que os relógios periféricos possam ser
sincronizados directamente por estímulos externos, sendo que o núcleo
supraquiasmático torna-se necessário apenas em ambientes não rítmicos, servindo então
de referência para a sincronização. Esta relação entre relógio central e periféricos
encontra-se então ainda não completamente compreendida. (6)
14
Sincronização do Sistema Circadiano com o Ambiente Externo
Na realidade, o relógio biológico humano não produz oscilações de exatamente
24h, mas sim de 24.5-25h(6), pelo que existe a necessidade de sincronização do relógio
interno com factores do exterior, a que se deram o nome de Zeitgeber (do alemão, zeit
que significa "tempo", e geber que significa "doador"). Estes Zeitgeber sincronizam o
relógio causando avanços ou atrasos na fase do ciclo, sendo que o tipo de resposta
dependente da fase do ciclo em que o estímulo externo é captado. (11)
Dentro dos vários Zeitgebers, a luz é certamente um dos mais importantes.
Como referido anteriormente, informação sobre esta é transmitida da retina ao núcleo
supraquiasmático pelo tracto retinohipotalâmico, sendo usado como um dos
neurotransmissores o glutamato. Este neurotransmissor leva à fosforilação da proteína
CREB (do inglês, cAMP Response Element-Binding), que uma vez fosforilada se liga a
CREs (do inglês, cAMP Response Elements) localizados nos promotores dos genes
Per1, Per2 e Dec1, induzindo assim a sua transcrição independentemente do complexo
CLOCK:BMAL1. Desta forma, quando a exposição à luz ocorre durante o fim da tarde
quando a expressão de Per se encontra a diminuir, a indução do gene por parte da luz
pode alongar esta parte do ciclo resultando num atraso da próxima fase. Por outro lado,
quando a exposição à luz ocorre no início da manhã, quando a expressão de Per se
encontra em reta ascendente, a indução deste gene pela luz leva um início mais precoce
da próxima fase do ciclo, com um avanço do relógio. Uma vez que a expressão deste
gene já se encontra elevada durante o dia, a exposição à luz durante este período não
causa alterações no relógio. O facto de haverem vários genes a serem induzidos pela luz
aponta para a existência de um mecanismo de redundância, sendo que o knockout de 1
destes genes não altera significativamente a sincronização com a luz em ratos, no
entanto o facto de os mRNAs de Per1 e Per2 apresentarem perfis diferentes após
exposição à luz, parece discordar da hipótese de redundância. (4)(11)
Já o ciclo alimentação-jejum parece ser o Zeitgeber dominante em vários dos
relógios periféricos (como fígado, pâncreas, rim, coração e músculo esquelético). As
vias moleculares através das quais os relógios periféricos são sincronizados com os
ritmos da ingesta alimentar ainda se encontram mal compreendidos. Especula-se que
que possam estar envolvidas hormonas sensíveis a certos nutrientes ou metabolitos
intracelulares, alterações do estado redox intracelular (particularmente no rácio
15
NAD(P)H/NAD(P)+, sendo que os cofactores reduzidos parecem induzir uma maior
afinidade de CLOCK:BMAL1 para os seus alvos in vitro)(10) e até mesmo modificações
pós-prandiais da temperatura. (4)
A temperatura representa um caso particular, não como Zeitbeger, mas uma vez
que esta pode afetar a cinésia das reações moleculares fundamentais ao funcionamento
do relógio, surgindo então a necessidade de mecanismos de compensação. Esta
necessidade foi inicialmente ignorada nos mamíferos uma vez que estes apresentam o
seu relógio central no interior do sistema nervoso central, onde a temperatura é mantida
constante, no entanto a descoberta dos relógios periféricos levou a um novo interesse
nessa área. O mecanismo de compensação para a temperatura não é actualmente
conhecido, no entanto destaca-se a CK1ε (11) e PER1(4), como aparentando apresentar
um papel importante.
