Regulação Funcional Da Obesidade

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ConScientiae Sade, So Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007. 189

A obesidade, doena crnica no-transmissvel, priori-tariamente causada por alteraes nutricionais e no gasto energtico, que desencadeiam desequilbrios funcionais responsveis pelo aumento do acmulo de tecido adiposo (visceral e/ou subcutneo) ou at mesmo pela resistncia sua perda. O conhecimento desses desequilbrios funcio-nais e da fisiopatologia da doena contribui para o trata-mento eficaz da obesidade.

Palavras-chave: Insulina. Leptina. Obesidade. mega-3. Serotonina.

Regulao funcional da obesidade

Andria NavesVP Online. So Paulo SP [Brasil]

Valria Cristina Provenza PaschoalVP Online. So Paulo SP [Brasil][email protected]

ConScientiae Sade, So Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.190

1 Introduo

Atualmente, a obesidade um dos maiores problemas de sade pblica e uma das doenas crnicas no-transmissveis que, epidemiologi-camente, mais crescem em todo o mundo.

Bouchard (2000), em seus estudos, de-monstra que diversos pases esto passando pela ocidentalizao dos hbitos de vida, que inclui aumento da ingesto alimentar de lipdios saturados, acares e alimentos refinados, de-corrente de hbitos inadequados, e diminuio do gasto energtico dirio, devido automao dos afazeres bsicos e reduo da atividade fsica espontnea e de lazer, com conseqente aumento da vida sedentria.

Esses dados comprovam que os fatores ambientais se sobrepem aos genticos no que diz respeito ao aumento total do tecido adipo-so. Perusse e colaboradores (1999) j haviam demonstrado que o efeito da gentica sobre o total de tecido adiposo corresponde a 25%, e os fatores ambientais, a 75%. Assim, para um tra-tamento eficaz, devemos entender os processos bioqumicos e metablicos que envolvem a fisio-patologia da obesidade.

2 Desenvolvimentoerevisodaliteratura

Desequilbrios nutricionais, tais como ali-mentao de m qualidade, dietas restritivas, excesso ou carncia de micronutrientes e alte-raes gastrointestinais, podem desencadear sintomas (alergias, intolerncias, ansiedade, de-presso, compulso, enxaquecas, entre outros) com a possibilidade de culminar no desequil-brio funcional dos sistemas fisiolgicos e levar a complicaes metablicas que favoream o acmulo desordenado de tecido adiposo e, pos-teriormente, a resistncia perda de peso se esses sistemas no voltarem a funcionar de ma-neira organizada.

Entre as complicaes metablicas e funcionais causadas por desequilbrios nutri-

cionais, existem alteraes hormonais e hipo-talmicas que devem ser minuciosamente con-sideradas quando tratamos da fisiopatologia da obesidade.

2.1 Alteraeshormonais

Conforme enumeraes a seguir.

2.1.1 InsulinaAs causas da resistncia insulina podem

ser atribudas a fatores nutricionais que impe-dem sua ligao ao receptor (lipotoxicidade e glicotoxicidade), a defeitos da sinalizao in-tracelular nos tecidos-alvo, causados por sn-dromes predominantemente genticas de resis-tncia insulina, e ao aumento da produo de citocinas pr-inflamatrias.

Estudos clnicos relatam que o alto consu-mo de alimentos ricos em lipdios saturados e carboidratos (de alto ndice glicmico) contribui para o desenvolvimento da intolerncia glico-se e da resistncia insulina (WOLEVER, 2000). Entre as causas dessa resistncia, discutiremos aquelas cuja modulao do funcionamento ade-quado desse hormnio em indivduos obesos permitida pela interveno nutricional.

H fortes evidncias de que a obesidade abdominal um fentipo caracterstico de re-sistncia insulina, que desencadeia todas as outras complicaes envolvidas com a Sndrome Metablica e culmina no aparecimento de outras doenas crnicas no-transmissveis (HAUNER, 2002).

