redução da densidade mineral óssea em mulheres na menacme ...

1

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENDOCRINOLOGIA

REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL

ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME

COM PROLACTINOMA

Isabela Bussade de Freitas Lopes

2007

2

ii





REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA

EM MULHERES NA MENACME

COM PROLACTINOMA


Dissertação submetida ao corpo docente da

Faculdade de Medicina da Universidade

Federal do Rio de Janeiro como parte dos

requisitos necessários à obtenção do grau de

Mestre em Medicina – Área de concentração:

Endocrinologia.

Orientadora: Profa. Maria Lucia Fleiuss de Farias

2007

3

iii





REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA

EM MULHERES NA MENACME

COM PROLACTINOMA


Orientadora: Maria Lucia Fleiuss de Farias

Banca examinadora: __________________________________________

___________________________________________

___________________________________________

2007

4

iv

Lopes, Isabela Bussade de Freitas

Redução da densidade mineral óssea em mulheres na menacme com prolactinoma / Isabela Bussade de Freitas Lopes. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2007.

xiv, 66 f. : il. ; 31 cm

Orientador: Maria Lucia Fleiuss de Farias

Dissertação (mestrado) -- UFRJ, Faculdade de Medicina / Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia, 2007.

Referências bibliográficas: f. 56-65 1. Densidade óssea. 2. Prolactinoma – complicações. 3. Hiperprolactinemia.

4. Osteoporose 5. Oligomenorréia. 6. Pré-menopausa. 7. Prevalência. 8. Feminino. 9. Endocrinologia – Tese. I. Farias, Maria Lucia Fleiuss de. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia. III. Título

5

v

“...De tudo ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar. Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo uma escada, do sonho uma ponte, da procura um encontro...” Fernando Sabino

6

vi

AGRADECIMENTOS À minha orientadora, Profa. Maria Lucia Fleiuss de Farias, por sua grandiosidade como mestre e ser humano. Pela capacidade que tem de ensinar com seu próprio exemplo de determinação, disciplina e amor pelo que faz. À Profa. Alice Helena Dutra Violante, por ter nos proporcionado a realização deste estudo com as pacientes que acompanha, pela co-orientação , por seu carinho e atenção ao longo dos dois últimos anos. Ao Prof. Mário Vaisman, que para nós jovens pesquisadores, é fonte de inspiração e admiração com sua personalidade incisiva e questionadora. Aos Profs. Alexandre Buescu, Mônica Gadelha, Flávia Lucia Conceição e Marília Guimarães, pois devido ao trabalho incansável de todos, junto com os Profs. Maria Lucia Fleiuss de Farias, Mário Vaisman e Alice Helena Violante, fazem do Serviço de Endocrinologia do HUCFF referência no cenário científico no Brasil. Aos amigos, do ambulatório de PRL do HUCFF: Erika de Oliveira Naliato, Christiane Rezende Loureiro e Adilson Lamounier Filho, por toda ajuda ao longo do projeto, das apresentações em congressos e na finalização dos resultados. À Dra. Laura Mendonça pela realização das densitometrias ósseas e à Dra. Maria Fernanda Pinheiro, pela dosagem laboratorial realizada no Laboratório Sérgio Franco. A todas as pacientes que participaram desta pesquisa. Ao Dr. Abdon Hissa, por quem mantenho a mais profunda admiração. Por ter me tornado melhor médica e ser humano com seus ensinamentos. Ao amigo Dr. Ailson Soares Gomes, pelo incentivo, amizade e apoio em várias etapas importantes da minha vida profissional. À minha mãe Elizabeth e ao meu pai Jorge (in memoriam), pois desde cedo nos ensinaram que “a vida é luta renhida, viver é lutar, a vida é combate que aos fracos abate e aos fortes e bravos só faz exaltar”. À minha avó Myrthes Busssade Gomes pelo carinho, amor e atenção que sempre me dedicou. Ao meu marido Eduardo Schunck Lopes, por estar sempre ao meu lado e ajudar incondicionalmente em várias etapas da minha vida pessoal e profissional. Às minhas irmãs, Maria e Silvia, por compartilharmos unidas os desafios e as conquistas da vida.

7

vii LISTA DE ABREVIATURAS

BMD - bone mineral density

BMI - body mass index

CTX - telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo 1

CTX - C-telopeptide of type 1 colagen

DMO - densidade mineral óssea

DPC - Diagnostic Products Corporation

DXA - absortometria radiológica de dupla energia

DXA - dual energy x-ray absorptiometry

E2 - estradiol

FSH - hormônio folículo estimulante

GH - hormônio do crescimento

HUCFF - Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

IGF-1 - fator de crescimento insulina símile 1

IMC - índice de massa corporal

ITT - teste de tolerância à insulina

LH - hormônio luteinizante

LHRH - hormônio liberador de hormônio luteinizante

NTX - telopeptídeo amino-terminal do colágeno tipo 1

OC - osteocalcina

OC - osteocalcin

OPG - osteoprotegerina

PRL - prolactina

8

viii

PTH - hormônio paratireoideano

PTHrP -parathyroid hormone-related peptide

RANK - receptor ativador do fator nuclear kb

RANKL - ligante de receptor ativador do fator nuclear kb

RM - ressonância magnética

TC - tomografia computadorizada

TNF - fator de necrose tumoral

9

ix

RESUMO

REDUÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA EM MULHERES NA MENACME

COM PROLACTINOMA

Isabela Bussade e Maria Lucia Fleiuss Farias

Os prolactinomas e o conseqüente hipogonadismo tem sido associados à

osteoporose. Avaliamos 27 mulheres entre 20 e 50 anos, com adenoma hipofisário

confirmado à tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) e

prolactina (PRL) basal >100 ng/ml (N:6-30ng/ml). A densidade mineral óssea (DMO)

foi medida por absortometria radiológica de dupla energia (DXA) Expert Lunar.

Utilizamos teste t de Student não pareado ou Mann Whitney para comparar

subgrupos de pacientes , coeficiente de correlação de Spearman para associação

entre as variáveis e análise multivariada. O sítio do esqueleto mais acometido foi a

coluna lombar, onde 22,2% das pacientes tinham Z-escore ≤ -2. Pelos critérios

utilizados em mulheres pós-menopausa, 7,4% teriam osteoporose nesta região. Não

houve diferenças densitométricas entre as pacientes com: microprolactinoma e

macroprolactinoma, PRL elevada ou normal no ano anterior à densitometria, nem

entre as que iniciaram a doença antes ou após os 25 anos de idade. Pacientes

obesas tiveram maior massa óssea em todos os sítios. A DMO na coluna foi menor

nas pacientes cujo número de ciclos menstruais foi < 8 / ano (p = 0,05).

Encontramos correlação entre o indice de massa corporal (IMC) e a DMO na coluna

(r = 0,41 p = 0,03) e no fêmur (r = 0,56 p = 0,002), e entre os marcadores de

remodelação: telopeptídeo carboxi terminal do colágeno tipo 1(CTX) e DMO colo

(r = -0,4, p = 0,04); osteocalcina(OC) e DMO no colo (r = -0,3 p = 0,04) , trocanter

(r = -0,4 p = 0,02) e fêmur total (r = -0,3 p = 0,05). Na análise multivariada

observamos que o número de ciclos <8 / ano foi o principal fator associado à perda

óssea. Concluímos que a prevalência de perda óssea em mulheres no menacme

com prolactinoma é alta e está associada à elevação de marcadores de

remodelamento ósseo. A participação do hipogonadismo na gênese da doença

óssea ficou clara e, independente dos valores séricos de PRL, o retorno dos ciclos

menstruais parece ser o melhor índice de bom controle dessas pacientes.

10

x

ABSTRACT

DECREASED BONE MINERAL DENSITY IN PREMENOPAUSAL WOMEN WITH

PROLACTINOMA

Isabela Bussade e Maria Lucia Fleiuss Farias

Prolactinoma and the subsequent hypogonadism have been associated to

osteoporosis. We studied 27 patients between 20 and 50 years old with pituitary

adenoma (confirmed by computed tomography or magnetic resonance)and serum

prolactin (PRL) > 100 ng/ml at diagnosis (NR:6-30 ng/ml). Bone mineral density

(BMD) was measured by dual energy x-ray absorptiometry (DXA) Expert Lunar.

Student unpaired t test or Mann Whitney test were used to compare subgroups of

patients and Spearman correlation test was used to compare independent variables.

Multivariate analysis was also performed. Lumbar spine (LS) was especially affected,

as LS Z-score was ≤ -2 in 22,2 % of the patients. Based on the criteria employed for

postmenopausal women, 7,4% of the patients would have LS osteoporosis. No

difference was found in density parameters comparing patients with macro and micro

prolactinomas, patients who maintained normal PRL levels during the last year with

those who persisted hyperprolactinemic, and those who initiated the disease before

or 25 years old or after this age. Obese patients showed higher values of BMD in all

areas. LS BMD were lower in the patients with < 8 menstrual cycles/ year (p=0.05).

We found correlations between body mass index (BMI) and LS BMD (r=0,41,

p=0,03) and femoral BMD (r=0,56,p=0,002).There were also correlations between

bone remodeling markers: C-telopeptide of type 1 colagen (CTX) and total femur(r=-

0,4,p=0,04) and osteocalcin (OC) with femoral neck (r=-0,3,p=0,04), trocanter (r=-

0,4,p=0,02) and total femur(r=-0,3,p=0,05). In a multivariate analyses we found that

<8cicles/year was the most important variable associated with bone loss. We

concluded that prevalence of low bone density in women during menacme with

prolactinoma is high and associated with increased markers of bone turnovers. The

participation of hypogonadism in the pathogenesis of bone disease was clear and

irrespective of PRL levels, the return to normal menses seems the best clinical index

of good control.

11

xi

SUMÁRIO Pág.

1. INTRODUÇÃO ..............................................................................................01

2. OBJETIVOS ..................................................................................................03

3. REFERENCIAL TEÓRICO ............................................................................04

3.1. Massa óssea ..........................................................................................04

3.1.1. Infância e adolescência ...................................................................04

3.1.2. Pico de massa óssea.......................................................................04

3.1.3. Massa óssea em mulheres na menacme ........................................05

3.2. Remodelação óssea...............................................................................06

3.2.1. Marcadores bioquímicos de remodelação .......................................08

3.3. Hormônios e osso................................................................................... . 9

3.3.1. Hormônios tireoidianos .................................................................... 9

3.3.2. Glicocorticóides ...............................................................................10

3.3.3. Hormônio do crescimento e IGF-1...................................................11

3.3.4. Estrogênio .......................................................................................11

3.3.5. Testosterona....................................................................................12

3.4. Densitometria óssea..............................................................................13

3.5. Prolactinomas........................................................................................14

3.5.1. Aspectos Gerais ..............................................................................14

3.5.2. Diagnóstico......................................................................................14

3.5.3. Tratamento ......................................................................................16

3.5.4. Densidade mineral óssea e prolactinoma........................................17

4. PACIENTES E MÉTODOS............................................................................19

4.1. Análise estatística...................................................................................22

5. RESULTADOS ..............................................................................................24

6. DISCUSSÃO .................................................................................................42

7. CONCLUSÕES .............................................................................................55

8. REFERÊNCIAS .............................................................................................56

12

xii

9. ANEXOS........................................................................................................66

Anexo 1 ..- Aprovação do estudo pelo Comitê de Ética em Pesquisa, da

Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Anexo 2 ..- Ficha clínica utilizada no estudo.

Anexo 3 ..- Tabela com características clínicas das pacientes

Anexo 4 ..- Tabela com dosagens hormonais

Anexo 5 ..- Tabela com dosagens hormonais e bioquímicas

Anexo 6 ..- Tabela com resultados da densitometria mineral óssea

Anexo 7 ..- Tabela com resultados da densitometria mineral óssea

Anexo 8 ..- Artigo enviado aos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e

Metabologia,2006

Anexo 9 ..- Apresentação Oral “Remodelação óssea e densidade mineral em

mulheres na menacme com prolactinoma” / XXVII Congresso Brasileiro

de Endocrinologia e Metabologia, 2006

Anexo 10 - Pôster “Redução da densidade mineral óssea em mulheres

comhiperprolactinemia tumoral” / XIII Simpósio Internacional de

Neuroendorinologia, 2006

Anexo 11 - Palestra- “Metabolismo ósseo na obesidade e transtornos alimentares” /

XI Congresso Brasileiro de Obesidade, 2005

13

xiii

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1a: Variáveis clínicas das 27 pacientes com prolacti- ---p.24

noma

Tabela 1b: Caracterização da amostra: freqüência (%) das ---p.25

variáveis clínicas

Tabela 2: Valores das dosagens bioquímicas e hormonais ---p.25

basais das pacientes com prolactinoma

Tabela 3: Média da prolactina, estradiol e ciclos menstruais ---p.26

no ano anterior à densitometria

Tabela 4: Comparação entre as pacientes com valores de ---p.30

Z-escore > -2 ou ≤ -2 na região da coluna lombar

Tabela 5: Comparação entre variáveis clínicas, metabólicas e ---p.32

densitométricas nas pacientes com IMC ≤ 30 em

comparação às com IMC>30


densitométricas nas pacientes com PRL normal) ou

elevada no ano anterior à densitometria

Tabela 7: Comparação entre as pacientes com micro e ---p.34

macroprolactinoma


densitométricas nas pacientes com n0 de ciclos no

último ano ≥ 8 ou < 8 no anterior à densitometria

Tabela 9: Análise de correlação de Spearman ---p.39

Tabela 10: Resultado da Regressão Logística para perda ---p.41

óssea

14

xiv

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Número de ciclos do último ano de acordo com ---p.27

a faixa do Z score da coluna lombar: > - 2

(normal) ou ≤ -2 (baixa massa óssea para a idade)

Figuras 2 e 3: Média dos valores da PRL sérica no ano ---p.28

anterior à densitometria e do CTX sérico no

momento da densitometria de acordo com a

faixa do Z score da coluna lombar: > - 2 (normal)

ou ≤ -2 (baixa massa óssea para a idade)

Figura 4: Densidade mineral óssea, T-escore e Z-escore ---p.29

do colo femural de acordo com a faixa do Z score

da coluna lombar:> - 2 (normal) ou ≤ -2 (baixa

massa óssea para a idade)

Figura 5: Diferenças nos parâmetros densitométricos ---p.36

avaliados na coluna lombar entre os grupos com

IMC normal e IMC>30 (obesas)

Figura 6: Diferenças nos valores de E2 entre os grupos com ---p.36

número de ciclos menstruais ≥ 8 ou < 8 no ano

anterior à avaliação

Figuras 7 e 8 : Diferenças nos valores de CTX e OC entre os ---p.37

grupos com número de ciclos menstruais ≥ 8 ou < 8

no ano anterior à avaliação

Figuras 9 e 10: Dispersão entre o Z-escore do colo e do trocânter ---p.40

e o CTX sérico

1

1. INTRODUÇÃO

A associação entre a deficiência estrogênica em mulheres após a

menopausa e a diminuição da densidade mineral óssea (DMO) já é bem

estabelecida (1). Da mesma forma, o hipoestrogenismo em mulheres jovens

também tem sido associado à diminuição da densidade mineral óssea (2). Os

efeitos da deficiência estrogênica no esqueleto são caracterizados por aumento

do remodelamento ósseo, sendo a taxa de reabsorção óssea desproporcional à

capacidade de formação, o que pode ocasionar perda óssea progressiva e

osteoporose. O osso trabecular (principal componente dos corpos vertebrais e

antebraço distal) é mais acometido que o osso cortical (presente em maior

proporção na diáfise de ossos longos e colo do fêmur), por isto a fratura de

antebraço e o colabamento vertebral antecedem a fratura do fêmur proximal(3).