16
Disrrupção do Sistema Circadiano
A cronodisrrupção pode ser definida como qualquer disrupção do normal
funcionamento ritmo circadiano, ou o seu dissincronismo com o ciclo ambiental. Esta
pode advir de distúrbios em qualquer um dos 3 constituintes do relógio biológico. (10)
As alterações nos inputs do sistema circadiano são uma causa frequente de
cronodisrrupção nos estilos de vida modernos, e estas são principalmente a falta de
contraste entre os inputs do dia e da noite, a exposição a inputs fora da sua fase habitual
e alterações frequentes no timing de recepção dos inputs(18). Relativamente à luz, a
manutenção de níveis de luminosidade elevados ao longo de todo o dia e a exposição
luz durante a noite são de facto muito frequentes desde a invenção da luz artificial. Para
além disto, com o avançar da idade a capacidade de fotorrecepção diminui
progressivamente, devido a factores como a fenómenos de miose e diminuição da
transmissão da luz azul através do cristalino. Desta forma, pessoas na sua 9ª década de
vida retêm apenas 10% da fotorrecepção circadiana quando comparados com crianças
na sua primeira década de vida. O ciclo de ingesta alimentar também se encontra hoje
em dia profundamente alterado pela abundância e disponibilidade de alimentos, sendo
prevalentes os hábitos de snacking frequente e estilos de vida nocturnos com despertares
tardios, omissão do pequeno-almoço e jantar tardio que contribuem para a
cronodisrrupção particularmente a nível dos relógios periféricos, com consequentes
alterações particularmente a nível metabólico (10). O ciclo de actividade física também
funciona como input, sendo que os estilos de vida sedentários com baixos níveis de
exercício físico e os estilos de vida nocturnos com prática de exercício à noite também
contribuem para a disrrupção do normal ritmo circadiano. A população de trabalhadores
por turnos e viajores internacionais frequentes é uma população com particular interesse
no estudo da cronodisrrupção, uma vez que as alterações frequentes no timing dos
inputs faz com que esta seja muito prevalente.(18)
A disrupção com causa nos próprios osciladores pode ocorrer por polimorfismos
ou mutações das proteínas envolvidas na maquinaria molecular necessária à criação do
ritmo circadiano. Uma vez que estas apresentam outras funções fisiológicas para além
do seu papel no relógio biológico, a sua alteração pode estar associada a patologia para
além da cronodisrrupção. (ratos com knockout de Bmal1, apresentam um
envelhecimento precoce e esperança de vida significativamente inferior - 37 semanas vs
17
120 semanas; mutações no Per2 parecem aumentar a susceptibilidade a neoplasias
espontâneas e induzidas por radiação e mutações do Clock parecem estar associadas a
obesidade). Por outro lado, pode ocorrer dissincronia entre os vários relógios uma vez
que estes aparentam apresentar diferentes taxas de sincronização. Por exemplo, após a
existência de um atraso de 6h numa das fases do ritmo circadiano, o ciclo da hormona
adrenocorticotropica e cortisol demoram 7 dias a retomar ao normal, enquanto que o
ciclo sono-vigília retoma em apenas 3 dias. Crê-se que este fenómeno tenha como causa
a existência de diferentes níveis de robustez no acoplamento entre o relógio central e os
relógios periféricos, resultando numa velocidade de ressincronização diferente nos
vários órgãos. Esta é uma das explicações dadas para a ocorrência de jet-lag e
cronodisrrupção nos trabalhadores por turnos.(10)
Por fim, a cronodisrrupção pode advir de alterações nos outputs do sistema
circadiano. Um dos exemplos mais frequentes é o da melatonina, uma hormona
produzida na glândula pineal como resposta a um output simpático do núcleo
supraquiasmático. Ela é produzida e libertada maioritariamente durante o período
nocturno, sendo um dos importantes factores envolvidos na regulação do ciclo sono-
vigília e apresentando também propriedades anti-oxidantes directas e indirectas e ainda
efeitos positivos sobre o metabolismo da glucose. Para além do seu controlo pelo
relógio central, a exposição à luz durante a noite é capaz de induzir uma supressão
aguda da sua concentração plasmática; e esta apresenta também um declínio progressivo
das suas concentrações ao longo do envelhecimento.(10) O cortisol é outra molécula com
um ritmo circadiano bem definido, com uma secreção pulsátil que atinge um pico
máximo no início da manhã (primeiras 3 horas após o despertar) e nadir por volta da
meia-noite.(19). Este funciona também como output do sistema circadiano, uma vez que
os glucocorticoides são capazes de sincronizar e amplificar ritmos celulares nos relógios
periféricos ao induzir a expressão de Per1, Per2 e NFIL3 através da ligação a elementos
de resposta aos glucocorticoides nos promotores destes genes. O stress crónico, quer
físico, quer emocional, normalmente traduz-se num “achatamento” no ritmo do cortisol,
com consequente alteração da sua capacidade de sincronização.(20)
18
Interações entre o Sistema Circadiano e a Síndrome da Apneia/Hipopneia
Obstrutiva do Sono
Influência do Sistema Circadiano sobre a Apneia Obstrutiva do Sono
Influência Inderecta
A Síndrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono é uma patologia complexa
que apresenta múltiplos factores predisponentes, dos quais se destaca a obesidade, idade
avançada, género masculino, anormalidades da morfologia crânio-facial ou dos tecidos
moles da via aérea superior (como por exemplo, macroglossia, hipertrofia amigdalina,
mucosa faríngea redundante), congestão nasal, e factores genéticos.(21) (Figura 3) Ao
influenciar alguns destes factores, o sistema circadiano poderá assim exercer uma acção
indirecta sobre a SAHOS.