GlicotoxicidadeO aumento da glicemia pode dessensibi-

lizar os receptores de insulina nos tecidos-alvo, impedir a ligao da insulina nesses tecidos e resultar na hiperinsulinemia (AGUS et al., 2000). Contrariamente, diversos estudos tm demons-trado que os carboidratos de baixo ndice glic-mico desempenham importante papel na melho-ria da sensibilidade insulina e na conseqente reduo do peso corporal (WOLEVER, 2000).

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O ndice glicmico dos alimentos in-fluenciado por caractersticas peculiares dos carboidratos, como a estrutura do amido, o contedo e tipo de fibras alimentares. O modo como se processa o alimento determinante na resposta glicmica. Os carboidratos integrais, alm de possuirem baixo ndice glicmico e uma quantidade significativa de fibras sol-veis e amido resistente, contm vitaminas, mi-nerais e fitoqumicos que auxiliam na reduo do peso corporal.

As fibras desses carboidratos e o amido resistente no so digeridos pelo trato gastroin-testinal. Dessa forma, aumentam a fermentao colnica e a produo dos cidos graxos de ca-deia curta (acetato e butirato) que atuam favora-velmente no metabolismo da glicose e na sensi-bilidade insulina (WOLEVER, 2000).

Pereira e colaboradores (2002) relataram que dietas com 55% de carboidratos integrais podem diminuir, em 10%, os nveis de insuli-na de jejum e, em 13%, a resistncia insulina, quando comparadas com dietas ricas em car-boidratos refinados.

Os frutooligossacardeos, carboidratos no-digerveis no trato gastrointestinal, tm mostrado bons resultados na diminuio da gli-cemia e da hiperinsulinemia (GU et al., 2003). O consumo de 3 a 5 gramas por dia (g/dia) leva ao crescimento seletivo de bactrias intestinais, tais como bifidobactrias e lactobacilos, que me-lhoram a microbiota intestinal e o metabolismo hormonal (ZAFAR et al., 2004).

LipotoxicidadeDevido intensa atividade da lipoprote-

na lipase (LPL) em indivduos obesos, obser-va-se um aumento do armazenamento dos tria-cilgliceris (TG) nos adipcitos subcutneos e a conseqente variao do turnover desses TGs. Essas variaes podem aumentar o fluxo de ci-dos graxos livres (AGLs) no fgado, diminuindo a extrao heptica de insulina e inibindo sua ligao a seus receptores. Dessa forma, ocor-rer hiperinsulinemia sistmica e inibio da ao da insulina na supresso da produo de

glicose heptica (WAJCHENBERG, 2000). A ex-posio prolongada e crnica hiperglicemia e hiperinsulinemia resulta na diminuio da expresso das enzimas lipolticas e altera o po-tencial para oxidao dos cidos graxos.

Estudos apontam que o alto consumo de lipdios saturados (cidos palmtico e palmito-lico) e cido linolico (mega-6) est direta-mente relacionado com a menor sensibilidade insulina (VESSBY, 2000). Sugere-se que a di-minuio dessa sensibilidade reduz a atividade da enzima delta 5-desaturase, alterando o me-tabolismo do cido araquidnico e desviando a cascata para a maior produo de eicosanides pr-inflamatrios.

Os eicosanides so um grupo de mensa-geiros qumicos sintetizados do carbono 20 dos cidos graxos poliinsaturados: cido di-homo-gama-linolnico (em ingls dihomo-gamma-li-nolenic acid [DGLA]), cido araquidnico (em ingls arachidonic acid [ARA]) e cido eicosapen-taenico (em ingls eicosapentaenoic acid [EPA]). Os eicosanides incluem as prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrneos (LT), li-poxinas, cidos hidroperoxieicosatetraenico e hidroxieicosatetraenico (em ingls hydroxyeico-satetraenoic acid [Hete]).

As membranas celulares contm maiores quantidades de ARA quando comparadas com DGLA e EPA, e o ARA o principal precursor da sntese de eicosanides pr-inflamatrios (CALDER et al., 2002).