Há aproximadamente 20 anos é reconhecida a influência negativa da

hiperprolactinemia no osso (4,5,6). A diminuição da massa óssea pode

acontecer em fases precoces da vida, acometendo mulheres jovens, ou seja,

em uma faixa etária onde seria esperado haver incremento ou estabilização do

conteúdo mineral ósseo. Esta perda precoce, mantida pelos anos futuros, se

não diagnosticada e tratada, pode levar a osteoporose e aumentar o risco de

fraturas, o que acrescentaria maior morbidade e mortalidade à doença de base.

O hipogonadismo associado à hiperprolactinemia decorre da inibição

hipotalâmica na produção de hormônio liberador do hormônio luteinizante

(LHRH), com conseqüente decréscimo na secreção de hormônio luteinizante

(LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) (7). Esse hipogonadismo funcional,

percebido como atraso menstrual ou interrupção das menstruações, antecipa o

hipoestrogenismo para a fase pré-menopausa, com conseqüências sobre o

2

osso. O tempo de duração dos distúrbios menstruais parece ser um dos fatores

cruciais na perda de massa óssea apresentada por estas pacientes (8).

Atualmente tem sido levantada a hipótese da ação direta da prolactina

(PRL) no osso, independente do hipoestrogenismo. Já foi demonstrado que a

hiperprolactinemia em ratos diminui em 30% os níveis de fosfatase alcalina

(secretada por osteoblastos) e causa diminuição da ossificação endocondral

(9). No entanto, evidências clínicas da ação direta da PRL no osso ainda são

inconsistentes.

Além disso, a influência de outras variáveis na massa óssea de

pacientes com prolactinoma, tais como: a idade no momento do diagnóstico,

tempo de evolução da doença, tamanho tumoral (macro ou

microprolactinoma), número de ciclos menstruais e a taxa de remodelação

óssea avaliada por biomarcadores ainda é pouco descrita.

Assim sendo, consideramos a avaliação do metabolismo e massa óssea

em pacientes na menacme com prolactinoma área de interesse clínico

relevante pois um melhor conhecimento desta associação nos possibilita

estabelecer diagnóstico e tratamento mais adequados.

3

2. OBJETIVOS

1- Determinar a densidade minral óssea e a taxa de remodelação óssea

mediante a dosagem de marcadores bioquímicos em mulheres na menacme

com prolactinoma.

2- Estabelecer a correlação entre variáveis clínicas e laboratoriais

relevantes com a presença de baixa massa óssea.

4

3. REFERENCIAL TEÓRICO

3.1. MASSA ÓSSEA

3.1.1. INFÂNCIA E ADOLESCÊNCIA

A infância e adolescência são épocas da vida caracterizadas pelo

crescimento longitudinal assim como por mudanças no tamanho e forma do

esqueleto. A massa óssea que varia entre 70 a 95 g no nascimento aumenta

até aproximadamente 2400 a 3300 g nas mulheres e homens jovens,

respectivamente (10).Este incremento é mais significativo dos 13 aos 17 anos

nos meninos, e dos 11 aos 14 anos nas meninas (11,12).

Estudos longitudinais mostram que o ganho de massa óssea é muito

rápido durante a adolescência. De fato, mais de 25% dos valores atingidos no

pico de massa óssea são adquiridos durante o período de 2 anos de pico da

velocidade de crescimento. Nesta época, meninos e meninas terão alcançado

90% de sua estatura adulta, e 57% de seu conteúdo mineral ósseo. Até a

segunda década de vida, em torno de 90% da massa óssea adulta terá sido

adquirida(13).

Peso corporal e desenvolvimento muscular pré puberal adequados, bem

como instalação da puberdade no período esperado e função gonadal normal

são fatores primordiais para a adequada aquisição da massa óssea (14).

3.1.2. PICO DE MASSA ÓSSEA

A quantidade máxima de osso que é adquirida durante a idade adulta é

considerada o pico de massa óssea.

5

A idade exata e valores atingidos nos diferentes sítios do esqueleto

ainda são controversos, sendo aceito que exista diferença entre o esqueleto

axial e apendicular, assim como entre homens e mulheres. No esqueleto axial,

a época provável seria o final da segunda década de vida (15), enquanto no

esqueleto apendicular estudos seccionais sugerem que a idade varia de 18 a

35 anos (16,17).

O estrogênio e a testosterona são reguladores do crescimento e da

maturação óssea, sendo responsáveis, junto com o hormônio do crescimento

(GH) e fator de crescimento insulina símile 1 (IGF-1), pelo estirão puberal,

quando a massa óssea é duplicada. Apesar de o estrogênio ser necessário

para alcançar o pico máximo de massa óssea em ambos os sexos, a ação

adicional da testosterona, estimulando a aposição periosteal, aumenta o

tamanho e a espessura cortical do esqueleto adulto masculino (18).

Atividade física, nutrição, massa corporal e balanço hormonal

adequados são essenciais para atingir um pico de massa óssea ótimo.

Desordens genéticas, doenças crônicas ou endócrinas, imobilização e uso de

medicamentos podem impedir o ganho adequado da massa óssea

genéticamente determinado (19,20,21,22).

3.1.3. MASSA ÓSSEA EM MULHERES NO MENACME

Após ter sido atingido o pico de massa óssea no início da terceira

década de vida, nenhum acréscimo no total é esperado. Nesta fase da vida, o

esqueleto mantém-se como estrutura biologicamente ativa, tendo um papel

importante na homeostase do cálcio do organismo.

6

Aproximadamente 99% do cálcio corporal total estão localizados nos

ossos e dentes, 1% em outros tecidos e 0,1% no espaço extracelular (23). Se

houver ingestão ou absorção inadequada do cálcio dietético e tendência à

hipocalcemia, pode haver elevação do hormônio paratireideano (PTH),

configurando hiperparatireodismo secundário, com maior mobilização de cálcio

do esqueleto para a corrente sanguínea.

Antes da menopausa, virtualmente não existe perda óssea. Baixa

densidade mineral óssea neste período da vida está relacionada à um pico de

massa óssea inadequado, a doenças sistêmicas e/ou medicamentos (24).

Em recente revisão sistemática (25), foi demonstrado que as principais

causas de baixa massa óssea em mulheres na pré-menopausa consistem em

distúrbios menstruais e baixo peso corporal. Cubas e cols. (26), em um estudo

retrospectivo com 34 mulheres brasileiras na pré-menopausa, referiram que a

principal causa de perda óssea foi o uso de glicocorticóides (32,3%) seguida de

hipogonadismo (26,5%).

3.2. REMODELAÇÃO ÓSSEA

O esqueleto adulto encontra-se em estado dinâmico sendo

continuamente degradado e sintetizado de forma coordenada pelos

osteoclastos e osteoblastos.

Esta remodelação ocorre nas superfícies ósseas, em vários pontos do

esqueleto humano. A seqüência de eventos inclui uma fase de ativação,

quando os pré–osteoclastos, após migrarem para a superfície óssea, se

fundem formando os osteoclastos multinucleados e absorvem uma área de 40-

7

60 µm ao longo de 4-12 dias; após esta etapa inicial, segue-se uma fase de

reversão, secundária à liberação de fatores de crescimento e posterior

migração de osteoblastos, responsáveis pela síntese óssea, que é iniciada com

a formação da matriz osteóide a sua posterior mineralização (27).

Três membros da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF) e seu

receptor estão associados a este processo (28). O principal estimulador da

formação de osteoclastos é uma proteína produzida pelos osteoblastos

denominada ligante do receptor ativador do fator nuclear КB (RANKL). A

ligação do RANKL ao receptor do fator nuclear Kb (RANK), encontrado nas

células hematopoiéticas, promove a diferenciação de células precursoras

hematopoiéticas em osteoclastos. Esta via de sinalização é primordial para o

desenvolvimento de osteoclastos e sua atividade (29). Os osteoblastos também

produzem uma proteína denominada osteoprotegerina (OPG), que tem a

capacidade de se ligar ao RANK, bloqueando a interação RANK / RANKL.

Modelos animais transgênicos com superprodução de OPG expressam um

fenótipo esquelético compatível com osteopetrose (30). Em contrapartida,

animais geneticamente modificados com deleção do gen da OPG apresentam

osteoporose grave e alta incidência de fraturas (31).

As evidências atuais sugerem que o osso cortical e o osso trabecular,

não são remodelados na mesma proporção, devendo talvez ser considerados

unidades distintas. O esqueleto humano contém aproximadamente 85% de

osso cortical e 15% de osso trabecular. O osso trabecular constitui 66 a 75%

dos corpos vertebrais, em torno de 50% da região trocantérica femural e

apenas 25% do colo femural; portanto, no colo predomina o osso cortical.

8

O osso trabecular possui maior remodelação superfície/volume,

apresentando mais locais de remodelação por unidade de volume do que o

osso cortical, esta diferença de comportamento pode ser explicada pelo fato

de, no osso trabecular, as células de remodelação óssea localizadas na

superfície estarem em íntimo contato com as células da cavidade medular que

produz inúmeras citocinas osteotrópicas. Por outro lado, as células corticais,

que se encontram mais distantes da influência destas citocinas, seriam

controladas por hormônios osteotrópicos sistêmicos, como 1,25

dihidroxivitamina D3 e PTH (32).

3.2.1. MARCADORES BIOQUÍMICOS DE REMODELAÇÃO

Nos últimos anos os reconhecimentos dos componentes celulares, e

extracelulares, da matriz óssea, resultaram no desenvolvimento de marcadores

bioquímicos que refletem o processo de remodelamento ósseo.

Estes marcadores dividem-se em dois tipos. Os principais marcadores

de formação são: fosfatase alcalina ósteo-específica, osteocalcina (OC),

propeptídeo do pro colágeno tipo1 e hidroxiprolina e os de reabsorção são:

piridinolina, telopeptídeo carboxi-terminal do colágeno tipo1 (CTX) e

telopeptídeo amino-terminal do colágeno tipo1 (NTX) (33).

Mais de 90% da matriz óssea é constituída por colágeno do tipo1,

sintetizado no tecido ósseo (34). Durante a remodelação óssea normal, o

colágeno é degradado e pequenos fragmentos passam para a circulação

sanguínea sendo excretados pelos rins. Os fragmentos de colágeno mais

utilizados na prática clínica são o NTX e CTX sendo a forma isomerizada β

CTX específica da degradação do colágeno tipo 1 (35).

9

A osteocalcina é a proteína não colágena mais importante da matriz

óssea. Durante a síntese óssea, a osteocalcina é produzida pelos osteoblastos,

sendo sua produção dependente de vitamina K e estimulada pela vitamina D3.

Após ter cessado o crescimento somático, as concentrações séricas e

urinárias dos marcadores de remodelação óssea retornam para níveis

inferiores aos encontrados durante os períodos de crescimento e puberdade.

Após a menopausa existe um aumento nos marcadores de formação e

reabsorção óssea, com grande predomínio dos últimos (36,37).

Vários estudos experimentais e clínicos demonstraram que marcadores

de formação e reabsorção óssea podem ser utilizados na avaliação da

resposta óssea a uma grande variedade de influências. Seus níveis encontram-

se alterados em pacientes após ooforectomia (38), no hiperparatireoidismo

(38), durante imobilização (39), alcoolismo (40) e hipertireoidismo (41). Desta

forma, os marcadores de remodelação óssea podem ser utilizados como

ferramentas adicionais à avaliação da fisiopatologia da doença óssea.

3.3. HORMÔNIOS E OSSO

3.3.1. HORMÔNIOS TIREOIDEANOS

Em 1976 foi observado em culturas de células o estímulo da

triodotironina e tiroxina sobre a reabsorção óssea osteoclástica (42). Os

estudos clínicos, correlacionando hipertiroidismo e massa óssea, demonstram

que existe perda óssea, mesmo no hipertireoidismo subclínico e em pacientes

recebendo dose suprafisiológica de hormônio tireoideano (43). A reversão

10

desta perda após tratamento do hipertiroidismo ou redução da dose de

hormônio tireoideano é variável, podendo persistir o risco de osteoporose (44).

No entanto, a reposição de doses fisiológicas de tiroxina, mesmo por tempo

prolongado, não altera o remodelamento ósseo, nem exerce efeito negativo na

massa óssea (45).

3.3.2. GLICOCORTICÓIDES

A osteoporose induzida por glicocorticóides é reconhecida desde a

descrição por Harvey Cushing como uma complicação da síndrome de Cushing

(46). Apesar desta identificação, a relação causa-efeito só foi estabelecida

após a necessidade de uso terapêutico de glicocorticóides em diversas

patologias e a observação de que o hipercortisolismo induzia a grave perda de

massa óssea e fraturas patológicas (47).

A patogênese engloba alterações sistêmicas como: diminuição dos

níveis séricos de estradiol (E2), estrona, dehidroepiandrosterona e testosterona

(48); inibição da absorção intestinal de cálcio e hipercalciúria (49); efeitos

diretos na remodelação óssea: redução do número de osteoblastos através da

redução da replicação e aumento da apoptose (50); redução da síntese de

colágeno tipo 1; redução da expressão de fatores de crescimento e aumento do

processo de reabsorção óssea via RANKL e OPG (51).

Nos casos de insuficiência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a dose

necessária para manter o paciente clinicamente estável deve ser próxima à

dose fisiológica, ou seja, o tratamento individualizado deve evitar o

hipercortisolismo iatrogênico e suas conseqüências (52).

11

3.3.3. HORMÔNIO DO CRESCIMENTO E IGF-1

Alguns dos efeitos do GH são mediados através de fatores de

crescimento semelhante à insulina, principalmente o IGF-1. GH e IGF-1

apresentam importante papel no crescimento linear, metabolismo ósseo,

aquisição e manutenção da massa óssea (53).

Nos osteoblastos, o GH promove estímulo à proliferação e síntese do

colágeno tipo 1, com conseqüente aumento da formação óssea (54).

A deficiência de GH durante a infância está associada a retardo do

crescimento e grave comprometimento da estatura final (55). Ocorrendo antes

da aquisição do pico de massa óssea, mais precisamente no período puberal, a

deficiência gera comprometimento significativo na aquisição da massa óssea,

sendo este efeito mais grave quanto mais precoce for sua instalação.