Figura 3 – Principais factores de risco para a Síndrome da Apneia/Hipopneia do sono,
e o mecanismo evolvido na sua propiciação desta patologia.
A obesidade é um sério problema de saúde pública do século XXI(10), e
apresenta uma forte associação com à fisiopatologia da SAHOS, através do aumento da
quantidade de tecido adiposo na região do pescoço e infiltração de gordura e edema no
Síndrome da Apneia/Hipopneia do Sono
Género Idade
Obesidade
Genética
e Raça
Estrutura
Craniofacial
Congestão
Nasal
Via de
Respiração
↘ Limiar do
Despertar
↘ Função
Muscular da Via
Aérea
Instabilidade
Respiratória
↘ Volume
Pulmonar
↘ Lúmen da
Via Aérea
Forças de
Superfície
Factores de Risco
Mecanismo
19
palato mole, assim como da redução dos volumes pulmonares associada ao aumento de
volume abdominal.(21) Aproximadamente 60-70% dos doentes com Apneia Obstrutiva
do Sono são obesos. Um aumento de 10% de massa corporal encontra-se associado a
um risco 6 vezes superior de desenvolvimento de distúrbios da respiração durante o
sono, e para esse mesmo aumento de massa corporal verificam-se aumentos de até 32%
no Índice de Apneias e Hipopneias (para aumentos até 20%).(22)
Existe uma associação epidemiológica entre a disrrupção cronobiológica e a
obesidade, tendo sido provado que o trabalho por turnos, assim como a restrição de
sono, são ambos factores de risco independentes para a obesidade. Parece existir então
uma relação da obesidade não só com a quantidade de comida ingerida, mas também
com a altura em que esta é consumida, sendo que em humanos uma dieta em que a
refeição principal do dia era consumida mais cedo (antes das 15h) resultou numa
redução de peso significativamente maior do que naqueles que consumiam essa refeição
mais tardiamente(18). Um dos mecanismos que associa estas entidades parece ser a
disrrupção da ritmicidade de hormonas controladoras do apetite, como a leptina, que
apresenta uma expressão circadiana com flutuações associadas ao jejum e ingesta
alimentar, e cuja função é a diminuição da fome e aumento do gasto de energia; assim
como a grelina, com um efeito oposto. De facto, demonstrou-se que a privação de sono
parece levar a uma redução dos níveis circulantes de leptina e aumento dos níveis de
grelina. Para além disso a privação de sono também pode aumentar o consumo de
comida pelo simples acréscimo ao tempo disponível e oportunidade para a ingesta
alimentar, e ainda pela diminuição dos gastos energéticos secundariamente ao aumento
da fadiga e alterações na termorregulação.(10) Por outro lado, o próprio gene Clock
parece ter uma relação íntima com a ingesta alimentar, sendo que alguns dos seus
polimorfismos se encontram associados a aumento do consumo energético, como é o
exemplo do polimorfismo rs3749474, cujo os portadores parecem ser 1.33x mais
prováveis de apresentar uma ingesta calórica mais elevada. A proteína CLOCK
apresenta domínios capazes de detectar o estado redox, hipoglicemia e balanço de
oxigénio na célula e de ajustar a sua transcripção de acordo com estes, hipotetizando-se
que essa capacidade possa estar comprometida no polimorfismo supracitado.(23) O
Síndrome da Alimentação Nocturna é um dos paradigmas da associação entre
cronodisrrupção e obesidade, apresentando este uma incidência de 1.5% na população
20
geral, comparativamente a uma incidência >25% nos obesos mórbidos. (24) Este
síndrome caracteriza-se pela ingesta de mais de 25% das calorias diárias após o jantar.