Os eicosanides que esto diretamen-te ligados ao processo pr-inflamatrio so as prostaglandinas da srie 2 (PGD2 e PGE2), as prostaciclinas I2, os tromboxanos A2 e os leu-cotrienos da srie 4 (LTC4, LTD4, LTE4 e LTB4) (CALDER et al., 2002).

Defeito na sinalizao intracelular de in-sulina

A obesidade est associdada ao estado crnico subclnico de inflamao, caracteri-zado por uma produo anormal de citocinas pr-inflamatrias. Vrias clulas, como os adi-pcitos e os macrfagos, esto envolvidas nessa


produo anormal de citocinas pr-inflamat-rias (HOTAMISLIGIL, 2003), que impedem a correta sinalizao intracelular da insulina e propiciam o estado de resistncia a esse horm-nio. Outros estudos indicam que o aumento de cidos graxos intracelulares tambm pode in-terferir na sinalizao intracelular da insulina (SHULMAN, 2000), em conjunto com o aumen-to da produo das citocinas e dos eicosanides pr-inflamatrios.

Juge-Aubry e colaboradores (2003) de-monstraram que o tecido adiposo, tanto sub-cutneo quanto visceral, de indivduos obesos produz altssimas quantidades de interleucina 6 (em ingls interleukin-6 [IL-6]), receptor anta-gonista de interleucina 1 (em ingls interleukin-1 receptor antagonist [IL-1ra]) e fator de necrose tumoral (em ingls tumor necrosis factor-alpha [TNF-]), cuja secreo pode ser induzida por estmulos inflamatrios, como o aumento da produo de PGE2 e LTB4 e dos nveis plasm-ticos de protena C reativa (PCR), bem como por fatores associados obesidade.

Pironi e colaboradores (2003) destacam que quanto maior o ndice de Massa Corporal1

(IMC), maiores os nveis de PCR no plasma. Os valores encontrados para homens e mulheres com IMC < 25 so de 0,40 miligramas por deci-litro (mg/dL); IMC de 25 a 30, 1,28 mg/dL para mulheres e 0,84 mg/dL para homens; IMC > 30, 1,16 mg/dL para homens e 3,61 mg/dL para mulheres.

Estudos demonstram que essas citocinas pr-inflamatrias e o aumento dos cidos gra-xos intracelulares inibem a fosforilao da tiro-sina dos substratos dos receptores de insulina (em ingls insulin receptor substrate-1 [IRS-1]) em adipcitos e hepatcitos. Isso se d porque es-sas substncias fosforilam a poro serina do IRS-1, que, ao contrrio da fosforilao da ti-rosina (que permite a transmisso do sinal da insulina), bloqueia a ao intracelular da insu-lina, impedindo a internalizao da glicose nas clulas (HOTAMISLIGIL, 2003). Uma vez que a serina fosforilada, os IRS-1 se tornam um po-bre substrato para o receptor de insulina.

Estudos mostram que dietas ricas em ci-dos graxos poliinsaturados diminuem a sntese de citocinas pr-inflamatrias e, conseqente-mente, aumentam a sensibilidade insulina (PICINATO et al., 1998). Segue uma discusso pontual do papel especfico de cada cido graxo essencial como mediador do processo inflama-trio e da conseqente melhoria da sensibilida-de insulina.