Silva (56), estudando um grupo de homens e mulheres GH deficientes,

descreveu que o maior comprometimento ósseo ocorreu nos pacientes cuja

deficiência se manifestou na infância; por outro lado, o ganho de massa óssea

após tratamento com GH recombinante só foi significativo em homens.

3.3.4. ESTROGÊNIO

O estrogênio é atualmente considerado o hormônio de maior relevância

na aquisição e manutenção do esqueleto adulto e sua deficiência constitui a

principal causa de perda óssea em ambos os sexos(18).

No período pós menopausa a depleção estrogênica é responsável por

75% da perda óssea(1), em mulheres jovens com falência ovariana prematura

12

e consequente hipoestrogenismo a densidade óssea lombar é 21% menor

que mulheres eumenorreicas da mesma idade(57).

A patogênese da perda óssea no hipoestrogenismo está associada a um

aumento na secreção de citocinas (interleucina 1,interleucina 6 e TNF) por

monócitos e células do estroma da medula óssea (58). Esta atividade

aumentada resulta em maior recrutamento e ativação de osteoclastos via

sistema RANK/RANKL. Em adição, o estrogênio estimula a produção de OPG

pelos osteoblastos, o que diminui a ligação do RANK com RANKL. Assim, o

estrogênio inibe a formação, diferenciação e sobrevida dos osteoclastos

(59,60). Apesar de todo o esqueleto ser comprometido pelo hipoestrogenismo,

o maior impacto é no osso trabecular por ser o osso com maior taxa de

remodelação.

3.3.5. TESTOSTERONA

Receptores androgênicos estão expressos principalmente nos

osteoblastos, em maior proporção no osso cortical que no osso trabecular (61).

Os androgênios ativam a proliferação dos osteoblastos, aumentam a síntese de

colágeno tipo 1, produção de OC e fosfatase alcalina, além de estimularem a

mineralização óssea (59).

Apesar destes efeitos, parece que a densidade mineral óssea está mais

relacionada aos níveis de E2 que aos de testosterona. Tal conclusão partiu da

observação de que homens com mutação nos receptores de estrogênio ou no

gen que regula a atividade da aromatase desenvolvem osteoporose, o que

ilustra a importância da conversão da testosterona para E2 no osso (59,62).

13

3.4. DENSITOMETRIA ÓSSEA

A densitometria é um método rápido, sensível, preciso, que produz baixa

radiação e tem boa capacidade de predizer o risco de fraturas (63,64).

Atualmente utiliza-se a técnica de absormetria radiológica de dupla energia

(DXA).

As indicações para realização de densitometria, de acordo com o último

consenso da Sociedade Internacional de Densitometria Clínica, são: mulheres

acima de 65 anos, mulheres pós menopausa antes de 65 anos que tenham

fatores de risco para fraturas, homens acima de 70 anos, adultos com fratura

por fragilidade, adultos com doenças associadas a baixa massa óssea ou

perda óssea e adultos utilizando medicações que interferem na massa óssea

(64).

As medidas da densidade mineral óssea devem ser realizadas na coluna

lombar e quadril. Na região lombar deve-se utilizar sempre, no mínimo duas

vértebras para avaliação, entre L1 e L4.

Os critérios internacionais da Organização Mundial de Saúde para

diagnóstico de osteopenia e osteoporose baseiam-se em valores de T-escore.

Valores de T ≤ - 2,5 no colo femoral ou coluna lombar são diagnósticos de

osteoporose nestas regiões, enquanto valores entre -1,0 e > -2,5 são

diagnósticos de osteopenia. Esses critérios, entretanto, só devem ser aplicados

em homens acima de 50 anos ou mulheres após a menopausa. Portanto, em

homens abaixo de 50 anos e em mulheres antes da menopausa é

recomendado o uso do Z-escore, sendo Z ≤ -2 definido como “abaixo do

esperado para a faixa etária” e os termos osteoporose e osteopenia são

inadequados nesta população(64).

14

3.5. PROLACTINOMAS

3.5.1. ASPECTOS GERAIS

Hiperprolactinemia consiste em elevação dos níveis séricos de PRL e

constitui a desordem endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipofisário.

Pode ser devida a fatores fisiológicos, farmacológicos ou patológicos (65).

Os prolactinomas, causa mais comum de hiperprolactinemia patológica,

são tumores hipofisários com prevalência estimada na população adulta de 100

casos por milhão. Ocorrem principalmente em mulheres de 20 a 50 anos de

idade, com proporção estimada entre sexos feminino e masculino de 10 para 1.

Considerando-se todos os tumores hipofisários, os prolactinomas podem

representar até 60% dos casos (66,67). Outras doenças sistêmicas

relacionadas à hiperprolactinemia são: hipotireoidismo, síndrome de ovários

micropolicísticos, cirrose hepática e insuficiência renal (68).

Gravidez e amamentação constituem causas fisiológicas. Entre as

causas farmacológicas, temos as drogas que interferem no tônus

dopaminérgico e/ou serotoninérgico, sendo as principais: neurolépticos,

metoclopramida, antidepressivos tricíclicos e inibidores de recaptação de

serotonina (69).

3.5.2. DIAGNÓSTICO

Em mulheres durante a menacme, as manifestações clínicas mais

comuns são: irregularidade menstrual, infertilidade e galactorréia.

Manifestações neuro-oftalmológicas podem ocorrer por expansão tumoral,

15

sendo as principais: cefaléia e distúrbios visuais (70). Se a hiperprolactinemia

coincidir com a idade puberal, ela interferirá com a instalação da puberdade,

podendo causar amenorréia primária.

De acordo com o tamanho, os adenomas prolactínicos são classificados

em microprolactinomas (até 1 cm no maior diâmetro), que correspondem a

cerca de 90% dos casos, ou macroprolactinomas (> 1 cm).

A primeira etapa do diagnóstico consiste na dosagem sérica da PRL.

Considerando-se este dado, valores acima de 250 mg/dl são quase

patognomônicos da presença de prolactinoma, sendo raramente encontrados

em pseudo prolactinomas Nesta situação os valores de PRL são habitualmente

menores que 100 mg/dl (68,71). Duas questões devem ser consideradas na

interpretação da hiperprolactinemia: 1) “efeito gancho”, que se caracteriza pela

presença de níveis falsamente normais ou baixos de PRL: deve ser suspeitado

em pacientes com tumores volumosos e PRL sérica menor que 200ng/ml (72)

e; 2) presença de macroprolactina que consiste de um complexo antígeno-

anticorpo de PRL monomérica e imunoglobulina G, causando resultados

falsamente elevados. Deve ser pesquisada em todos os pacientes sem

sintomas clássicos de hiperprolactinemia com PRL sérica igual ou superior ao

dobro da faixa superior da normalidade (73,74).

A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM)

permitem a visualização da região selar, sendo a RM o método com maior

sensibilidade em detectar lesões pequenas e definir limites anatômicos (75). Na

avaliação das imagens, é importante considerar que até 10% dos adultos

normais podem apresentar imagem hipofisária compatível com microadenoma

(75,76).

16

3.5.3. TRATAMENTO

Todos os medicamentos disponíveis para uso na prática clinica são

agonistas dos receptores da dopamina, pois, diferente de outros hormônios

hipofisários, a secreção de PRL é regulada principalmente pelo tônus inibitório

da dopamina, havendo também alguma influência do ácido gama aminobutírico

e das vias colinérgicas.(77). Esta ação inibitória dá-se através dos receptores

D2 dopaminérgicos, que se expressam tanto em lactotrofos normais quanto

tumorais (78).

Os agonistas dopaminérgicos são os medicamentos de primeira escolha

no tratamento dos prolactinomas, sendo eficaz no controle dos sintomas e

também na redução tumoral. Entretanto, alguns pacientes não respondem de

forma satisfatória a estes agentes e mantêm-se hiperprolactinêmicos (79).

Nestes pacientes, deve ser considerada a abordagem cirúrgica do tumor e/ou a

radioterapia (80).

O objetivo do tratamento dos prolactinomas pode ser dividido em dois

principais objetivos: 1) normalização dos níveis de PRL e 2) controle do

tamanho tumoral.

Em pacientes com microprolactinoma, o controle do hipogonadismo tem

prioridade, enquanto nos pacientes com macroprolactinoma é fundamental o

controle do volume tumoral (80). O tratamento do microprolactinoma

assintomático, apenas com objetivo de evitar possível crescimento, deve ser

desencorajado, pois em 6 importantes séries foi demonstrado que apenas 7%

desses pacientes evoluem com crescimento tumoral (81,82,83,84,85,86).

17

3.5.4. DENSIDADE MINERAL ÓSSEA E PROLACTINOMA

Apesar de os primeiros relatos de diminuição de densidade mineral

óssea em pacientes com hiperprolactinemia terem acontecido há

aproximadamente duas décadas (87,88), ainda não está esclarecido se esta

diminuição é secundária ao hipogonadismo causado pela supressão do eixo

hipotálamo-hipófise-gonadal ou se existe efeito direto da hiperprolactinemia no

osso (4,5,6,8). Somam-se a estes questionamentos o fato de que

prolactinomas, principalmente os macroprolactinomas, podem estar

acompanhados de déficit de outros hormônios hipofisários, os quais também

interferem na aquisição e na manutenção da massa óssea.

Considerando-se os hormônios hipofisários, a deficiência de GH pode

favorecer a perda de massa óssea em pacientes adultos com hipopituitarismo

(89,90), mas esta perda parece relacionada à idade de instalação do déficit

(89). Em recente estudo multicêntrico brasileiro de pacientes adultos com

déficit de GH, foi demonstrado que aqueles com os valores mais baixos de

densidade mineral óssea e z-escore foram justamente os que haviam iniciado a

doença na infância ou adolescência, provavelmente por comprometimento na

aquisição de massa óssea e nos valores do pico de massa óssea (91).

Em relação ao efeito da PRL no osso, já foi demonstrada em modelos

animais a presença de receptores de PRL em osteoblastos (9), sendo sua

ativação relacionada à diminuição na formação óssea. Dois estudos clínicos

corroboram este efeito direto da hiperprolactinemia no osso: um deles em

mulheres amenorrêicas onde a massa óssea das pacientes com prolactinoma

era menor que a das pacientes sem hiperprolactinemia (4) e outro em homens

(92). Outro possível mecanismo de ação da hiperprolactinemia na massa

18

óssea, sem associação com o hipoestrogenismo, seria através da diminuição

da absorção de cálcio intestinal, por interferir na síntese de vitamina D (93).

Por outro lado, a correlação entre o hipogonadismo (secundário à

hiperprolactinemia) e a diminuição na DMO é mais clara, já tendo sido descrita

em diversas casuísticas (5,6,87).

Assim como em pessoas sem hiperprolactinemia, não se deve esquecer

que diversos outros fatores podem interferir na homeostase óssea destas

pacientes: idade da menarca, gravidez, amamentação e atividade física

(94,95,96), baixa ingestão de cálcio na dieta gerando elevação secundária do

PTH (97), doenças sistêmicas crônicas (insuficiência cardíaca, hepática,

pulmonar, renal) e outras endocrinopatias (hipercortisolismo e hipertireoidismo),

assim como algumas drogas (corticosteróides, diuréticos de alça, heparina,

anticonvulsivantes), também podem comprometer a massa óssea (98,99).

19

4. PACIENTES E MÉTODOS

O projeto de pesquisa foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisas do

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF)/ Faculdade de Medicina

da Universidade Federal do Rio de Janeiro como adendo ao projeto: “Efeitos da

hiperprolactinemia sobre metabolismo glicícido e lipídico, composição corporal

e qualidade de vida no prolactinoma”, n o 178/04.

Trata-se de um estudo descritivo de corte transversal. Buscamos, entre

as pacientes acompanhadas no Ambulatório de Prolactina do Serviço de

Endocrinologia/HUCFF, aquelas que tivessem entre 20 e <50 anos diagnóstico

de prolactinoma. Este foi aceito mediante no mínimo duas dosagens de PRL

elevadas, sendo pelo menos uma acima de 100 ng/mL e tumor hipofisário

confirmado por TC ou RM.

Pacientes com hipotireoidismo e/ou deficiência de cortisol poderiam ser

incluídas no estudo, desde que estivessem utilizando doses fisiológicas de

levotiroxina e/ou glicocorticóide, o que era avaliado por critérios clínicos,

dosagem de T4 livre, sódio e potássio. O déficit de GH foi avaliado mediante

teste de tolerância à insulina (ITT) ou IGF-1 basal (nas únicas três em que foi

impossível realizar o teste) em todas as pacientes com macroprolactinoma ou

que haviam sido submetidas a cirurgia hipofisária.

Os critérios de exclusão foram:

- deficiência de GH detectada antes dos 22 anos de idade,

- FSH > 30 UI/L associado a amenorréia caracterizando menopausa,

20

- critérios clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo associados à relação

LH/FSH > 3 e/ou alterações ovarianas ao ultra-som compatíveis com síndrome

de ovários policísticos;

- hiperparatireoidismo, caracterizado por hipercalcemia e elevação mantida do

PTH.

- qualquer doença crônica ou uso regular de medicamentos que pudessem

interferir na homeostase óssea.

-história pregressa de transtorno alimentar (anorexia nervosa ou bulimia

nervosa).

- alcoolismo

- imobilização prolongada

A rotina de exames incluiu cálcio, fósforo ,avaliação da função renal

(creatinina sérica) e hepática (albumina, transaminases, gama glutamil

transferase e fosfatase alcalina) e nenhum destes exames encontrava-se

significativamente alterado nas pacientes.

Os hormônios E2, PRL, LH, FSH, cortisol, T4L, TSH, PTH foram dosados

em kits comerciais da Diagnotics Products Corporation (DPC), no laboratório

do HUCFF, com os seguintes métodos e valores de referência: E2 por

quimioluminescência : 20-120 pg/mL (fase folicular) e 60-260 pg/mL (fase

lútea); PRL por quimioluminescência : 2,8-29,2 ng/mL em mulheres; LH por

ensaio imunofluorimétrico: até 12 UI/L (fase folicular), até 15 UI/L ( fase

lútea); FSH por ensaio imunofluorimétrico: até 12 UI/L (fase folicular), até 12

UI/L (fase lútea); cortisol por fluoroimunoensaio: 5,4-25,0 mcg/dL (entre 7 e 9h);

T4 livre por quimioluminescência: 0,7-1,5ng/dL; TSH por quimioluminescência:

0,3-5,0 mcUI/L e PTH por ensaio imunorradiométrico: 10-65pg/mL. As coletas

21

foram realizadas entre 6 e 8 horas da manhã com a paciente sentada, após

repouso de no mínimo 20 minutos.

Alíquotas foram armazenadas sob refrigeração negativa e

posteriormente transportadas congeladas ao laboratório Sérgio Franco, para

dosagem de biomarcadores, uma vez manipuladas o resíduo foi desprezado.