Previsivelmente, estudos do ritmo circadiano nestes indivíduos demonstram alterações
significativas no timing e amplitude de vários marcadores circadianos envolvidos no
apetite e regulação neuroendócrina, com dissociação entre o relógio central e relógios
periféricos. (23)
Embora a obstrução nasal não seja o principal factor contributivo para a
obstrução na SAHOS, a sua presença parece ter efeito adjuvante sobre a sua
patenogénese, sendo propostos 4 mecanismos: (1) A elevação da resistência nasal a
montante resulta num aumento da pressão negativa (de sucção) exercida a jusante na via
aérea orofaringea; (2) O aumento da resistência nasal resulta num aumento da
respiração por via oral, com consequente mudança para respiração através de uma via
aérea oral instável, acabando por resultar num aumento da resistência total da via aérea;
(3) A diminuição do fluxo nasal resulta na menor activação de receptores nasais, com
consequente inibição da acção sobre o tónus muscular e frequência respiratória; (4) A
diminuição do fluxo nasal resulta em redução da chegada de óxido nitrico ao pulmão,
com resultante potencial mismatch ventilação-perfusão, assim como vários efeitos sobre
a musculatura orofaríngea e limiar do despertar.(25)
Múltiplos factores da fisiologia nasal apresentam variações circadianas, tais
como a quantidade de secreções nasais e concentração de determinadas substâncias
nessas mesmas; o transporte mucociliar; e em cerca de 80% dos indivíduos saudáveis
verifica-se um fenómeno de alterações espontâneas e periódicas no estado de congestão
da mucosa nasal de forma assimétrica e oposta nas 2 narinas. Este surge devido a
constrição e dilatação de sinusóides venosos distribuídos pela mucosa nasal, e embora
se desconheça a sua função, é colocada a hipótese de que este funcione como um
mecanismo de bomba para a criação de exsudato plasmático que poderá constituir um
mecanismo de defesa da via aérea superior. A expressão diferencial de genes do relógio
biológico em mucosa congestionada comparativamente à mucosa não congestionada,
aponta para que o sistema circadiano possa encontrar-se envolvidos no ciclo de
congestão e descongestão nasal. (26)
21
A rinite alérgica é também uma causa frequente de obstrução nasal, que
apresenta ritmos circadianos robustos na sua sintomatologia, com agravamento
nocturno da mesma. Embora não se compreendam todos os mecanismos envolvidos, as
proteínas do relógio parecem influenciar esta patologia ao modular a resposta alérgica
actuando sobre os mastócitos. A proteína CLOCK promove a expressão da subunidade
β do receptor de alta afinidade para IgE (FcεRIβ), responsável pela modulação da
expressão na superfície e sinalização do FcεRI (que culmina com a desgranulação do
mastócito). Crê-se que esta regulação circadiana da resposta imunológica mediada por
mastócitos e IgE se deve ao facto de este tipo de resposta ser a primeira linha de defesa
contra macroparasitas, sendo que a maioria dos parasitas e artrópodes (vectores dos
anteriores) exibem um comportamento circadiano na sua actividade de
mordida/picada.(27)
A hipoplasia esqueleto-mandibular é uma deformidade craniofacial comum,
caracterizada por uma mandibula de pequena proporção. Esta patologia afecta a
mastigação, pronunciação e pode também resultar no desenvolvimento de SAHOS por
estreitamento da via aérea faríngea. A patogénese desta doença inclui influências
hereditárias e ambientais, sendo que o relógio circadiano pode também estar envolvido.