GLA: cido graxo mega 6. O cido gama linolnico (em ingls, gamma linolenic acid [GLA]) encontrado no leo de prmula e con-tribui com 5% a 10% do total de cido graxo da composio do leo. O GLA no acumulado na membrana das clulas, at mesmo quando fornecido pela dieta. Dessa forma, ele aumenta o contedo de seu derivado, o cido di-homo-gama linolnico (em ingls dihomo-gamma-linole-nic acid [DGLA]), que um importante substrato para a ciclooxigenase (em ingls cyclooxygenase [COX]) e lipoxigenase (em ingls lipoxygenase [LOX]), ocasionando o aumento de eicosani-des antiinflamatrios com PGE1, TXA1, LTB3 e LTC3 (CALDER et al., 2002). A suplementa-o com GLA tambm resulta na diminuio da produo de eicosanices pr-inflamatrios como PGE2, LTB4 e LTC4. A suplementao com leos ricos em GLA (> 2,4 g/dia) em indivduos saudveis leva a uma diminuio de IL-6, IL-1 e TNF- pelos moncitos e diminuio da pro-liferao dos linfcitos. Dessa forma, sugere-se que o consumo entre 1 e 2,4 g/dia de GLA seja suficiente para mediar efeitos imunolgicos em humanos (DE LUCA et al., 1999).

EPA e DHA: so cidos graxos mega-3. A principal fonte diettica de EPA, o cido do-cosahexaenico (em ingls docosahexaenoic acid [DHA]), so os peixes de gua fria (arenque, atum e salmo), cujo consumo aumenta a quan-tidade desses cidos graxos nas membranas das clulas envolvidas pela inflamao, como mo-ncitos, macrfagos, neutrfilos e linfcitos, e, em contrapartida, diminui o contedo de ARA dessas clulas (YAQOOB et al., 2000). Kelley e colaboradores (1991) demonstraram que o con-

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sumo de 6 g/dia de DHA resulta em diminui-o de 60% na produo de PGE2, e de 75%, na produo de LTB4. O consumo de leo de peixe com 2,4 g de EPA e DHA por dia tambm di-minui a produo de IL-1, IL-6 e TNF- pelas clulas mononucleares (CAUGHEY et al., 1996). Azevedo e colaboradores (2002) indicam que lipdios com quantidades maiores de mega-3 reduzem as respostas de IL-1 e TNF- e dimi-nuem a produo de eicosanides pr-inflama-trios (LTB4 e PGE2). A diminuio na sntese de substncias pr-inflamatrias com a inges-to de mega-3 pode melhorar a sensibilidade insulina em at 38% (RICCARDI; RIVELLESE, 2000). A recomendao para suplementao de mega-3 (EPA e DHA) de 3 a 4 g/dia, sempre acompanhada de uma vitamina antioxidante. Azevedo e colaboradores (2002) tambm de-monstraram que 6 g/dia de suplemento de me-ga-3 podem diminuir os nveis de PCR no soro.

Alna: cido graxo mega-3. A principal fonte de cido alfa-linolnico (em ingls -lino-lenic acid [Alna]) a linhaa. Estudos demons-tram que altas doses de Alna na dieta de huma-nos (aproximadamente 13 g/dia durante quatro semanas) diminuem a produo de IL-1 e TNF- pelos moncitos estimulados por lipopolissa-cardeos (CAUGHEY et al., 1996). O aumento na ingesto de Alna pode induzir a importantes efeitos imunomodulatrios, porm ainda no est claro se os efeitos so atribudos especifi-camente ao Alna ou aos produtos do seu me-tabolismo, como o EPA. Entre os cidos graxos mega-3, os que apresentam maior efeito imu-nomodulatrio so o EPA e o DHA, presentes no leo de peixe, e biologicamente mais poten-tes que o Alna.

2.1.2 CortisolA obesidade central (ou centralizada) est

associada a vrias alteraes perifricas na pro-duo e no metabolismo do cortisol, incluindo o aumento do seu clearance, turnover anormal e alterao do seu metabolismo no tecido adi-poso, principalmente o visceral. Essa desre-gulao est relacionada presena de alguns

neurotransmissores e s condies ambientais, sobretudo s nutricionais. A obesidade central caracterizada pelo aumento da produo de cortisol, devido hiperativao do eixo hi-potlamo adrenal (em ingls hypothalamic-pi-tuitary-adrenal axle [HPA]) pela via de feedback positivo. A presena das citocinas pr-inflama-trias no tecido adiposo, como, por exemplo, a IL-6, tambm contribui para a ativao do HPA (BJRNTORP, 1997).