Os dados técnicos relacionados a estas dosagens são: OC, dosada por

eletroquimioluminescência em aparelho Elecsys – Roche, coeficiente de

variação intraensaio de 4% e coeficiente de variação interensaio 6,5% com

valor de referência para mulheres pré-menopausa: 11 a 43 ng/mL. CTX, ou β-

crosslaps, dosado por eletroquimioluminescência em aparelho Elecsys –

Roche, coeficiente de variação intraensaio de 4,6% e o coeficiente de variação

interensaio de 4,7%, limite superior da normalidade para mulheres pré

menopausa é até 0,57 ng/mL.

Inicialmente nosso grupo era composto por 36 mulheres. Após os

resultados iniciais 9 foram exluídas pois: 4 tinham critérios diagnósticos de

menopausa, 1 diagnóstico de síndrome de ovários micropolicísticos, 1

hiperparatireoidismo, 1 engravidou e 2 não compareceram às consultas

subsequentes. As pacientes incluídas foram informadas sobre o estudo

aquelas que ainda não estavam incluídas no protocolo inicial assinaram termo

de consentimento livre e esclarecido.

Mediante consulta nos prontuários foram extraídos valores de PRL e E2

no ano anterior à densitometria. O cálculo do tempo de doença foi feito

baseado nos dados do prontuário confrontados com a anamnese na primeira

consulta. Esta contemplou dados relevantes que pudessem ter impacto na

aquisição e manutenção da massa óssea (registrados em ficha clínica

22

individual). O exame físico incluiu medida de peso e altura (com roupas leves e

sem sapatos) para calcular o índice de massa corporal (IMC = peso / altura2).

As características dos ciclos menstruais no ano anterior à densitometria foram

perguntadas individualmente durante consulta.

A densidade mineral óssea foi realizada em aparelho DXA, modelo

Prodigy Advance Plus-LUNAR Corp/General Eletrics, de Madison-

Wisconsin/United States, utilizando a varredura de coluna lombar e fêmur

proximal. O equipamento executa varredura transversa, sentido crânio-caudal,

com 1 cm de intervalo. Os resultados fornecidos pelo aparelho e utilizados em

nosso estudo foram: DMO (expressa em g/cm2), os Z-escores (comparação

com grupo de mulheres pareadas por idade, etnia e IMC) e os T-escores

(comparação com os valores do pico de massa óssea, em jovens) para todas

as regiões analisadas. Este equipamento é calibrado diariamente através de

um teste de qualidade padrão utilizando um phantom que contem

compartimentos de DMO e tecido mole conhecidos.

4.1. ANÁLISE ESTATÍSTICA

- para comparação de variáveis numéricas entre dois grupos (pacientes com Z-

escore maior ou ≤–2, macro versus microprolactinoma, PRL média no ano

anterior dentro da faixa normal versus elevada, número de ciclos menstruais no

último ano ≥ 8 versus até 8 e IMC < 30 ou ≥ 30) foi utilizado o teste t de Student

para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney, não paramétrico;

- para comparação de variáveis qualitativas entre grupos foi aplicado o teste do

qui quadrado ( χ2 ) ou exato de Fisher;

23

- o coeficiente de correlação de Spearman foi usado para medir o grau de

associação entre variáveis numéricas.

- a análise de regressão logística foi realizada para identificar as variáveis

clínicas independentes que explicam ou influenciam simultaneamente a perda

óssea (Z-escore na coluna ≤ -2).

Foram utilizados métodos não paramétricos, pois algumas variáveis não

apresentaram distribuição normal (Gaussiana) devido à dispersão dos dados

e/ou falta de simetria na distribuição. O critério de determinação de

significância adotado foi o nível de 5%.

24

5. RESULTADOS

No momento do estudo, a idade das 27 pacientes foi, em média, 37,1 ±

8,8 anos. A idade por ocasião do diagnóstico da hiperprolactinemia foi 27,9 ±

8,1 anos, e o tempo estimado de doença de 9 ± 5 anos. De acordo com a cor

da pele, 22 se declararam brancas e 5 não brancas. Treze pacientes tinham o

diagnóstico de microprolactinoma e 14 tinham macroprolactinoma. Conforme o

índice de massa corpórea, 9 foram consideradas obesas (IMC >30).

O uso de agonista dopaminérgico era por vezes irregular, justificando a

persistência de níveis elevados da PRL sérica no ano anterior à densitometria

na maioria delas: média 219,9 ± 566,9 ng/ml, mediana 70,8 ng/ml, mínimo 11,4

e máximo 2900,5 ng/ml. Essa variabilidade no controle da hiperprolactinemia

reflete-se no número de ciclos menstruais no ano anterior à densitometria

mineral óssea, com média 8,7 ± 4,2 ciclos/ano, variando de zero (na única

paciente com amenorréia primária) até menstruações regulares, 12 ciclos ao

ano.

Mais detalhes constam das tabelas 1a, 1b, 2 e 3.

TABELA 1a. Variáveis clínicas das 27 pacientes com prolactinoma

Variável n Média D.P. Mediana Mínimo Máximo

Idade (anos) 27 37,1 8,8 38 20 49,5

Idade de diagnóstico (anos) 27 27,9 8,1 28 12 40

Tempo de doença (anos) 27 9,0 5,0 8,0 2,0 25,0

IMC (Kg/m2) 27 27,9 6,4 25,9 19,7 40,3

25

TABELA 1b. Caracterização da amostra: freqüência (%) das variáveis clínicas

Variável categoria n %

Raça branca 22 81,5

não branca 5 18,5

Idade de diagnóstico ≤ 25 12 44,4

> 25 15 55,6

Tamanho do tumor micro 13 48,1

macro 14 51,9

Deficiência de GH Sim 3 11,1

Não 24 88,9

Macro sem ITT (IGF-1 normal) Sim 3 11,1

Não 24 88,9

Obesidade atual normal 18 66,7

obesas 9 33,3

Número de ciclos do último ano ≥ 8 18 66,7

< 8 9 33,3

PRL média no último ano normal 6 22,2

elevada 21 77,8

TABELA 2. Valores das dosagens bioquímicas e hormonais basais das pacientes

com prolactinoma


LH (UI/L) 27 4,51 3,42 3,26 1,06 15,10

FSH (UI/L) 27 7,36 7,16 5,70 2,18 37,90

T4L (ng/dL) 27 1,24 0,24 1,21 0,89 1,90

PTH (pg/mL) 27 43,0 15,4 40,9 17,6 80,5

Cálcio (mg/dL) 27 8,4 0,7 8,2 7,2 9,6

Fósforo (mg/dL) 27 3,3 0,5 3,3 2,5 4,5

Albumina (mg/dL) 27 4,0 0,3 4 3,2 4,5

F alcalina (U/l) 26 67,7 22,3 65,5 33 124

OC (ng/mL) 26 19,7 7,2 21,3 5,9 36,8

CTX (ng/mL) 26 0,325 0,150 0,321 0,110 0,666

26

TABELA 3. Média da PRL, E2 e ciclos menstruais no ano anterior à densitometria


Ciclos no último ano 27 8,7 4,2 11,0 0,0 12,0

PRL média (ng/dL) 27 219,9 566,9 70,8 11,4 2900,5

E2 médio (pg/mL) 27 61,0 45,2 41,2 11,1 182,5

Duas pacientes apresentaram PTH sérico discretamente elevado, mas

foram mantidas no estudo por serem ambas normocalcêmicas e terem DMO

normal em todas as regiões. Uma paciente apresentou FSH =37,9 UI/L em uma

única dosagem, no entanto apresentava ciclos menstruais regulares,

entendemos que não encontrava-se em menopausa, por isto foi mantida no

grupo.

Em relação aos marcadores bioquímicos da remodelação óssea, a OC

mostrou-se dentro dos valores da normalidade em todos os casos, enquanto o

CTX encontrava-se acima dos valores de referência em duas pacientes.

Nenhuma paciente referia fraturas prévias com pequeno impacto que

pudessem ser consideradas por fragilidade, nem se queixava de dores ósseas.

Entretanto, a densitometria mostrou redução da massa óssea em relação ao

esperado para a idade e o IMC em uma significativa parcela deste grupo.

Assim, o Z-escore estava ≤ -2 desvios da normalidade na coluna lombar em

seis (22,2% das pacientes). Utilizando os critérios da OMS para mulheres pós-

menopausa, 7,4% delas seriam consideradas osteoporóticas nesta mesma

região. Apenas uma paciente apresentava Z-escore de -2,1 em colo do fêmur.

27

Comparando as pacientes com Z-escores na coluna ≤ -2 versus > -2,

encontramos diferenças significativas no número de ciclos menstruais, nos

valores de CTX e nos níveis médios da prolactina no último ano entre os

grupos. Quanto às características densitométricas foi observado menor Z-

escore em todos os sítios femorais naquelas com Z-escore de coluna ≤-2.

Considerando-se o colo do fêmur a DMO e T-escore foi semelhante entre os

grupos com diferença significativa quanto ao Z-escore. Esses dados são

mostrados na figura 1,2e 3 e tabela 4.

FIGURA 1. Número de ciclos do último ano de acordo com a faixa do Z score da

coluna lombar: > - 2 (normal) ou ≤ -2 (baixa massa óssea para a idade)

621N =

Z score da coluna

<= -2> 2

Núm

ero

de c

iclo

s d

o ú

ltim

o a

no

14

12

10

8

6

4

2

0

-2

28

FIGURAS 2 e 3. Média dos valores da PRL sérica no ano anterior à densitometria

e do CTX sérico no momento da densitometria de acordo com a faixa do Z score

da coluna lombar: > - 2 (normal) ou ≤ -2 (baixa massa óssea para a idade)

621N =

Z score da coluna

<= -2> -2

PR

L m

édia

(ng/d

L)

3000

2700

2400

2100

1800

1500

1200

900

600

300

0

620N =

Z score da coluna

<= -2> -2

CTX

(ng/d

L)

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

29

FIGURA 4. Densidade mineral óssea, T-escore e Z-escore do colo femural de

acordo com a faixa do Z score da coluna lombar:> - 2 (normal) ou ≤ -2 (baixa

massa óssea para a idade)

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Colo T colo Z colo

med

ian

a

Z score > -2Z score <= -2

p = 0,10 p = 0,017p = 0,12

30

TABELA 4. Comparação entre as pacientes com valores de Z-escore > -2

ou ≤ -2 na região da coluna lombar

Variável Z-escore

L2L4 n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor

Idade (anos) > -2 21 36,5 8,9 37 20 49,5

≤ -2 6 38,9 9,1 41,5 22 46 0,57

IMC (Kg/m2) > -2 21 27,4 6,1 25,7 19,7 38,9

≤ -2 6 29,7 7,5 26,9 20,8 40,3 0,41

No ciclos do > -2 21 9,5 4,1 12 0 12

último ano ≤ -2 6 5,7 3,3 6 0 10 0,015

Tempo de doença > -2 21 8,3 3,6 8 2 17

(anos) ≤ -2 6 11,7 8,0 8 5 25 0,63

PRL média > -2 21 75,7 54,8 59,1 11,4 212,7

(ng/mL) ≤ -2 6 724,7 1125,1 171,6 39,2 2900,5 0,070

E2 médio (pg/ml) > -2 21 68,8 48,5 58,0 11,1 182,5

≤ -2 6 33,6 8,1 34,8 21,3 42,1 0,10

OC(ng/mL) > -2 20 18,2 6,4 19,2 5,9 28,9

≤ -2 6 24,7 8,2 23,9 16,0 36,8 0,12

CTX (ng/mL) > -2 20 0,279 0,112 0,281 0,110 0,481

≤ -2 6 0,476 0,169 0,444 0,295 0,666 0,017

DMO colo (g/cm2) > -2 21 1,029 0,120 1,001 0,848 1,300

≤ -2 6 0,916 0,175 0,864 0,749 1,160 0,12

T-escore colo > -2 21 -0,043 0,973 -0,300 -1,500 2,200

≤ -2 6 -1,000 1,466 -1,450 -2,400 1,000 0,10

Z-escore colo > -2 21 0,067 0,716 -0,100 -0,900 1,700

≤ -2 6 -0,883 1,076 -1,050 -2,100 1,000 0,017

DMO trocanter > -2 21 0,846 0,143 0,830 0,666 1,188

(g/cm2) ≤ -2 6 0,708 0,160 0,618 0,573 0,919 0,041

T-escore trocanter > -2 21 -0,014 1,421 -0,200 -1,900 3,400

≤ -2 6 -1,433 1,623 -2,350 -2,800 0,700 0,041

Z-escore trocanter > -2 21 -0,019 1,252 -0,200 -1,600 4,000

≤ -2 6 -1,567 1,080 -1,900 -2,600 0,000 0,013

DMO fêmur total > -2 21 1,063 0,158 1,030 0,792 1,355

(g/cm2) ≤ -2 6 0,929 0,186 0,812 0,806 1,208 0,11

T-escore total > -2 21 0,462 1,283 0,200 -1,800 2,800

≤ -2 6 -0,650 1,523 -1,600 -1,700 1,600 0,095

Z-escore total > -2 21 0,367 1,084 0,400 -1,400 3,300

≤ -2 6 -0,717 1,007 -1,200 -1,400 1,200 0,033

31

Comparamos também outros subgrupos. Considerando que o pico de

massa óssea ocorre em torno dos 25 anos, comparando as pacientes cuja

idade no diagnóstico era ≤ 25 anos (n= 12) versus as que foram diagnosticadas

após os 25 anos (n=15); observamos tendência a um menor Z-escore no colo

femural no primeiro grupo (medianas -0,450 e 0,100 respectivamente,

p=0,059).

O subgrupo obeso apresentou valores densitométricos mais elevados

em todas as regiões que as pacientes com peso normal. Vide tabela 5.

Comparamos também pacientes com níveis médios de PRL normais ou

elevados no ano anterior à densitometria: observamos que os níveis médios de

E2 no mesmo período eram maiores no subgrupo com PRL normal; além disso,

a OC foi mais elevada no grupo com PRL elevada. Vide tabela 6.

Entretanto, dividindo as pacientes de acordo com o diagnóstico de micro

e macroprolactinoma, nenhuma diferença foi encontrada nas variáveis clínicas,

bioquímicas e densitométricas. Vide tabela 7.

Em relação ao número de ciclos menstruais no ano anterior à

densitometria, encontramos que pacientes oligomenorrêicas (< 8 ciclos/ano)

tinham valores mais baixos de E2, densidade óssea na coluna lombar e

também níveis mais altos de ambos os biomarcadores de remodelação óssea.

Vide tabela 8.

Esses resultados são também mostrados nas figuras 5-8.

