Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Abordagem de ... · A ecografia abdominal é...

Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

Recomendações de Orientação Clínica da EASL:Abordagem de doenças hepáticas colestáticas

Associação Europeia para o Estudo do Fígado*

1. IntroduçãoAs Normas de Orientação Clínica da EASL (CPG) sobre a abordagem de doenças hepáticas colestáticas definem o uso de modalidades de diagnóstico, terapêuticas e preventivas, incluindo procedimentos não invasivos e invasivos, no tra-tamento de doentes com doenças hepáticas colestáticas. Des-tinam-se a ajudar os médicos e outros prestadores de cuida-dos de saúde, bem como doentes e pessoas interessadas, no processo de tomada de decisão clínica, através da descrição de uma série de métodos geralmente aceites para o diagnósti-co, tratamento e prevenção de doenças hepáticas colestáticas específicas. A abordagem aos doentes com doenças hepáti-cas colestáticas tem avançado consideravelmente durante as décadas recentes, graças ao crescente conhecimento sobre os mecanismos patofisiológicos e os desenvolvimentos metodo-lógicos e técnicos notáveis em procedimentos de diagnóstico, bem como as abordagens terapêuticas e preventivas. Ainda assim, vários aspetos do cuidado de doentes com distúrbios colestáticos ainda não estão completamente resolvidos. As CPG da EASL sobre a abordagem de doenças hepáticas co-

lestáticas têm como objetivo proporcionar recomendações atualizadas sobre as seguintes questões:

• Abordagemdediagnósticoaodoentecomdoençaco-lestática.

• Diagnóstico e tratamento da cirrose biliar primária(CBP).

• DiagnósticoetratamentodasíndromedesobreposiçãoCBP–hepatite autoimune (HAI).

• Diagnósticoetratamentodacolangiteesclerosantepri-mária (CEP).

• DiagnósticoetratamentodasíndromedesobreposiçãoCEP-HAI.

• DiagnósticoetratamentodacolangiteG4-associadadeimunoglobulina (IAC).

• Odiagnósticoeotratamentodedoençashepáticasco-lestáticas induzidas por fármacos.

• Diagnósticoetratamentodedoençashepáticascolestá-ticas genéticas.

• Diagnósticoetratamentodedoençashepáticascolestá-ticas na gravidez.

• Tratamentodemanifestaçõesextra-hepáticasdedoen-ças hepatopatias colestáticas.

*EASL Office, 7 rue des Battoirs, 1205 Genebra, Suíça.Tel.:+41228070360;Fax:+41223280724.Endereço de correio eletrónico: easloffice @ easloffice.eu Abreviaturas: HAI,hepatiteautoimune;AIP,pancreatiteautoimune;AMA,anticorpos antimitocondriais; FA, fosfatase alcalina no soro;ASMA, anti-corposantimúsculoliso;BRIC,colestaseintra-hepáticarecorrentebenigna;CCA,colangiocarcinoma;CF,fibrosecística;CFALD,doençahepáticaasso-ciadaafibrosecística;CPG,NormasdeOrientaçãoClínica;TC,tomografiacomputadorizada;DILI,lesãohepáticainduzidaporfármacos;EASL,Asso-ciaçãoEuropeia para o Estudo do Fígado;CPRE, colangiopancreatografiaretrógradaendoscópica;EUS,ecografiaendoscópica;FDG-PET,tomografiadeemissãodepositrões(18F)-fluoro-desoxi-D-glucose;FXR, farnesoidXrecetor; γGT, γ-glutamiltranspeptisade no soro;HCC, carcinoma hepato-celular; IAC, colangite associada à imunoglobulinaG4; IHAIG,GrupodeHepatiteAutoimuneInternacional;DII,doençaintestinalinflamatória;IgG,imunoglobulinaGnosoro;IgG4,imunoglobulinaG4nosoro;CPRM,colan-giopancreatografia por ressonânciamagnética;NASH, esteatohepatite nãoalcoólica;CBP,cirrosebiliarprimária;PDC-E2,subunidadeE2docomplexodedesidrogenasedepiruvato;CEP,colangiteesclerosanteprimária;PIIINP,propéptido do procolagénio-3-amino-terminal;UC, colite ulcerosa;ULN,limitesuperiordonormal;US,ecografia.