Frana e colaboradores (2003) avaliaram a dosagem de cortisol urinrio de 455 pacientes obesos (IMC > 30), acompanhados no ambula-trio de Obesidade e Doenas Metablicas do Hospital das Clnicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FM-USP), e verificaram que 11,6% apresentavam nveis de cortisol urinrio maior que 300 microgramas por 24 horas (g/24 horas) mtodo de fluori-metria. O ndice de hipercortisolria encontra-do nessa populao foi maior que outros rela-tados na literatura e est relacionado a nveis maiores de IMC.

Pasquali (2006) demonstrou que a pri-vao alimentar (jejum) estimula regies do hipotlamo, responsveis pela ativao dos neurnios que desprendem o hormnio libe-rador de corticotropina (em ingls corticotropin releasing hormone [CRH]), aumentando, dessa forma, a produo de cortisol principalmente em indivduos obesos. Em estudo realizado por Timofeeva e Richard (2001), verificou-se que a privao alimentar leva a ativaes cerebrais que aumentam a produo de cortisol em inter-valos alimentares maiores que trs horas. Esses dados mostram a importncia do fracionamen-to da dieta de trs em trs horas para preveno e tratamento da obesidade. O hipercortisolismo tambm pode mediar a compulso alimentar, uma vez que os neurnios de neuropepttdeo Y (em ingls neuropeptide Y [NPY]) no ncleo ar-queado do hipotlamo so ricos em receptores de glicocorticides.

Outro fator importante para a regulao dos nveis de cortisol o aumento da atividade da enzima 11-hidroxiesteride-desidrogenase-


1, responsvel pela converso da corticosterona inativa em cortisol. Rask e colaboradores (2002) relataram que, aps a ingesto de uma dieta rica em lipdios, a converso da corticosterona em cortisol pela ao da 11-hidroxiesteride-desidrogenase-1 duas vezes maior em indi-vduos obesos, o que aumenta tambm a obe-sidade visceral. Alm disso, o aumento dessa converso, mediada por lipdios, est direta-mente relacionado hiperinsulinemia e re-sistncia insulina.

Como demonstrado, a hiperativao do HPA exerce influncia na patognese da obesi-dade central e desencadeia outras complicaes funcionais, como reduo dos nveis de horm-nio do crescimento (em ingls growth hormone [GH]) e testosterona (homens), aumento dos n-veis de estrognio (mulheres), hiperinsulinemia e resistncia insulina, que podem provocar diversas condies patolgicas (BJRNTORP; ROSMOND, 2000).

2.1.3 LeptinaA leptina um produto protico do gene

da obesidade (em ingls obese gene [Ob]), com 167 resduos de aminocidos e um terminal amino, numa seqncia de 21 resduos de aminocidos. Esse terminal amino removido, e a leptina cir-culante passar a ser uma protena com 146 res-duos de aminocidos (PERUSSE et al., 1997).

Quando ministrada em camundongos obesos com mutao gentica do gene Ob (Ob/Ob) (portanto, que no produzem leptina), a leptina diminui a expresso do NPY, que re-sulta em reduo da ingesto calrica, da gor-dura corporal, dos nveis plasmticos de glico-se, insulina e cortisol e no aumento do gasto energtico e da produo de calor. No entanto, camundongos diabticos (db/db) e obesos sem mutao gentica (fa/fa) no respondem ad-ministrao de leptina, em razo de possurem anormalidades nos receptores do hormnio. Leses hipotalmicas causam ineficincia na funo da leptina, demostrando sua ao no hi-potlamo como reguladora da ingesto alimen-tar e da termognese.

Estudos em humanos, porm, indicam que a leptina um meio de avaliar a quantidade de energia estocada como gordura (CONSIDINE et al., 1996), pois sua maior concentrao encon-trada justamente em indivduos obesos. pro-duzida pelos adipcitos e secretada pelo tecido adiposo branco para dentro da circulao, na qual pode ser mensurada por meio de anlises em radioimunoensaio (MA et al., 1996).