32

TABELA 5. Comparação entre variáveis clínicas, metabólicas e densitométricas

nas pacientes com IMC ≤ 30 em comparação às com IMC>30

Variável Obesidade n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor

Idade (anos) normal 18 37,7 8,7 39,5 22 49,5

obesas 9 35,8 9,3 32,5 20 48 0,59

No ciclos do normal 18 8,7 4,3 11,5 0 12

último ano obesas 9 8,6 4,3 10 0 12 0,84

Tempo de doença normal 18 8,4 5,4 7,5 2 25

(anos) obesas 9 10,3 4,1 9 6 18 0,13

PRL média(ng/mL) normal 18 282,9 690,8 65,7 11,4 2900,5

obesas 9 93,9 59,8 70,8 19,6 212,7 0,58

E2 médio normal 18 62,2 44,7 43,6 11,1 182,5

(pg/mL) obesas 9 58,5 48,9 34,3 24,0 176,5 0,60

OC(ng/mL) normal 17 20,2 7,8 21,5 5,9 36,8

obesas 9 18,8 6,3 17,4 7,9 28,9 0,66

CTX(ng/mL) normal 17 0,330 0,168 0,292 0,110 0,666

obesas 9 0,314 0,115 0,341 0,112 0,463 0,85

DMO L2-L4(g/cm2) normal 18 1,064 0,150 1,063 0,757 1,298

obesas 9 1,261 0,204 1,310 0,965 1,576 0,019

T L2-L4 normal 18 -1,094 1,245 -1,050 -3,700 0,800

obesas 9 0,689 1,596 0,900 -2,000 3,300 0,008

Z L2-L4 normal 18 -0,989 1,170 -0,850 -3,300 0,900

obesas 9 -0,167 1,559 0,400 -2,900 1,500 0,094

DMO colo(g/cm2) normal 18 0,949 0,120 0,952 0,749 1,166

obesas 9 1,115 0,105 1,100 0,990 1,300 0,002

T colo normal 18 -0,711 0,992 -0,700 -2,400 1,100

obesas 9 0,656 0,866 0,600 -0,400 2,200 0,002

Z colo normal 18 -0,328 0,918 -0,400 -2,100 1,700

obesas 9 0,222 0,717 0,200 -0,700 1,500 0,098

DMO trocanter normal 18 0,757 0,149 0,729 0,573 1,188

(g/cm2) obesas 9 0,931 0,090 0,926 0,765 1,094 0,002

T trocanter normal 18 -0,906 1,498 -1,000 -2,800 3,400

obesas 9 0,822 0,927 0,800 -0,900 2,500 0,002

Z trocanter normal 18 -0,628 1,490 -0,500 -2,600 4,000

obesas 9 0,167 0,923 0,000 -1,000 1,800 0,056

Total normal 18 0,962 0,150 0,955 0,792 1,350

obesas 9 1,176 0,109 1,204 0,969 1,355 0,001

T total normal 18 -0,367 1,234 -0,400 -1,800 2,800

obesas 9 1,378 0,874 1,600 -0,300 2,800 0,002

Z total normal 18 -0,189 1,149 -0,350 -1,400 3,300

obesas 9 0,756 0,883 1,000 -0,400 2,300 0,016

33


nas pacientes com PRL normal ou elevada no ano anterior à densitometria

Variável PRL n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor

Idade (anos) normal 6 37,9 7,3 37,5 28 48

elevada 21 36,8 9,3 38 20 49,5 0,80

IMC (Kg/m2) normal 6 24,1 3,8 23 19,7 30,4

elevada 21 29,0 6,6 26,8 20,1 40,3 0,075

No ciclos do normal 6 10,0 4,9 12 0 12

último ano elevada 21 8,3 4,0 9 0 12 0,15

Tempo de doença normal 6 7,3 1,6 7,5 5 9

(anos) elevada 21 9,5 5,5 9 2 25 0,39

E2 médio normal 6 88,2 30,9 90,3 37,7 121,0

(pg/mL) elevada 21 53,2 46,2 36,3 11,1 182,5 0,019

OC(ng/mL) normal 6 14,8 4,3 14,7 9,3 21,5

elevada 20 21,2 7,3 22,4 5,9 36,8 0,030

CTX(ng/mL) normal 6 0,239 0,086 0,229 0,140 0,346

elevada 20 0,350 0,157 0,344 0,110 0,666 0,088

L2-L4(g/cm2) normal 6 1,147 0,133 1,128 1,000 1,310

elevada 21 1,125 0,207 1,083 0,757 1,576 0,59

T L2-L4 normal 6 -0,450 1,111 -0,600 -1,700 0,900

elevada 21 -0,514 1,727 -0,500 -3,700 3,300 0,74

Z L2-L4 normal 6 -0,517 0,941 -0,200 -1,900 0,400

elevada 21 -0,771 1,450 -0,800 -3,300 1,500 0,77

Colo(g/cm2) normal 6 1,040 0,067 1,042 0,966 1,146

elevada 21 0,994 0,153 0,954 0,749 1,300 0,35

T colo normal 6 0,033 0,572 0,100 -0,600 0,900

elevada 21 -0,338 1,258 -0,700 -2,400 2,200 0,36

Z colo normal 6 0,200 0,754 -0,050 -0,400 1,700

elevada 21 -0,243 0,909 -0,400 -2,100 1,500 0,25

Trocanter(g/cm2) normal 6 0,897 0,164 0,834 0,754 1,188

elevada 21 0,792 0,148 0,765 0,573 1,094 0,16

T trocanter normal 6 0,467 1,659 -0,150 -1,000 3,400

elevada 21 -0,557 1,488 -0,800 -2,800 2,500 0,19

Z trocanter normal 6 0,600 1,836 0,150 -1,300 4,000

elevada 21 -0,638 1,103 -0,500 -2,600 1,800 0,090

Total(g/cm2) normal 6 1,107 0,142 1,047 0,979 1,350

elevada 21 1,012 0,175 1,007 0,792 1,355 0,22

T total normal 6 0,833 1,147 0,350 -0,200 2,800

elevada 21 0,038 1,427 0,000 -1,800 2,800 0,19

Z total normal 6 0,783 1,432 0,550 -0,500 3,300

elevada 21 -0,062 1,012 -0,200 -1,400 2,300 0,23

34

TABELA 7. Comparação entre as pacientes com micro e macroprolactinoma

Variável Tumor N Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor

Idade (anos) micro 13 39,4 8,9 43,7 23 49,5

macro 14 34,8 8,5 36,15 20 48 0,17

IMC (Kg/m2) micro 13 26,8 6,2 25,7 19,7 38,9

macro 14 29,0 6,6 27,1 20,8 40,3 0,42

Nos ciclos do micro 13 9,9 3,7 12 0 12

último ano macro 14 7,5 4,4 7,5 0 12 0,11

Tempo de doença micro 13 8,5 4,4 9 2 17

(anos) macro 14 9,6 5,5 8 4 25 0,78

PRL média(ng/mL) micro 13 72,5 52,7 59,1 11,4 212,7

macro 14 356,9 773,4 105,9 14,1 2900,5 0,23

E2 médio micro 13 76,2 54,7 58,0 11,1 182,5

(pg/mL) macro 14 46,9 29,8 35,3 21,3 121,0 0,080

OC(ng/mL) micro 12 19,4 5,2 21,3 7,9 24,8

macro 14 20,0 8,8 19,7 5,9 36,8 0,97

CTX(ng/mL) micro 12 0,281 0,114 0,311 0,110 0,481

macro 14 0,362 0,169 0,326 0,140 0,666 0,38

L2-L4(g/cm2) micro 13 1,160 0,138 1,147 0,952 1,421

macro 14 1,101 0,232 1,020 0,757 1,576 0,31

T L2-L4 micro 13 -0,315 1,136 -0,400 -2,100 1,800

macro 14 -0,671 1,951 -1,250 -3,700 3,300 0,49

Z L2-L4 micro 13 -0,338 0,859 -0,300 -2,000 0,900

macro 14 -1,064 1,626 -1,450 -3,300 1,500 0,23

Colo(g/cm2) micro 13 1,011 0,120 0,971 0,848 1,236

macro 14 0,998 0,159 1,015 0,749 1,300 0,92

T colo micro 13 -0,192 0,953 -0,600 -1,200 1,600

macro 14 -0,314 1,328 -0,150 -2,400 2,200 0,88

Z colo micro 13 0,185 0,835 0,000 -0,900 1,700

macro 14 -0,450 0,841 -0,400 -2,100 1,000 0,093

Trocanter(g/cm2) micro 13 0,826 0,183 0,779 0,573 1,188

macro 14 0,805 0,131 0,834 0,613 0,986 0,92

T trocanter micro 13 -0,192 1,812 -0,700 -2,800 3,400

macro 14 -0,457 1,333 -0,150 -2,400 1,400 0,82

Z trocanter micro 13 -0,008 1,617 -0,200 -2,500 4,000

macro 14 -0,693 1,031 -0,650 -2,600 1,000 0,30

Total(g/cm2) micro 13 1,041 0,179 1,007 0,816 1,355

macro 14 1,026 0,168 1,046 0,792 1,263 0,96

T total micro 13 0,285 1,460 0,000 -1,600 2,800

macro 14 0,150 1,375 0,300 -1,800 2,100 0,94

Z total micro 13 0,392 1,264 0,400 -1,300 3,300

macro 14 -0,121 1,004 -0,400 -1,400 1,300 0,34

35


nas pacientes com n0 ciclos no último ano ≥ 8 ou < 8 no anterior à densitometria

Variável Ciclo n Média DP Mediana Mínimo Máximo p valor

Idade (anos) ≥ 8 18 37,6 9,0 37,5 20 49,5

< 8 9 36,0 8,8 39 22 46 0,66

IMC (Kg/m2) ≥ 8 18 27,7 6,5 26,0 19,7 38,9

< 8 9 28,4 6,5 25,9 20,8 40,3 0,71

Tempo de doença ≥ 8 18 9,2 4,3 9 2 18

(anos) < 8 9 8,7 6,3 7 4 25 0,24

PRL média(ng/mL) ≥ 8 18 73,3 54,4 60,2 11,4 212,7

< 8 9 513,2 945,0 121,7 30,5 2900,5 0,080

E2 médio ≥ 8 18 75,9 48,9 68,3 11,1 182,5

< 8 9 31,2 7,8 30,3 21,3 42,1 0,004

OC(ng/mL) ≥ 8 17 17,3 5,6 17,1 5,9 24,8

< 8 9 24,3 8,0 24,2 9,3 36,8 0,019

CTX(ng/mL) ≥ 8 17 0,273 0,106 0,292 0,110 0,481

< 8 9 0,423 0,175 0,375 0,162 0,666 0,025

DMO L2-L4(g/cm2) ≥ 8 18 1,176 0,168 1,143 0,952 1,576

< 8 9 1,037 0,211 0,965 0,757 1,400 0,05

T L2-L4 ≥ 8 18 -0,083 1,352 -0,300 -2,100 3,300

< 8 9 -1,333 1,780 -2,000 -3,700 1,800 0,05

Z L2-L4 ≥ 8 18 -0,344 1,051 -0,300 -2,500 1,500

< 8 9 -1,456 1,604 -2,000 -3,300 1,200 0,071

DMO colo(g/cm2) ≥ 8 18 1,036 0,126 1,042 0,848 1,300

< 8 9 0,940 0,149 0,954 0,749 1,160 0,13

T colo ≥ 8 18 0,022 1,017 0,100 -1,500 2,200

< 8 9 -0,811 1,235 -0,700 -2,400 1,000 0,11

Z colo ≥ 8 18 0,056 0,763 -0,100 -0,900 1,700

< 8 9 -0,544 1,013 -0,600 -2,100 1,000 0,14

DMO trocanter ≥ 8 18 0,844 0,155 0,782 0,666 1,188

(g/cm2) < 8 9 0,757 0,147 0,837 0,573 0,926 0,19

T trocanter ≥ 8 18 -0,028 1,538 -0,700 -1,900 3,400

< 8 9 -0,933 1,493 -0,100 -2,800 0,800 0,19

Z trocanter ≥ 8 18 -0,089 1,353 -0,500 -1,600 4,000

< 8 9 -0,911 1,283 -0,200 -2,600 0,400 0,36

DMO fêmur total ≥ 8 18 1,057 0,168 1,011 0,792 1,355

(g/cm2) < 8 9 0,985 0,175 1,062 0,806 1,208 0,47

T total ≥ 8 18 0,417 1,368 0,050 -1,800 2,800

< 8 9 -0,189 1,426 0,400 -1,700 1,600 0,40

Z total ≥ 8 18 0,239 1,158 0,000 -1,400 3,300

< 8 9 -0,100 1,149 0,400 -1,400 1,200 0,68

36

FIGURA 5. Diferenças nos parâmetros densitométricos avaliados na coluna

lombar entre os grupos com IMC normal e IMC>30 (obesas)

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

L2-L4 T coluna Z coluna

med

ian

a IMC <= 30IMC > 30

p = 0,008 p = 0,09p = 0,019

FIGURA 6. Diferenças nos valores de E2 entre os grupos com número de ciclos

menstruais ≥ 8 ou < 8 no ano anterior à avaliação.

918N =

Número de ciclos do último ano

< 8>= 8

Estr

adio

l

200

175

150

125

100

75

50

25

0

37

FIGURAS 7 e 8. Diferenças nos valores de CTX e OC entre os grupos com

número de ciclos menstruais ≥ 8 ou < 8 no ano anterior à avaliação

917N =


< 8>= 8

CTX

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

917N =


< 8>= 8

Oste

ocalc

ina

40

35

30

25

20

15

10

5

0

38

Foi testada a influência de diversas variáveis, clínicas e bioquímicas, na

densidade mineral óssea, T-escores e Z-escores da coluna lombar e fêmur

proximal, sendo esta análise mostrada na tabela 9.

Mais uma vez, ficou nítida a correlação positiva entre o IMC e a massa

óssea em todos os sítios.

A PRL mostrou-se uma interferência fraca na massa óssea, só se

correlacionando de forma significativa com o Z-escore do colo femural.

Embora a correlação inversa entre os parâmetros densitométricos, OC e

CTX não seja forte, ela está de acordo com a esperada influência negativa da

remodelação óssea na redução da massa óssea.

No que concerne o número de ciclos, o teste de correlação de

Spearman não evidenciou influência significativa. Entretanto, como a sua

importância era nítida na comparação dos subgrupos pelo teste de Mann-

Whitney, esse dado foi incluído na análise multivariada.