Ritmos circadianos foram observados na regulação dos principais genes responsáveis
pela condrogénese, deposição mineral óssea e reabsorção óssea. A expressão de
proteínas do relógio biológico como BMAL1, CLOCK, PER1 e CRY2 encontra-se
significativamente diminuída na mandíbula de jovens (10-12anos) com hipoplasia
esqueleto-mandibular. A proteína BMAL1 parece ser particularmente importante, uma
vez que a sua deficiência resulta, numa maior disponibilidade de CLOCK livre para
fosforilar a proteína p65, um factor de transcrição que quando fosforilado migra para o
núcleo onde promove a transcrição de Metalopeptidase3. Esta última, promove a
reabsorção do osso e inibe a diferenciação osteoblástica, sendo que a sua
sobreexpressão parece estar implicada no desenvolvimento de hipoplasia esqueleto-
mandibular. (28)
22
Influência directa
Para além das possíveis influências sobre os factores de risco para o
desenvolvimento de SAHOS, o sistema circadiano parece ter também uma influência
directa sobre os mecanismos de iniciação e terminação das apneias e hipopneias nesta
patologia. Desde há muito que se reconhece que o número e duração dos eventos
respiratórios apresentam uma tendência a aumentar ao longo na noite em sono não
REM, independentemente da posição corporal e estadio do sono.(29)(30) O mecanismo
justificativo deste fenómeno é provavelmente multifactorial, sugerindo-se como
principais mecanismos o aumento da instabilidade da via aérea e alterações associadas
ao trauma, edema e inflamação causados pela vibração e colapso da via aérea superior.
(29)(30) A instabilidade da via aérea advém de um ciclo vicioso em que que um episódio
inicial de apneia leva a uma hipóxia e hipercapnia intermitentes, que levam à activação
de quimiorreflexos com um despertar do sono e aumento da ventilação. No entanto, este
aumento da ventilação é frequentemente inadequado para a taxa metabólica verificada
durante o sono, resultado em hipocápnia. Esta diminuição da reserva de dióxido de
carbono pode ser o suficiente para diminuição do drive respiratório e iniciação de uma
apneia central, que também se pode apresentar com alguma obstrução da via aérea uma
vez que ocorre em associação uma diminuição da actividade muscular da via aérea
superior. Este novo episódio de apneia, levará novamente a hipóxia e hipercapnia
intermitentes, repetindo o ciclo.(31) (Figura 4). Existem, no entanto, mecanismos de
plasticidade neuronal, nomeadamente a facilitação e potenciação, que tentam mitigar a
ocorrência de apneias recorrentes, ao facilitar a ventilação e actividade muscular da via
aérea após um episódio de hipóxia. (32) Estes fenómenos são o resultado da activação de
neurónios da rafe, com consequente libertação de serotonina e activação dos receptores
5-HT2A, que activam uma cascata que culmina na inserção na membrana pós-sináptica
de novos receptores glutamatérgicos (AMPA e/ou NMDA), assim aumentando a
capacidade sináptica de neurónios no nervo frénico e hipoglosso.(33) No entanto, a
hipóxia intermitente leva também a um aumento da sensibilidade do quimioreflexo, que
conjuntamente com a diminuição da reserva de dióxido de carbono parecem “bloquear”
este mecanismo compensatório ou fazer com que este não seja o suficiente. (31)(32)
23
Figura 4 – Ciclo de manutenção da instabilidade da via aérea após um episódio
de apneia.