O aumento da leptina no plasma est posi-tivamente correlacionado com o aumento da in-sulina plasmtica (TUOMINEN et al., 1997), do percentual de gordura (CONSIDINE et al., 1996; MANCINI et al., 1997) e do IMC (CONSIDINE et al., 1996). A significativa correlao da leptina com o percentual de gordura sugere que os adi-pcitos comunicam ao crebro o tipo de tecido adiposo depositado (CONSIDINE et al., 1996).

A falta da produo de leptina ou sua pro-duo anormal no causa primria da obesida-de em humanos. Alm disso, no h evidncias de que a obesidade em humanos seja provocada pela presena anormal de receptores da leptina (CONSIDINE et al., 1996). A principal hiptese que a causa de maior concentrao de leptina plasmtica em indivduos obesos seja em razo de esses apresentarem diminuio na resposta do sinal at o gene Ob receptor no hipotlamo, tornando seus receptores insensveis leptina endgena e levando-os a um estado de resistn-cia leptina (PI-SUNYER et al., 1999).

Mudanas na quantidade de tecido adi-poso resultam em alteraes concomitantes na leptina srica. Mudanas na ingesto calrica, como jejum e superalimentao, podem alterar os nveis de leptina na ausncia de alteraes no tecido adiposo.

2.1.4 AdiponectinaA adiponectina um peptdeo com 244

resduos de aminicidos, secretada somente no tecido adiposo como produto do gene apM1, que expresso, em abundncia, no tecido adiposo branco. Ao contrrio da leptina, os nveis de adi-ponectina esto significativamente reduzidos em obesos se comparados aos de indivduos no-obe-

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sos. Arita e colaboradores (1999) demonstraram que a mdia de adiponectina plasmtica de 3,7 microgramas por mililitro (g/mL) em obesos, e de 8,9 g/mL, em indivduos no-obesos. Os nveis de adiponectina tambm so maiores em mulheres que em homens.

A adiponectina a nica protena espec-fica do tecido adiposo negativamente regulada pela obesidade. Os nveis plasmticos de adi-ponectina esto negativamente correlacionados com o IMC, o percentual de gordura, a concen-trao de leptina, a resistncia insulina, a hi-pertenso arterial, os nveis de LDL-c e os tri-glicerdeos (YAMAMOTO et al., 2002).

A hipoadiponectinemia est mais correla-cionada com o grau de resistncia insulina e hiperinsulinemia do que com a adiposidade ou intolerncia glicose. Fasshauer e colaborado-res (2002) mencionam que a principal causa da hipoadiponectinemia em obesos a resistncia insulina provocada pelo aumento de TNF- no tecido adiposo. A adiponectina pode aumen-tar a sensibilidade insulina por meio da inibi-o da produo e da ao do TNF-, demons-trando que ambos exercem funes antagnicas no tecido adiposo (MAEDA et al., 2001).

Alm disso, a adiponectina pode poten-cializar a fosforilao da tirosina do receptor e dos substratos de insulina (em ingls insulin receptor substrate [IRS]) no msculo esqueltico e aumentar a atividade da PKA, estimulando a fosforilao de enzimas responsveis pela oxi-dao dos cidos graxos (YAMAUCHI et al., 2002). Outras aes da adiponectina incluem a supresso dos macrfagos na formao das c-lulas espumosas e a inibio da sinalizao en-dotelial por meio do AMP cclico.

2.2 Alteraeshipotalmicas

A regulao da homeostase energtica e a manuteno do peso corporal em humanos so processos extremamente complicados que envolvem sistemas regulatrios que, em dese-quilbrio, podem contribuir para a patognese

da obesidade. A responsabilidade de controlar a homeostase energtica dividida entre v-rias regies do hipotlamo que interagem umas com as outras em um complexo circuito regula-dor do apetite. Esse circuito composto de uma rede interligada de sinais orexignicos e anore-xignicos produzidos por neurnios que propa-gam ou atenuam os impulsos que estimulam o apetite e a homeostase energtica e modulam hormnios e molculas biologicamente ativas que participam dessa interconexo (POL, 2003).