39

TABELA 9. A análise de correlação de Spearman

Idade Id. diagn. IMC No ciclos Tempo dç PRL E2 OC CTX rs -0,176 -0,095 0,412 0,367 -0,078 -0,156 0,317 -0,255 -0,274 L2-L4 p 0,381 0,637 0,033 0,060 0,700 0,436 0,108 0,208 0,176 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs -0,201 -0,131 0,453 0,333 -0,045 -0,096 0,276 -0,226 -0,262 T coluna

p 0,315 0,515 0,018 0,090 0,825 0,633 0,164 0,266 0,195 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs -0,272 -0,150 0,212 0,367 -0,143 -0,110 0,267 -0,078 -0,186 Z coluna

p 0,170 0,454 0,289 0,060 0,477 0,584 0,178 0,706 0,363 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,171 0,173 0,551 0,297 0,072 -0,318 0,281 -0,392 -0,401 DMO colo

p 0,393 0,388 0,003 0,132 0,721 0,106 0,156 0,048 0,042 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,143 0,150 0,538 0,307 0,053 -0,308 0,294 -0,390 -0,397 T colo p 0,477 0,455 0,004 0,119 0,794 0,118 0,136 0,049 0,045 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,395 0,456 0,264 0,362 0,016 -0,383 0,368 -0,309 -0,427 Z colo p 0,041 0,017 0,183 0,064 0,936 0,048 0,059 0,124 0,030 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,049 0,062 0,481 0,273 0,037 -0,253 0,303 -0,429 -0,360 DMO Troc p 0,807 0,758 0,011 0,169 0,856 0,203 0,124 0,029 0,071 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,002 0,030 0,463 0,280 -0,012 -0,238 0,300 -0,426 -0,365 T troc p 0,993 0,884 0,015 0,158 0,951 0,231 0,129 0,030 0,067 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,110 0,183 0,204 0,239 -0,090 -0,278 0,303 -0,418 -0,449 Z troc p 0,584 0,361 0,307 0,230 0,654 0,160 0,124 0,034 0,021 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,099 0,121 0,562 0,178 0,023 -0,312 0,228 -0,388 -0,334 DMO total p 0,624 0,548 0,002 0,375 0,909 0,113 0,253 0,050 0,096 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,091 0,111 0,545 0,189 0,025 -0,309 0,240 -0,389 -0,340 T total p 0,651 0,582 0,003 0,344 0,903 0,116 0,229 0,049 0,089 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs 0,196 0,223 0,393 0,123 0,025 -0,273 0,192 -0,333 -0,371 Z total p 0,328 0,264 0,043 0,542 0,902 0,169 0,337 0,096 0,062 n 27 27 27 27 27 27 27 26 26 rs: coeficiente de correlação de Spearman; p: nível descritivo; n: número de casos

40

FIGURAS 9 e 10. Dispersão entre o Z-escore do colo e do trocânter e o CTX sérico.

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

CTX

Z s

core

- c

olo

rs = -0,427; p = 0,03

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

CTX

Z s

core

- t

roca

nte

r

rs = -0,449; p = 0,021

41

A análise de regressão logística foi realizada para avaliar a influência

simultânea das variáveis clínicas sobre a perda óssea (Z score da coluna ≥ -2)

desta amostra em estudo. As variáveis clínicas consideradas para a regressão

foram: PRL elevada, E2, número de ciclos do último ano (< 8), idade no

diagnóstico > 25 anos, tamanho do tumor (macro) e obesidade (IMC > 30

kg/m2).

O processo de seleção dos fatores foi o de stepwise, ao nível de 5%, o

qual seleciona o menor subgrupo de variáveis independentes que melhor

explica a ocorrência da perda óssea.

A tabela 10 fornece os parâmetros da variável significativa selecionada

pelo método de Regressão Logística. Os parâmetros são: coeficiente, erro

padrão, nível descritivo (p valor) e o risco relativo (RR) com seu respectivo

intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para a perda óssea.

Tabela 10. Resultado da Regressão Logística para perda óssea

Variável significativa coeficiente erro

padrão p valor RR IC de 95%

Número de ciclos < 8 3,0564 1,228 0,013 21,2 1,91 235,6

Analisando simultâneamente as variáveis clínicas, segundo a regressão

logística, observou-se que apenas o número de ciclos < 8 foi significativo para

explicar a perda óssea, com risco relativo de 21. As demais variáveis não

apresentaram contribuição independente para explicar a perda óssea.

42

6. DISCUSSÃO

Nossa casuística mostra aumento na perda óssea, secundária ao

hipoestrogenismo em mulheres jovens com prolactinoma. Uma vez que os

estudos prévios utilizaram métodos diagnósticos e amostras de pacientes muito

variáveis consideramos importante contextualizar em nossa discussão esses

estudos inicias.

A perda óssea associada à hiperprolactinemia foi inicialmente descrita

na literatura médica há aproximadamente duas décadas (57,87,88). Desde

então, busca-se maior compreensão sobre o mecanismo fisiopatológico

envolvido. Inicialmente foi sugerido que a interface hiperprolactinemia -

metabolismo ósseo seria a insuficiência de vitamina D e conseqüente menor

absorção intestinal de cálcio (100); entretanto, os poucos estudos realizados

não foram capazes de estabelecer de forma consistente esta associação

(93,101). Após a observação de que 53% dos pacientes com

hiperprolactinemia possuem níveis elevados de parathyroid hormone-related

peptide(PTHrP), foi postulada a hipótese deste hormônio estar associado à

perda óssea nestas pacientes (102). Posteriormente, foi demonstrado em

modelos animais o efeito da PRL sobre a função de osteoblastos maduros,

podendo diminuir a síntese óssea coordenada por estas células (9), mas até o

momento este efeito não foi demonstrado em humanos.

Quando consideramos os estudos clínicos, o hipoestrogenismo, avaliado

pelos níveis séricos de E2 ou pela duração de amenorréia, é o fator que mais

se correlaciona com a diminuição da DMO nesta população (2,6,57,80). No

entanto, alguns autores questionam se a perda óssea poderia também estar

associada a um efeito direto da PRL sobre o tecido ósseo (4,83,88) ou mesmo

43

resultar do decréscimo fisiológico da massa óssea, neste caso proporcional à

idade da paciente (103).

Alguns pontos merecem comentários: 1- a maioria destes estudos incluiu

pacientes com hiperprolactinemia de várias etiologias, até mesmo síndrome

hiperandrogênica, em vez de selecionar as com prolactinoma; 2- nas pacientes

com macroprolactinoma submetidas a cirurgia transesfenoidal, nem sempre

são fornecidos os critérios de avaliação do eventual panhipopituitarismo; 3-

alguns autores não analisaram separadamente as mulheres na menacme e na

menopausa; 4- muitos estudos utilizaram outros métodos de aferição da massa

óssea, como densitometria de antebraço e TC da coluna lombar; além disso, os

critérios de interpretação da DMO antes da menopausa mudaram

recentemente (64); 5- poucos trabalhos avaliaram biomarcadores de

remodelação óssea, que permitem uma avaliação dinâmica do metabolismo

ósseo.

Assim, preferimos selecionar apenas pacientes na menacme, portanto

sem o efeito deletério da menopausa sobre a massa óssea, e avaliá-las em um

estudo aberto de corte transversal.

Importantes considerações relacionadas à nossa amostra são que

avaliamos a função tireoideana (ou a adequação da dose de L-tiroxina), a

função adrenal (ou adequação da dose de prednisona), o eixo gonadotrópico e

o eixo cálcio / fósforo / PTH. Obviamente nossa preocupação era excluir a

coexistência de outras causas de perda óssea, tais como hipertireoidismo,

hipercortisolismo e hiperparatireoidismo primário, assim como causas de

incremento da massa óssea, como a síndrome de ovários policísticos. Só

incluímos pacientes com deficiência de GH diagnosticada após os 22 anos

44

tentando evitar o efeito nocivo sobre o pico de massa óssea. Isto porque já

havíamos avaliado massa óssea em adultos com deficiência de GH e

comprovado que a perda óssea era mais significativa em homens que em

mulheres, e que os pacientes cujo déficit de GH começou na infância ou

adolescência mostraram os valores mais baixos de DMO (56).

Em nossa casuística encontramos alta prevalência de redução da massa

óssea nas pacientes com prolactinoma quando comparadas ao grupo da

mesma idade, etnia e IMC. A perda óssea foi significativamente maior na

coluna lombar em relação aos sítios femorais, pois 22,2 % das mulheres

apresentaram Z-escore ≤ -2 na região de L2 a L4, enquanto apenas duas

mostraram Z-escore ≤ -2 no quadril.

Nas séries que nos antecederam esses valores encontram-se entre 10%

e 100% (5,8,84,87,88,104,105). No entanto, os métodos utilizados variaram

entre ultrasonometria de calcâneo, densitometria unifotônica de antebraço, TC

de coluna lombar e DXA em esqueleto axial. As diferenças na seleção da

amostra de pacientes, diagnóstico de patologias associadas e diferentes

técnicas e sítios analisados constituem dificuldades adicionais na comparação

com resultados de prevalência de baixa massa óssea publicadas por outros

autores.

Em 1980, Klibanski e cols. (87) em uma série de 14 mulheres na

menacme com hiperprolactinemia encontraram diminuição da massa óssea em

todas as pacientes comparando-as com mulheres normais. Estas pacientes

tiveram a DMO medida no antebraço, por densitometria monofotônica, área

onde predomina osso cortical. Esta alta prevalência de perda óssea poderia

estar relacionada ao longo período de amenorréia das pacientes (1 a 18 anos)

45

e/ou início precoce da doença, pois 71% haviam entrado em amenorréia antes

do 25 anos, momento estimado do pico de massa óssea nas mulheres.

A primeira avaliação de massa óssea lombar foi feita por Koppelman e

cols. (103) em 1984 utilizando TC. Neste estudo, 13 mulheres com

hiperprolactinemia (7 idiopáticas e 6 com prolactinoma), sem tratamento prévio,

foram pareadas com grupo controle, sendo demonstrado que a DMO vertebral

era 10% menor nas mulheres com hiperprolactinemia.

No mesmo ano Cann e cols. (57) avaliaram 36 pacientes com

amenorréia secundária a hiperprolactinemia (n=9), causa hipotalâmica (n=11) e

falência ovariana prematura (n=16), utilizando TC de coluna lombar e

densitometria do rádio. Em comparação ao grupo controle, as pacientes com

amenorréia hipotalâmica tinham menos osso cortical, enquanto aquelas com

hiperprolactinemia e falência ovariana apresentavam massa óssea na coluna

25,6% e 20,9% menor, respectivamente, sugerindo que a perda óssea varie de

acordo com a etiologia da amenorréia.

Em 1993, Kayath e cols. avaliaram a densidade óssea por DXA em 35

pacientes brasileiros com prolactinoma (104). Esta amostra contemplou ambos

os sexos, com idades de 19 a 56 anos, incluindo mulheres na menopausa.

Cerca de metade do grupo (48%) apresentou “osteopenia”, definida como DMO

inferior a –2 desvios do grupo controle, o que corresponde ao Z-escore <-2. O

grau de perda óssea foi semelhante entre as regiões: 13,4% na coluna lombar,

15,5% no colo femural e 11,1% no trocânter. O fato de 44% dos pacientes em

sua amostra terem diagnóstico de macroprolactinoma, duas estarem na

menopausa e cinco em uso de hormônios tireoideanos podem ter influenciado

seus resultados.

46

Alguns autores (106,107,108) mostraram que a DMO pode sofrer

decréscimo entre 1,32 a 2,0% / ano em mulheres saudáveis. Eles questionam

se esta perda óssea descrita nas mulheres hiperprolactinêmicas não seria

decorrente de um processo fisiológico associado à idade. Entretanto, como o Z-

escore compara a paciente ao grupo do mesmo sexo, idade, IMC e etnia, a alta

prevalência de Z-escore ≤ -2 por nós e outros autores fala contra essa tese.

Durante a menacme, as novas normas da Sociedade Internacional de

Densitometria Clínica sugerem não usar o T-escore nem os termos osteopenia

ou osteoporose; em jovens, só podemos falar em osteoporose quando existe

fratura por fragilidade, o que não foi encontrado em nossas pacientes, nem

descrito nos estudos prévios. Entretanto, em recente estudo em mulheres

hiperprolactinêmicas na menacme, Vartej e cols (105) confirmaram a perda

óssea utilizando ultra-sonometria de calcâneo e sugerem que essas pacientes

têm um risco relativo de fraturas 4,5 vezes maior que o grupo controle.

Os estrógenos ovarianos são importantes para a manutenção da

integridade óssea, estando o hipoestrogenismo associado à perda óssea

acelerada (109). Como o osso trabecular é especialmente acometido na

osteoporose tipo 1 (relacionada ao hipoestrogenismo pós-menopausa),

acreditamos que a perda mais expressiva em coluna lombar vista em nossas

pacientes esteja relacionada à menor atividade estrogênica sobre o osso.

Talvez pelas dificuldades inerentes às dosagens séricas dos esteróides,

não encontramos correlação entre o nível médio de E2 no ano anterior à

densitometria e a massa óssea. Decidimos então comparar as pacientes com

ciclos menstruais normais e as que apresentaram menos de 8 ciclos no ano

47

anterior à densitometria. Observamos que o E2 médio e a DMO lombar foram

menores no grupo oligo-amenorrêico.

A hipótese atualmente mais factível é de que a perda óssea nestas

pacientes seja secundária ao hipoestrogenismo, decorrente do efeito inibitório

da PRL no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Com o propósito de definir a

influência do hipoestrogenismo na perda óssea, Klibanski e cols. em 1988 (5)

avaliaram 36 pacientes sendo: 25 com hiperprolactinemia (13 em amenorréia e

12 com ciclos regulares), 11 com amenorréia hipotalâmica e 19 controles

normais. A massa óssea nestes 3 grupos foi medida por TC na coluna lombar e

densitometria unifotônica no antebraço. Seus resultados mostraram que,

dentre as pacientes com hiperprolactinemia e ciclos menstruais normais,

apenas 8,3 % encontavam-se 2 desvios padrão abaixo da média de DMO das

controles, enquanto no grupo em amenorréia 46,1% apresentavam perda

óssea.

No mesmo ano, Ciccarelli e cols. (6) encontram resultados semelhantes

na avaliação por DXA em um grupo de 22 mulheres. As pacientes com ciclos

normais não apresentavam perda de massa óssea em relação ao grupo

controle; após seguimento de 6 meses não houve variação significativa na

DMO, mesmo nas que permaneceram hiperprolactinêmicas. Além disso, os

autores observaram haver diferença na DMO entre os grupos

hiperprolactinêmicos, significativamente menor naquelas com

hipoestrogenismo e amenorréia de longa duração.

Considerando as limitações dos estudos transversais e de curta

duração, Scheletche e cols. (108) acompanharam, por 5 anos, 43 pacientes

com hiperprolactinemia e 13 pacientes normoprolactinêmicas com ciclos

48

regulares (após cirurgia transesfenoidal); elas foram comparadas com 55

controles na menacme e 34 mulheres menopausadas. A massa óssea avaliada

por TC de coluna lombar e densitometria de antebraço se mostrou

significativamente menor no grupo pós-menopausa, seguido do grupo com

hiperprolactinemia; no antebraço não houve diferença entre as pacientes

normais e hiperprolactinêmicas. O declínio da massa óssea lombar nas

mulheres pós-menopausa foi significativamente maior que nas controles pré-

menopausa (2,6%/ano versus 1,7%/ano, respectivamente). Entretanto, não

observaram perda óssea nas mulheres com hiperprolactinemia (+0,08%/ano)

nem naquelas que tiveram a doença controlada (-0,26%). Um possível viés

para estes resultados é que as pacientes com hiperprolactinemia tinham IMC

maior que os demais grupos.