Contribuintes: Painel das Normas de Orientação Clínica: Ulrich Beuers,KirstenM. Boberg, RogerW. Chapman,Olivier Chazouillères, Pietro In-vernizzi, David E.J. Jones, Frank Lammert, Albert Parès, MichaelTrauner; Reviewers: Antonio Benedetti, Peter L.M. Jansen, Hanns-UlrichMarschall,JamesNeuberger,GustavPaumgartner,RaoulPoupon,JesúsPrieto.

Palavras-chave: cirrose biliar primária; colangite esclerosante primária; síndrome de sobreposição; colangite associada a imunoglobulina G4; doença hepática colestática induzida por fármacos; doença hepática colestática genética; doenças hepá-ticas colestáticas na gravidez; colestase intra-hepática da gravidez; fadiga; prurido

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UmpaineldeespecialistasselecionadospeloConselhoDire-tivodaEASLemmaio2008escreveuediscutiuessasnormasdeorientaçãoentrejunhoenovembrode2008.Essasnormasde orientação foram produzidas através de evidências das pesquisasdasbasesdedadosPubMedeCochraneantesde1deoutubrode2008.Semprequepossível,oníveldeevidên-ciaerecomendaçãoécitado(Tabelas1a,1b).Asevidênciaseas recomendações nestas normas de orientação foram classi-ficadas de acordo com o sistema de Classificação de Avalia-ção,Desenvolvimento eAnálise dasRecomendações (Gra-ding of Recommendations Assessment Development andEvaluation–GRADE)[1].Aforçadasrecomendaçõesrefletedeste modo a qualidade das evidências subjacentes, que têm sidoclassificadasnumdostrêsníveis:indícioselevados[A],moderados[B]oudebaixaqualidade[C].OsistemaGRADEoferecedoisgrausderecomendação:fortes[1]oufracos[2](Tabela1b).AsCPGlevamassimemcontaaqualidadedosindícios: quanto maior, maior a probabilidade de uma forte recomendação ser justificada;quantomaioravariabilidadenos valores e preferências, ou a maior a incerteza, maior a probabilidade de uma recomendação mais fraca se justificar.Quandonãoexistaqualquerevidênciaclara,aorientaçãoébaseada no conselho de consenso de opinião de especialistas na literatura e do comité de redação.

2. Abordagem de diagnóstico à colestaseAcolestaseéumadeficiênciadeformaçãodebílise/ouflu-xo biliar que pode apresentar-se clinicamente com fadiga,pruridoe,nasuaformamaisevidente,icterícia.Marcadoresbioquímicos precoces em doentes frequentemente assinto-máticosincluemaumentosnafosfatasealcalina(FA)edaγ-glutamiltranspeptidase(γGT)seguidoporhiperbilirrubine-mia conjugada em estádios mais avançados. A colestase pode ser classificada como intra-hepática ou extra-hepática. AColestase intra-hepática pode resultar de defeitos funcionais hepatocelulares ou de lesões obstrutivas do distal das vias bi-liares intra-hepáticas de canalículos biliares. A colestase tam-bém pode estar relacionada com os mecanismos mistos em