A co-existncia e a co-liberao de sinais orexignicos, em conjunto com a interconexo dos caminhos orexignicos e anorexignicos no hipotlamo, propiciam um ambiente mais favo-rvel na hiperfagia do que na anorexia (KALRA et al., 1999). Mecanismos de regulao so ativa-dos por rotas multisinpticas que possibilitam a restrio dos sinais anorexignicos e a ativao dos orexignicos quando se tem fome. Depois de saciada, os sinais orexignicos so inativa-dos pelos anorexignicos.

2.2.1 NPYO neuropeptdeo orexignico membro

da famlia dos polipeptdeos pancreticos, que contm 36 resduos de aminocidos, e o mais potente orexignico do sistema nervoso central. Em condies normais, altamente expresso no ncleo arqueado, paraventricular e lateral do hipotlamo. No ncleo arqueado, regula no s a sua prpria liberao, mas tambm a de ou-tros sinais orexignicos.

O NPY promove a atividade lipognica enzimtica no tecido adiposo, reduzindo a ati-vidade do sistema nervoso simptico e inibindo a liplise. O NPY est envolvido com a compul-so alimentar durante a noite, o aumento da quantidade de alimento ingerido, o nmero de episdios de ingesto alimentar, o tempo gasto para comer, o consumo de alimento (em gramas por minuto) e os intervalos entre os episdios de ingesto alimentar.

Os esterides gonadais e adrenais exer-cem influncia modulatria na sntese e na li-berao do NPY. O estrognio promove a neu-


rossecreo do NPY, e h uma ligao sinptica entre os neurnios do NPY e o CRH. Os neur-nios do NPY no ncleo arqueado so ricos em receptores de glicocorticides. Sahu, Crowley e Kalra (1995) relataram que uma deficincia de insulina resulta em uma hipersecreo do NPY. Dessa forma, pode-se dizer que a resis-tncia insulina, caracterstica em alguns ca-sos de obesidade, pode aumentar a atividade desse neuropeptdeo.

Tanto a diminuio quanto o aumento da atividade do NPY resultam em hiperfagia e obe-sidade. Essa evidncia demonstra que o aumen-to da quantidade de receptores, da sensibilida-de dos receptores de NPY e da disponibilidade de outros sinais orexignicos, como a galanina, desregula o centro da ingesto alimentar, le-vando hiperfagia e obesidade.

2.2.2 GrelinaA grelina um neuropeptdeo de 28 ami-

nocidos secretado em diversas clulas end-crinas, principalmente no estmago. Evidncias demonstram que os efeitos orexignicos da grelina so mediados pela atividade do neuro-peptdeo Y (NPY) no hipotlamo. Cummings e Schwartz (2003) sugerem que o NPY estimula a liberao de grelina no estmago, que aumenta a ingesto alimentar dos obesos.

Shiiya e colaboradores (2002) apontam que o jejum aumenta os nveis de grelina no plasma, o que coincide com o incio da ingesto alimen-tar. Durante o dia, esses nveis aumentam e di-minuem de acordo com essa ingesto. Embora os nveis desse neuropeptdeo sejam reduzidos no estado ps-prandial, isso no ocorre em in-divduos obesos, o que sugere que essas pesso-as apresentam uma desregulao no funciona-mento da atividade da grelina e na liberao de neurotransmissores da saciedade.

Estudos com obesos demonstram que os nveis de grelina no caem aps a ingesto ali-mentar, como acontece com indivduos no-obe-sos (ENGLISH et al., 2002). Essa desregulao na produo de grelina pode, em parte, aumentar ainda mais o peso dessa populao. Apesar de

a glicose srica regular a grelina, o contato do nutriente com as clulas estomacais (mais que a utilizao do substrato) pode ser mais impor-tante para inibir a liberao de grelina.