A hipótese de ação direta da PRL sobre a DMO foi pela primeira vez

avaliada por Schlechte e cols. (88) em 38 mulheres após cirurgia de

prolactinoma. Esse grupo, dividido entre 15 pacientes curadas eumenorreicas,

e 23 não curadas, que persistiram em amenorréia, foi comparado com 14

mulheres com amenorréia não hiperprolactinêmica e 29 controles sem história

de distúrbios menstruais. A massa óssea medida no antebraço mostrou-se

menor em ambos os grupos com prolactinoma (sem diferença entre as curadas

e as não curadas) quando comparadas às outras amenorrêicas sem

hiperprolactinemia e às controles. A DMO também não diferiu entre os grupos

com níveis de E2 <25 e >25 pg/ml. Esses achados levaram os autores a

sugerir que a hiperprolactinemia per se influencie negativamente a massa

óssea. O grande viés deste estudo é que 4 das 14 amenorrêicas com PRL

normal tinham síndrome hiperandrogênica (3 com ovários micropolicísticos e 1

49

com hiperplasia adrenal congênita forma tardia), o que pode ter elevado em

muito a massa óssea deste grupo.

Posteriormente, Schlechte e cols. (4) avaliaram o ganho de osso

trabecular utilizando TC de coluna lombar em pacientes hiperprolactinêmicas

tratadas e não tratadas. Foram estudados 4 grupos de pacientes: 1- 26

mulheres com história prévia de prolactinoma operadas entre 7 e 10 anos antes

da avaliação, 16 curadas e 10 não curadas; 2- 17 mulheres amenorrêicas com

hiperprolactinemia; 3- 10 mulheres com amenorréia e normoprolactinemia, 4-

40 mulhereres controles com ciclos menstruais regulares. Seus principais

resultados foram: os valores médios de massa óssea foram 25% e 5%

menores na coluna lombar e antebraço das pacientes que mantiveram-se

hiperprolactinêmicas com tempo de amenorréia variando de 117± 65 meses.

Pacientes curadas com cirurgia transesfenoidal tiveram massa óssea 15%

maior em relação às não curadas. Nas mulheres em amenorréia não

hiperprolactinêmica, a DMO foi maior do que naquelas com amenorréia por

hiperprolactinemia. Um possível viés nesta análise é que o grupo com

amenorréia e PRL normal tinha maior percentual de gordura, maior peso

corporal e também níveis elevados de androgênios.

Em nossa casuística, a densidade óssea não diferiu entre as pacientes

com valores médios de PRL normais ou elevados no ano anterior à

densitometria. Entretanto, chamou a atenção que o número de ciclos

menstruais fosse semelhante entre esses grupos; isto é, a regularização dos

ciclos menstruais parecia independer dos níveis da PRL no mesmo período de

avaliação. Nossos resultados se assemelham aos de outros autores que não

observaram correlação entre os níveis séricos de PRL e a DMO (5,6).

50

Não encontramos relatos prévios na literatura relacionando DMO com

tamanho tumoral. Entretanto, como os macroprolactinomas podem estar

associados a outros déficits hormonais, principalmente por seu efeito

compressivo (68,80) e estes déficits poderem repercutir sobre a massa óssea,

consideramos avaliar separadamente pacientes com microprolactinoma e

macroprolactinoma.

Não houve diferença nas variáveis laboratoriais e densitométricas entre

os grupos, o que poderia estar relacionado aos critérios rígidos de inclusão. Por

exemplo, todas as pacientes, mesmo as com microprolactinoma, precisariam

ter PRL basal igual ou superior a 100 ng/dl. Além disso, programamos só incluir

hipopituitarismos bem controlados; aliás, a semelhança entre os grupos nos

leva a crer que a reposição de glicocorticóides realmente fosse fisiológica.

Nenhuma das três pacientes com déficit de GH adquirido na vida adulta fazia

reposição deste hormônio, mas só uma delas mostrou Z-escore ≤ -2 em um

sítio, justamente a que apresentava o maior tempo de duração de amenorréia.

O IMC possui reconhecida influência na massa óssea, tanto pela

sobrecarga mecânica, principalmente em membros inferiores, como pela

síntese aumentada de estrona e E2 no tecido adiposo (19). Atualmente tem

sido testada a hipótese de que também a leptina, hormônio produzido

principalmente no tecido adiposo, tenha um papel na regulação da massa

óssea. Dados de literatura mostram diminuição do risco de fratura vertebral em

pacientes com obesidade (110) e aumento de 2 vezes no risco de fraturas de

quadril e antebraço em mulheres magras (111).

Também em nosso grupo de pacientes com prolactinoma encontramos

correlação positiva e significativa entre IMC e DMO em todas as regiões do

51

esqueleto; além disso, as obesas tiveram DMO maior que as não obesas em

todos os sítios analisados. Este efeito protetor da obesidade em mulheres com

prolactinoma já havia sido descrito por Klibanski e cols. (5,87).

Dentre os principais determinantes do conteúdo ósseo mineral temos o

pico de massa óssea e a taxa de remodelamento. Colao e cols. (112),

compararam a perda óssea em adolescentes e adultos com hiperprolactinemia

e encontraram menor massa óssea lombar e femoral naqueles em que a

doença teve instalação mais precoce.

Visando avaliar se a redução da densidade óssea em nossas pacientes

poderia refletir incapacidade na aquisição do pico de massa óssea, dividimos

os grupos de acordo com a idade no momento do diagnóstico da doença em ≤

25 anos e > 25 anos. Não encontramos qualquer diferença entre os grupos,

seja na DMO ou qualquer outro parâmetro. No entanto, o controle heterogêneo

da hiperprolactinemia em nossa amostra pode ter influído na análise, ou seja,

pacientes que desenvolveram a doença muito jovens, mas se mantêm bem

controladas, podem ter massa óssea semelhante às que se tornaram

hiperprolactinêmicas mais tardiamente mas permanecem hipoestrogênicas e

oligoamenorrêicas ao longo do tratamento.

Os termos osteopenia e osteoporose baseiam-se nos valores do

T-escore, índice criado para comparar a DMO da paciente pós-menopausa

com os valores do pico de massa óssea na população feminina. No menacme,

recomenda-se usar apenas o Z-escore, índice construído a partir de valores

médios encontrados na população de referência, ou seja, a paciente é

comparada com controles do mesmo sexo, idade, IMC e etnia. É consenso

52

atual que Z ≤ -2 desvios padrão deva ser interpretado como DMO baixa para a

idade da paciente.

Ao considerarmos separadamente as pacientes com Z-escore de coluna

≤ -2 ou > -2 como grupos distintos, detectamos haver correspondência desta

perda óssea na coluna com a perda em todos os sítios femorais. Isto é, embora

poucas pacientes tivessem Z-escore no quadril ≤ -2, a DMO nas regiões do

colo femural, trocânter e fêmur total era menor nas pacientes com baixa massa

óssea na coluna, sugerindo perda óssea difusa nessas pacientes.

Coerentemente, o grupo com Z ≤ -2 na coluna apresentava número de

ciclos no último ano significativamente menor e CTX sérico significativamente

maior que o grupo com Z >-2. Assim, fica clara a relação entre hipogonadismo,

aumento na taxa de reabsorção óssea e perda óssea nas pacientes com

prolactinoma estudadas.

Considerando que a doença óssea associada à hiperprolactinemia pode

ser progressiva, mesmo após a normalização dos níveis de PRL (112), a

dosagem de biomarcadores de remodelação pode ser útil na avaliação

adicional do metabolismo ósseo nestas pacientes.

Sabe-se que o tratamento clínico com agonistas dopaminérgicos nem

sempre permite pleno controle da hiperprolactinemia e restauração da função

gonadal (77,78,79,80). Este desequilíbrio hormonal pode desequilibrar o

processo fisiológico de remodelação óssea, com predomínio da reabsorção

sobre a formação.

Em nossa amostra, todas as pacientes tinham valores de OC dentro da

normalidade e duas tinham CTX elevado. Este fato pode ser devido ao controle

da doença alcançado por grande número delas. No entanto, a OC sérica foi

53

maior nas pacientes com PRL > 30ng/ml e naquelas com menos de 8 ciclos no

último ano. O CTX foi significativamente mais elevado neste último grupo e

também naquelas com Z-escore ≤ -2. Além disso, verificamos correlação

inversa entre os valores de DMO em todos os sítios femorais e os marcadores

de remodelação óssea. Esses dados são coerentes com o papel da maior

remodelação óssea na redução da massa óssea das pacientes.

Nossos achados estão de acordo com os de Shaarawy e cols. (113). Em

uma série com 50 pacientes jovens hiperprolactinêmicas e 30 controles,

avaliadas antes e depois do tratamento com bromocriptina, os autores

observaram que os marcadores de reabsorção óssea estavam

proporcionalmente mais altos que os de formação e ambos tendiamm à

normalização após o tratamento.

Por outro lado, Sartorio e cols. (114) encontraram valores de OC

significativamente mais baixos em mulheres com microprolactinoma em relação

às controles. Havia também correlação negativa entre OC e os níveis de PRL.

Após 12 meses de tratamento com agonistas dopaminérgicos, 14 das 29

pacientes normalizaram os níveis de OC. Estes autores sugerem que a

doença óssea poderia estar relacionada à insuficiente formação , quantificada

pelos níveis de OC.

A análise multivariada dos dados mostrou que o número de ciclos no

ano anterior à realização da densitometria foi o fator mais importante na perda

óssea destes pacientes. Este resultado também foi encontrado em um

importante estudo longitudinal acompanhando por 0,5-5,4 anos (média 1,8

anos) 52 mulheres com hiperprolactinemia, divididas em grupos com graus

distintos de hipoestrogenismo e que tiveram a massa óssea avaliada por TC.

54

Ficou clara a associação entre hipogonadismo e perda óssea lombar, tanto

maior quanto mais longa a duração da amenorréia: do grupo de mulheres com

amenorréia prévia e que assim permaneceram, 25% tinham massa óssea mais

que 2 desvios padrão abaixo do esperado. O seguimento destas pacientes

mostrou que aquelas em amenorréia apresentaram diminuição significativa na

massa óssea, sendo o status menstrual o principal preditor de risco para perda

óssea e hiperprolactinemia (8).

Enfim, os resultados do nosso estudo estão em consonância com a

maioria dos autores que nos precederam, mostrando que a redução na

densidade mineral óssea é um achado freqüente em pacientes na menacme

com prolactinoma.

De acordo com nossos dados, o número de ciclos menstruais é um bom

preditor na avaliação do risco da diminuição de massa óssea em mulheres com

hiperprolactinemia. Considerando que a oligo-amenorréia espelha insuficiência

ovariana, a deficiência estrogênica mostrou-se como fator primordial na perda

óssea destas pacientes, provavelmente acarretando maior remodelamento

ósseo.

55

7. CONCLUSÕES

1. A diminuição na densidade mineral óssea é um achado freqüente em

mulheres no menacme com prolactinoma.

2. A relação inversa entre os biomarcadores, OC e CTX, com as

variáveis densitométricas demonstra que o aumento da remodelação óssea

participa da gênese da doença óssea nessas pacientes

3. Considerando-se todas as variáveis, a que se mostrou mais

importante na determinação da perda de massa óssea foi o número reduzido

de ciclos menstruais.

56

REFERÊNCIAS

1- Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomised women.Lancet 1980;2:1151-1153.

2- Miller KK, Klibanski A. Amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1775-1783.

3- Kanis JA, Johnell O, Oden A, De Laet C, Jonsson B, Dawson A. Ten years risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. Bone 2001;30:251-258.

4- Schlechte J, El-Khoury G, Kathol M, Walkner L. Forearm and vertebral bone mineral in treated and untreated hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1021-1026.

5- Klibanski A, Biller BMK, Rosenthal DI, Schoenfeld DA, Saxe V. Effects of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:124-130.

6- Ciccarelli E, Savino L, Carlevatto V, Bertagna A, Isaia GC, Camanni F. Vertebral bone density in non-amenorrhoeic hyperprolactiaemic women. Clin Endocrinology 1988;28:1-6.

7- Villar L, Gadelha MR, Une K. Avaliação diagnóstica da hiperprolactinemia.In: Vilar L, Endocrinologia Clinica 3th ed Rio de Janeiro:Guanabara Koogan,2006.cap 3,p:29-37.

8- Biller BMK, Baum HBA, Rosenthal DI, Saxe VC, Charpie PM, Klibanski A. Progressive trabecular osteopenia in women with hiperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:692-697.

9- Coss D, Yang L, Cuo CB, Xu X, Luben RA, Walker AM. Effects of prolactin on osteoblast alkaline phosphatase and bone formation in the developing rat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;279:1216-1225.

10- Trotter M, Hixon BB. Sequential changes in weight, density, and percentage ash weight of human skeletons from an early fetal period through old age. Anat Rec1974;179:1-18

11- Bonjour J, Theintz G, Buchs B. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:555-563

57

12- Takahashi Y. Spinal and femoral bone mass accumulation during normal adolescence: comparision with female patients with sexual precocity and with hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1248-1253.

13- Bailey DA, Mckay HA, Mirwald RL, Crocker PR, Faulkner RA. A six-year longitudinal study of the relationship of physical activity to bone mineral accrual in growing children: The University of Saskatchewan bone mineral accrual study. J Bone Miner Res 1999;14: 1672-1679.

14- Sagesse G, Bertelloni S, Baroncelli GI. Sex steroids and acquisition of bone mass. Horm Res 1998;12:2-8.

15- Gilsanz V, Gibbens DT, Carlson M, Boechat MI, Cann CE, Schulz EE. Peak trabecular vertebral density: A comparison of adolescent and adult females. Calcif Tissue Int 1988;43:260-262.

16- Halioua L, Anderson JJB. Age and anthropometric determinants of radial bone mass in premenopausal caucasian women: A cross sectional study. Osteoporos Int 1990;1:50-55.

17- Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, Hich JZ , Goel PK, Wright JK. Timing of peak bone mass in caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis. J Clin Invest 1994;93:799-808.

18- Riggs BL, Khosla S,Melton LJ. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton. Endocr Rev 2002;23:279-302.

19- Heap J, Murray MA, Miller SC, Jalili T. Alterations in bone characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2004;144:56-62.

20- Bachrach LK. Acquisition of optimal bone mass in childhood and adolescence. Trends Endocrinol Metab 2001;12:22-8.

21- Ward LM, Glorieux FH. The spectrum of pediatric osteoporosis. In: Glorieux FH. Pettifor JM, Juppner H (eds). Pediatric bone: biology and diseases. San Diego: Academic Press, 2003:401-42.

22- Vestergaard P. Bone loss associated with gastrointestinal disease: prevalence and pathogenesis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:851-856.

58

23- Heaney R. Calcium intake and disease prevention. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:685-693.