O sistema circadiano é capaz de exercer a sua influência em diversos pontos
chave acima descritos. O seu efeito sobre a reserva de dióxido de carbono, encontra-se
presente quer por alterações metabólicas que podem levar a uma menor concentração de
CO2 durante a manhã, mas também pela capacidade de modulação da sensibilidade de
quimioreflexos (34), e assim a colapsibilidade da via aérea superior e ultimamente a
frequência e/ou duração dos eventos respiratórios na SAHOS. (29)(30). Desconhece-se se
o efeito do sistema circadiano sobre o quimioreflexo ocorre a nível central ou periférico
(29)(30)
Os mecanismos de facilitação e potenciação neuronal também apresentam um
controlo circadiano, sendo que a magnitude desta resposta aparenta ser menor durante a
manhã comparativamente ao fim da tarde/noite (32). Isto poderá ser justificado pelo facto
de a hipocápnia funcionar como um inibidor deste fenómeno, mas também por este estar
dependente da activação de neurónios serotoninérgicos, tendo sido demonstrado que
quer a concentração desta molécula, assim como do seu receptor 5-HT2A apresentam
variações circadianas.(35)
Apneia Obstructiva
Hipóxia +Hipercápnia
Activação de Quimiorreceptore
Hiperventilação
Hipocápnia
↘ Drive Respiratório
Apneia Central
24
Por fim, estipula-se que o ritmo circadiano poderá ter influências sobre as
propriedades intrínsecas dos músculos da via aérea superior, tendo sido demonstrado
noutros grupos musculares que a força exercida assim como outros parâmetros de
função muscular apresentam um ritmo circadiano, encontrando-se aumentadas ao fim da
tarde e início da noite quando comparados com a manhã. (29)(30)
25
Influência da Apneia Obstrutiva do Sono sobre Sistema Circadiano
O ciclo sono-vigília é importante modulador do relógio biológico central, que
por sua vez regula inúmeras funções fisiológicas. Assim, a ligação da SAHOS a vários
dos resultados adversos descritos anteriormente, poderá estar relacionada com o seu
impacto no funcionamento do sistema circadiano. De facto, demonstraram-se alterações
a nível do relógio biológico em doentes com SAHOS, quer a nível do relógio em si,
com a diminuição no níveis de CLOCK(36), como noutros componentes como o ritmo de
secreção e concentração de melatonina(37). Surpreendentemente, o tratamento com
CPAP (do inglês, Continuous Positive Airway Pressure), com níveis de aderência
aceitáveis, não aparenta ter efeitos significativos sobre estas das anormalidades (36)(37).
Este último facto sugere que a terapêutica standard com CPAP pode ser insuficiente
para a correcção da disrupção dos ciclos circadianos, ou que os doentes com SAHOS
apresentam alterações estruturais irreversíveis.(3) Este facto poderá justificar o motivo
pelo qual, embora o tratamento com CPAP melhore significativamente alguns aspectos
desta patologia, o risco cardiovascular em doentes tratados continua a ser mais elevado
comparativamente a indivíduos saudáveis(38) pelo que no futuro novas terapêuticas com
intervenção na estrutura do sono e normalização do ritmo circadiano podem apresentar
um impacto substancial na história natural da doença.
Nos indivíduos com SAHOS, ao contrário do normal ritmo circadiano das
mortes por causa cardiovascular com um pico durante a manhã (6h-12h) e nadir à noite
(0h-6h), ocorre uma distribuição muito mais uniforme de morte por causa
cardiovascular(39), ou mesmo um pico nocturno(40), mesmo em doentes tratados com
CPAP(38). A normal distribuição da morte cardiovascular ao longo do dia é justificada
normalmente por variações circadianas de diversos fatores como frequência cardíaca,
pressão arterial, agregação plaquetária e actividade fibrinolítica.(41) Todos estes factores
se podem encontrar alterados em doentes com SAHOS, sendo que a disrupção do
sistema circadiano é um dos pontos de ligação sugeridos. Relativamente à pressão
arterial, existe não só uma associação da SAHOS com um aumento da pressão arterial,
como também com uma perda do normal ritmo circadiano da pressão arterial, sendo o
padrão non-dipper frequente nesta população. Para além de se hipotetizar que o sistema
circadiano possa modular alguns dos mecanismos propostos para a ligação entre estas
duas patologias, como o aumento da actividade simpática(33), estudos experimentais em
26
humanos demonstram que a própria disrupção do sistema circadiano (com manutenção
protocolos de ciclos “diários” de 28h em vez de 24h) é capaz de levar a hipertensão
arterial sustentada.(42) Em relação à actividade plaquetária, esta encontra-se também
regulada pelo sistema circadiano, sendo que a CLOCK encontra-se envolvida na sua
formação, enquanto que BMAL1(43) e PER2 (44), estão envolvidas na regulação da sua