Cummings e colaboradores (2002) veri-ficaram que a curva plasmtica da grelina foi 77% menor em pacientes que realizaram uma cirurgia baritrica, quando comparada com a observada em indivduos no-obesos, possivel-mente porque a grelina secretada nas clulas estomacais.

De acordo com Kalra e colaboradores (1999), os sinais orexignicos no agem isola-damente, mas sugerem que uma rede interco-nectada de orexignicos integra a regulao hi-potalmica na ingesto alimentar diria. Alm disso, a conexo dos neurnios do NPY com ou-tros sinais orexignicos, somada a co-expresso e co-liberao desses sinais, revela a complexi-dade da rede orexignica no hipotlamo.

2.2.3 SerotoninaOutro neurotransmissor que atua no sis-

tema de controle neural a serotonina (e seus agonistas que inibem o consumo alimentar na parte ventromedial do hipotlamo). Em huma-nos, usada no tratamento da obesidade, pois intensifica o poder de saciedade nos componen-tes de ps-ingesto e ps-absoro dos alimen-tos. Baixos nveis de serotonina causam vrios tipos de psicopatologias, incluindo depresso, suicdio, agresso, ansiedade e bulimia. Os n-veis adequados desse neurotransmissor no c-rebro dependem da ingesto alimentar de trip-tofano (aminocido precursor da serotonina) e de carboidratos que aumentam o triptofano no crebro e a sntese liberando a serotonina (FERNSTROM, 1994).

O triptofano um aminocido aromtico que, pela ao da enzima triptofano hidroxila-se, convertido em serotonina. Para essa con-verso ocorrer adequadamente, so necessrias quantidades adequadas de cido flico, vitami-na B6 e magnsio, que aumentam a atividade da enzima triptofano hidroxilase. Os nveis de triptofano diminuem com a idade, e altos nveis

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de triptofano inibem a gliconeognese, aumen-tam a glicemia e a liberao de glicose para o crebro (indicado em casos de hipoglicemia) e diminuem o apetite.

Homens e mulheres tm quantidades se-melhantes de serotonina estocada no crebro, porm a sntese em homens no-obesos 52% maior que em mulheres magras. Essa marcan-te diferena pode ser um fator relevante, haja vista a baixa incidncia de depresso em ho-mens (WURTMAN; WURTMAN, 1996).

3 Consideraesfinais

A obesidade uma doena multifatorial e complexa, que envolve vias bioqumicas e me-tablicas que, em desequilbrio, intensificam sua fisiopatologia. Inmeras interaes nutri-cionais podem atuar positiva ou negativamen-te nessa modulao. Portanto, fundamental que o nutricionista conhea essas interaes para que garanta a efetividade do tratamento e entenda que, muitas vezes, a resistncia per-da de peso pode estar relacionada ao desequi-lbrio funcional de muitos rgos e tecidos.

Nota

1 OIMCfazumarelaoentrepesocorporalerea.Assim,dizerqueumapessoatemIMC25equivaleaafirmarqueelapossui25quilospormetroquadrado(kg/m2).

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Functional regulation of obesity

Obesity, a chronic disease, is mainly caused by nutrition and energetic alterations that cause functional imbalances which is responsible by the fat accumulation in adipose tissue (vis-ceral and subcutaneous) and resistance in loss weight. The knowlodge of theses functional imbalances and the disease physiopathology contribute to effective obesity treatment.

Key words: Insulin. Leptin. Omega-3. Serotonin.


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Recebido em 3 abr. 2006 / aprovado em 18 jun. 2006

ParareferenciarestetextoNAVES, A.; PASCHOAL, V. Regulao funcional da obesidade. ConScientiae Sade, So Paulo, v. 6, n. 1, p. 189-199, 2007.

Regulação Funcional Da Obesidade

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