24- Khan A, Syed Z. Bone densitometry in premenopausal women: synthesis and review. J Clin Densitom 2004;7:85-92.

25- Khan A. Management of low bone mineral density in premenopausal women. J Obstet Gynaecol 2005;27:345-9.

26- Cubas ER, Boeving A, Marcatto A, Santos CMC, Borba VCZ, Kulak CAM. Principais causas de diminuição da massa óssea em mulheres na pré-menopausa encaminhadas ao ambulatório de doenças ósteo-metabólicas em um hospital terciário de Curitiba. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:914-919.

27- Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000;21:115-137.

28- Suda T, Takahashi N, Udagawan J,Gillespie MT, Martin TJ. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families. Endocr Rev 1999;20:345-57.

29- Raisz L, Lawrence G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005;115:3318-3325.

30- Lacey DL, Timms E, Tan HL, Kelley MJ, Dunstan CR, Burgess T. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998;93:165-176.

31- Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley J, Capparelli C. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998;12:1260-1268.

32- Mundy GR, Chen D, Oyajobi BO. Bone remodeling. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 2003; 5th ed:46- 58.

33- Seibel MJ. Clinical application of biochemical markers of bone turnover. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:603-620.

34- Burgeson RE. New collagens, new concepts. Ann Rev Cell Biol 1988;4:551-577

59

35- Fledelius C, Johnsen A, Cloos P, Bonde M,Qvist P. Identification of a β-isomerized aspartyl residue within the c-terminal telopeptide α 1 chain of type1 collagen: possible relation to aging of bone. J Bone Miner Res 1996; 11(Suppl.1) Abstract No 113.

36- Midtby M, Magnus J, Joakimsen R. The tromso study: a population-based study on the variation in bone formation markers with age, gender, anthropometry and season in both men and women. Osteopos Int2001;12:835-843.

37- Kushida K, Takahashi M, Kawana K, Inque T. Comparison of markers for bone formation and resorption in premenopausal and postmenopausal subjects, and osteoporosis patients. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: 2247-2250.

38- Stepan JJ, Presl J, Broulik P, Pacovsky V. Serum osteocalcin levels and bone alkaline phosphatase isoenzyme after oophorectomy and in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol 1987; 64:1079-1082.

39- Chen JS, Cameron ID, Cumming RG, March LM, Sambrook PN, Simpson JM. Effect of age-related chronic immobility on markers of bone turnover. J Bone Miner Res 2006;21:324-331.

40- Nyquist F, Ljunghall S, Berglund M, Obrant K. Biochemical markers of bone metabolism after short and long time ethanol withdrawal in alcoholics. Bone 1996;19:51-54.

41- Meier C, Beat M, Guglielmetti M, Christ-Crain M, Staub JJ, Kraenzilin M. Restoration of euthyroidism accelerates bone turnover in patients with subclinical hypothyroidism: a randomized controlled trial. Osteoporos Int 2004;15:209-216.

42- Mundy GR, Shapiro JL, Bandelin JG, Canalis EM, Raisz LG. Direct stimulation of bone resorption by thyroid hormones. J Clin Invest 1976; 58:529-534.

43- Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L thyroxine treatment: a meta–analysis. Eur J Endocrinol 1994;130:350-356.

44- Compston JE. Thyroid hormone therapy and the skeleton. Clin Endocrinol 1993;39:519-520.

60

45- Langdahl BL, Loft A, Eriksen EF. Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy. Eur J Endocrinol 1996;134:702-709.

46- Cushing H .Basophile adenomas. J Nerv Ment Dis 1932;76: 50-59. 47- Hodgson SF. Corticosteroid-induced osteoporosis. Endocrinol Metab

Clin North Am 1990;19:95-111. 48- Montecucco C, Caporali R, Caprotti P, Caprotti M, Notario A. Sex

hormone and bone metabolism in postmenopausal rheumatoid arthritis treated with two different glucocorticoids. J Rheumatol 1992;19:1895-1899.

49- Adams JS, Wahl TO, Lukert BP. Effects of hydrochlorothiazide and dietary sodium restriction on calcium metabolism in corticosteroid treated patients. Metabolism 1981;30:217-221.

50- Canalis EM, Delaney AM. Mechanisms of glucocorticoid action in bone. Ann NY Acad Sci 2002;966:73-81.

51- Sasaki N, Kusano E, Ando Y, Nemoto J, Iimura O, Ito C. Changes in osteoprotegerin and markers of bone metabolism during glucocorticoid treatment in patients with chronic glomerulonephritis. Bone 2002;30: 853-858.

52- Peacey SR, Guo C, Robinson AM. Glucocorticoid replacement therapy, are patients over treated and does it matter? Cin Endocrinol 1997;46: 255-261.

53- Olney RC. Regulation of bone mass by growth hormone. Med Pediatr Oncol 2003;41:228-234.

54- Chihara K, Sugimoto T. The action of GH/ IGF-1/IGFBP in osteoblasts and osteoclasts. Horm Res 1997;48:45-49.

55- Drake WM, Howell SJ, Monson JP, Shalet SM. Optimizing GH therapy in adults and children. Endocr Rev 2001;22:425-450.

56- Silva EMC. Efeitos da reposição de GH sobre a densidade óssea e os marcadores bioquímicos da remodelação óssea em adultos GH-deficientes: análise de dois anos. Rio de Janeiro,2004 pp80 Tese(Doutorado):UFRJ/Faculdade de Medicina.

61

57- Cann CE, Martin MC, Genant HK, Jaffe RB. Decreased spinal mineral content in amenorrheic women. JAMA 1984;251:626-629.

58- Pacifici R. Estrogen, cytokines, and pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1996;11:1043-1051.

59- Notelovitz M. Androgen effects on bone and muscle. Fertil Steril 2002; 77:34-40.

60- Fitzpatrick LA. Estrogen therapy for postmenopausal osteoporosis. Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50:705-719.

61- Lobo RA. Androgen in postmenopausal women: production, possible role and replacement options. Obstet Gynecol Surv 2001;56:361-376.

62- Vanderschueren D, Vandenput L,Boonen S, Lindberg MK, Bouillon OC. Androgens and bone. Endocr Rev 2004;25:389-425.

63- Jergas M, Uffman M, Escher H, Gluer CC, Young KC, Grampp S, Koster O, Genant HK. Interobserver variation in the detection of osteopenia by radiography and comparison with dual X-ray absorptiometry (DXA) of the lumbar spine. Skeletal Radiol 1994;23:195-199.

64- Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Leib ES, Lewiechi EM, Petak SM.Official positions of the International Society for Clinical Densitometry and executive summary of the 2005 position development conference.J Clin Densitom 2006;9:4-14.

65- Faglia G. Prolactinomas and hyperprolactinemic syndrome. In: DeGroot L,JamesonJ, editors. Endocrinology 4th ed. Philadelphia:W.B.Saunders; 2001:329-342.

66- Melmed S. Acromegaly. In: Melmed S (ed.). The Pituitary. Cambridge (MA): Blackbell1995:413-42.

67- Colao A, Lombardi G. Growth hormone and prolactin excess. Lancet 1998;352:1455-1461.

68- Molitch ME. Disorders of prolactin secretion. Endocrinol Metab Clin 2001;30:585-610.

69- Vilar L, Naves LA, Gadelha M. Armadilhas no diagnóstico da hiperprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab 2003; 47:347-357.

70- Schlechte J. Prolactinoma. New Engl J Med 2003;349:2035-2041.

62

71- Bevan JS, Burke CW, Esiri MM, Adams CBT. Misinterpretation of prolactin levels leading to management errors in patients with sellar enlargement. Am J Med 1987;82:29-32.

72- Musolino NRC, Cunha Neto MB, Bronstein MD. Macroprolactinoma masquerading as pseudoprolactinoma: the hook effect. Arq Bras Endocrinol Metab 1995;39(supl.1):46.

73- Vieira JGH. Macroprolactinemia. Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46:45-50.

74- Schlechte JA. The macroprolactin problem. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5408-5409.

75- Naidich MJ, Russell EJ. Current approaches to imaging of the sellar region and pituitary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:45-79.

76- Molitch ME. Pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 1997;26:725-740.

77- Colao A, di Sarno A, Pivonello R, di Somma C, Lombardi G. Dopamine receptor agonists for treating prolactinomas. Expert Opin Investig Drugs 2002;11: 787-800.

78- Wood DF, Johnston JM, Johnston DG. Dopamine, the dopamine D2 receptor and pituitary tumours. Clin Endocrinol 1991;35:455-466.

79- Molitch ME. Dopamine resistance of prolactinomas. Pituitary 2003; 6:19-27.

80- Gillam M.P., Molitch M.E., Lombardi G., Colao A. Treatment of prolactinomas. Endocr Rev 2006;27:485-534.

81- Koppelman M.C., Jaffe M.J., Rieth K.G., Caruso RC, Loriaux DL. Hyperprolactinemia, amenorrhea and galactorrhea. A retrospective assessment of twenty-five cases. Ann Intern Med 1984; 100: 115-121.

82- March CM, Kletzky OA, Davajan V, Teal J, Weiss M, Appuzo ML, Marrs RP, Mishell Jr DR. Longitudianl evaluation of patients with untreated prolactin-secreting pituitary adenomas. Am J Obstet Gynecol 1981; 139:835-844.

83- Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history os untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:412-418

63

84- Sisam DA, Shehaan JP, Sheeler LR. The natural history of untreated microprolactinomas. Fertile Steril 1987; 48:67-71.

85- Von Werder K, Eversmann T, Fahlbusch R, Rjosk H. Development of hyperprolactinemia in patients with adenomas with and without prior operative treatment. Excerpta Med Int Congr Ser, 1982;584:175-188.

86- Weiss MH, Teal J, Gott P, Wycoff R, Yadley R, Apuzzo ML, Giannotta SL, Kletzky O, March C. Natural history of microprolactinomas: six-year follow-up. Neurosurgery 1983; 12:180-183.

87- Klibanski A, Neer RM, Beitins IZ, Ridgway EC, Zervas NT, McArthur JW. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. N Engl J Med 1980;303:1511-1514.

88- Schelechte JA, Sherman B, Martin R. Bone density in amenorrheic women with and without hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1120-1123.

89- Holmes S, Economou G, Whitehouse R, Adams J, Shalet S. Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:669-74.

90- Colao A, Di Somma C, Piovonello R, Loche S, Aimaretti G, Cerbone G. Bone loss is correlated to the severity of growth hormone deficiency in adult patients with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1919-1924.

91- Conceição FL, Boguszewski CL, Meister LHF, Zaninelli DCT, Knoepfelmacher M, Vaisman M. Deficiência de GH em adultos: resultados do estudo multicêntrico Brasileiro. Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47:312-322.

92- Di Somma C, Colao A, Di Sarno A, Klain M, Landi ML, Faciollo G. Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:807-813.

93- Kumar R, Abboud C, Riggs B. The effect of elevated prolactin levels on plasma 1,25-dihydroxyvitamin D and intestinal absorption of calcium. Mayo Clin Proc 1980;55:51-53.

64

94- Rubin LA, Hawker GA,Peltekova VD, Fielding LJ, Ridout R, Cole DE. Determinants of peak bone mass: clinical and genetic amalyses in a young female Canadian cohort. J Bone Miner Res 1999;14:633-643.

95- Smith EL, Gilligan C, McAdam M, Ensign CP, Smith PE. Deterring bone loss by exercise intervention in premenopausal and postmenopausal women. Calcif Tissue 1989;44:312-321.

96- Naylor KE, Iqbal P, Fledelius C, Fraser RB, EastellR. The effect of pregnancy on bone density and bone turnover. J Bone Miner Res 2000;15:129-137.

97- Heaney RP. Nutrition and risk for osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J. Osteoporosis,2nd ed., vol2. Academic Press, San Diego, CA, USA, 513-522.

98- Sowers MR, Galluska DA. Epidemiology of bone mass in premenopausal women. Epidemiol Rev 1993;15:374-389.

99- Nelson PC. Heparin induced osteoporosis. Scand J Rheumatol Suppl 1998;107:68-71.

100- Spanos E, Colston KW, Evans IMS, Galante LS, Macauley SJ, Maclntyre I. Effect of prolactin on vitamin D metabolism. Mol Cell Endocrinol 1976;5:163-167.

101- Adams ND, Garthwaite RW, Hagen TC, Lemann J. The interrelationships among prolactin, 1-25 dihydroxyvitamin D, and parathyroid hormone in humans. J Clin Endocrinol Metab 1979;49:628-30.

102- Stiegler C. Plasma levels of parathyroid hormone-related peptide are elevated in hyperprolactinemia and correlated to bone density status. J Bone Miner Res 1995;10:751-759.

103- Koppelman MCS, Kurtz DW, Morrish KA, Bou E, Susser JK, Shapiro JR, Loriaux DL. Vertebral body bone mineral content in hyperprolactinemic women.J Clin Endocrinol Metab 1984;59:1050-1053.

104- Kayath MJ, Lengyel AMJ, Vieira JGH. Prevalence and magnitude of osteopenia in patients with prolactinoma. Brazilian J Med Biol Res 1993;26:933-941.

65

105- Vartej P, Poiana C, Vartej I. Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenopausal women. Gynecol Endocrinol 2001;15:43-47.

106- Riggs BL, Wahner HW, Melton III LJ, Richelson LS, Judd HL,Offord

KP. Rates of bone loss in the appendicular and axial skeletons of

women. Evidence of substancial vertebral bone loss before

menopause. J Clin Invest 1986;77:1487-1491. 107- Prior JC, Vigna YM, Schechter MT, Burgess AE. Spinal bone loss

and ovulatory disturbances. N Engl J Med.1990;323:1221-1227 108- Schlechte J, Walkner L, Kathol M. A longitudinal analysis of

premenopausal bone loss in healthy women and women with

hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:698-703.

109- Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285:2891-2897.

110- Seeman E, Melton III LJ, O’Fallon WM, Riggs BL. Risk factors for

spinal osteoporosis in men. Am J Med 1983;75:977-983. 111- Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC, O’Dowd KJ. Epidemiology of

osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidemiol Rev 1985;7:178 112- Colao A, Di Somma C, Loche S, Di Sarno A, Klain M, Pivonello R,

Pietrosante M, Salvatore M, Lombardi G. Prolactinomas in adolescents:

persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin

Endocrinol 2000;52:319-327.

113- Shaarawy M, El-Dawakhly AS, Mosaad M, El-Sadek MM. Biomarkers

of bone turnover and bone mineral density in hyperprolactinemic

amenorrheic women. Clin Chem Lab Med 1999;37:433-438.

114- Sartorio A, Conti A, Ambrosi B, Muratori M, Morabito F, Faglia G.

Osteocalcin levels in patients with microprolactinoma before and during

medical treatment. J Endocr Invest 1990;13:419-422.

redução da densidade mineral óssea em mulheres na menacme ...

Documents

Transcript of redução da densidade mineral óssea em mulheres na menacme ...