função, verificando-se normalmente uma actividade plaquetária menor durante os
períodos do dia associados ao repouso(44). Nos doentes com SAHOS, a actividade
plaquetária demonstrou-se estar anormalmente aumentada durante o período nocturno, e
o tratamento com CPAP não pareceu levar a melhorias estatisticamente significativas
nesta alteração.(41) Assim sendo, é colocada a hipótese de que nos doentes com SAHOS
poderiam vir a beneficiar de terapêutica antiplaquetária, sendo necessário para tal o
desenvolvimento de estudos interventivos nesta área. Relativamente à actividade
fibrinolítica, um dos importantes factores envolvidos é o Inibidor do Activador do
Plasminogénio-1 (PAI-1), uma proteína secretada pelas células endoteliais, com
propriedades pró-trombóticas pela sua inibição do tPA e Uroquinase (promotores da
fbrinólise). Este também apresenta um controlo pelo sistema circadiano, sendo a sua
transcrição activada pela ligação tanto do complexo CLOCK:BMAL1 ao seu promotor
e inibida pela ligação de REV-ERBα.(43) A actividade do PAI-1 encontra-se aumentada
em doentes com SAHOS, postulando-se que isto se poderá dever a fenómenos de
hipóxia intermitente e alterações no relógio biológico.(45)
A ligação entre a SAHOS e patologia cerebrovascular também aparente
apresentar influências do sistema circadiano. Em ratos nos quais foi induzida SAHOS,
demonstrou-se uma diminuição na expressão de proteínas do ritmo circadiano a nível da
vasculatura cerebral, e consequente perda do ritmo de vasoreactividade ao ATP. Este
ritmo de sensibilidade passa por uma maior resposta vasodilatadora ao ATP durante o
período do dia em que o cérebro está mais metabolicamente activo, correspondendo esta
altura também aquela a que este se encontra exposto a maiores flutuações de pressão
arterial, colocando-se a hipótese que esta maior sensibilidade poderá permitir uma
melhor resposta. Isto parece compatível com o facto de doentes com SAHOS poderem
apresentar alterações no fluxo e regulação das artérias cerebrais, constituindo esta
patologia um factor de risco independente para AVC.(46)
27
Alguns dos impactos do sistema circadiano sobre o metabolismo já foram
anteriormente discutidos no sentido de estes participarem na modulação de um dos
factores de risco para a SAHOS. No entanto, esta patologia é ela própria um factor de
risco para efeitos metabólicos adversos como a resistência à insulina e diabetes.
Novamente, para além da modulação de algumas das vias de associação entre estas
patologias (como a alteração das hormonas controladoras do apetite e aumento da
actividade simpática e cortisol nocturnos), sabe-se de estudos experimentais em
humanos que a indução de disrupção do sistema circadiano (com privação de sono ou
sono fora da fase habitual) induz alterações nos normal metabolismo da glucose.(47)
28
Conclusão
Desde a identificação do lócus do primeiro gene do sistema circadiano, que
múltiplos estudos têm vindo a revelar progressivamente as “engrenagens” moleculares
por detrás do funcionamento do relógio biológico e a complexa organização do sistema
circadiano. Cada vez mais se compreende como é que este sistema é afectado e
sincronizado pelo ambiente externo, e começámos a decifrar a forma como os diversos
relógios biológicos comunicam entre si e como este sistema molda a nossa fisiologia.
Existem, no entanto, ainda aspectos não completamente elucidados, mas espera-se que
no futuro a melhor compreensão dos componentes e funcionamento do sistema
circadiano venha a possibilitar a melhor compreensão, tratamento e prevenção de várias
patologias, incluindo da Sindrome da Apneia/Hipopneia Obstrutiva do Sono.
29
Agradecimentos
Ao longo da realização do presente trabalho final do mestrado, assim como de
todo o meu percurso académico contei com o apoio e incentivo de muitos, que me
permitiram superar os inúmeros desafios enfrentados.
Gostaria de agradecer à Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa,
nobre instituição da qual tive o prazer de receber a minha formação ao longo dos
passados seis anos, que serão certamente recordados como sendo dos melhores da
minha vida.
Presto também os meus mais sinceros agradecimentos à Clínica Universitária de
Otorrinolaringologia, em particular ao Professor Óscar Dias pelo interesse que me
incutiu nesta área; e ao Dr. Marco Alveirinho Simão pela sua orientação no presente
trabalho.
Agradeço ainda a todos os meus amigos, em particular à Daniela Silva e Inês
Matos, pelo apoio, pela força, e pelo companheirismo ao longo de toda esta etapa da
minha vida.
À Filipa Rosa, um agradecimento especial pelo suporte, paciência e carinho
incondicionais.
A toda a minha família, um obrigado pelo apoio e pela confiança.
30
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