doençastaiscomolinfoma[2].Porconvenção,acolestaseéconsiderada crónica se se prolongar >6 meses. A maioria das doenças colestáticas crónicas são puramente intra-hepáticas, enquanto a colangite esclerosante pode afetar pequenas e grandesviasbiliaresintra-hepáticase/ouextra-hepáticas.Osdoentes assintomáticos são geralmente identificados quando são realizados testes laboratoriais de rotina ou durante o tra-balho de diagnóstico de uma outra doença e se observa um aumentononívelséricodeFAe/ouγGT.UmaelevaçãodoγGTséricoisoladotempoucaespecificidadeparaacolestasee pode também ser provocado por indução enzimática em respostaàingestãodeálcooloufármacos.UmaelevaçãodeFAdo soro isolado é vista emdoenças hepáticas colestáti-cas, incluindo certasdoenças raras (por exemplo, colestaseintra-hepática familiar progressiva (PFIC) 1 & 2, defeitosna síntese de ácidos biliares), mas também pode resultar de umrápidocrescimentodoosso(porexemplo,emcrianças),doençanosossos(porexemplo,doençadePaget)ougravi-dez.SãodebatidososníveisdesoroFAeγGTquerequeiramum trabalho de diagnóstico: Níveis de PA maiores que 1,5 ve-zesolimitesuperiordonormal(LSN)eníveisγGT>3×LSNtêm sido propostos O diagnóstico diferencial de distúrbios colestáticospode ser grande (Tabela 2).No entanto, apri-meiraetapacríticaédiferenciaracolestaseintraeextra-he-pática.Exameshistóricosefísicoscuidadososdodoentesãoessenciais para o processo de diagnóstico e podem fornecer informaçõesvaliosasparaqueummédicoexperientepossapreveranaturezadacolestaseemmuitoscasos[3].Apresen-çadedoençasextra-hepáticastemdeserregistada.Éimpe-rativo que se recolha a história completa das ocupações e dos fármacos e quaisquer medicamentos tomados nas 6 semanas anterioresàapresentaçãopodemserincriminados(edescon-tinuados); istoincluimedicamentosàbasedeplantas,vita-minaseoutrassubstâncias.Umahistóriadefebre,especial-mente quando acompanhada por calafrios ou dor abdominal no quadrante superior direito, é sugestiva de colangite de-vido a doenças obstrutivas (particularmente coledocolitíase), mas pode ser vista na doença alcoólica, e raramente hepa-titesvirais.Umahistóriadecirurgiabiliaranteriortambémaumenta a probabilidade de que uma obstrução biliar esteja presente. Por fim, um histórico familiar de doença hepática colestática sugere a possibilidade de uma desordem heredi-tária. Alguns distúrbios colestáticos são observados apenas emdeterminadascircunstâncias(porexemplo,gravidez,in-fância,transplantedefígado,infeçãoporVIH),epodeexigirinvestigações específicas que não sejam relevantes em outras populações.

Tabela 1aCategorias das evidências.Grau de evidência

I ensaios clínicos aleatorizados

II-1 Ensaios clínicos controlados sem aleatorização

II-2 Estudos analíticos de coorte ou caso-controlo

II-3 Série temporal múltipla, experiências dramáticas descontrolados

III Opiniões de autoridades respeitadas, epidemiologia descritiva

Tabela 1bClassificação dos indícios (adaptada a partir do sistema GRADE [1]).

Notas sobre os Indícios

Alta qualidade É muito improvável que uma pesquisa adicional mude a nossa confiança na estimativa do efeito A

Qualidade moderada Mais pesquisas são suscetíveis de ter um impacto importante sobre a nossa confiança na estimativa do efeito e podem mudar a estimativa

B

Baixa qualidade É muito provável que uma pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na estimativa do efeito e é suscetível de alterar a estimativa. Qualquer mudança de estimativa é incerta

C

Recomendação

Forte Fatores influenciadores da força da recomendação incluíram a qualidade do indício, dos resultados presumidos como importantes para o doente e custo

1

Fraco Variabilidade nas preferências e valores, ou mais incerteza.É feita uma recomendação com menos certeza, maior custo ou consumo de recursos

2

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A ecografia abdominal é geralmente o primeiro passo para excluir canais intra e extra-hepáticos dilatados e lesões demassa porque é bastante sensível e específica, não-invasiva, portátil e relativamente barata. As desvantagens são que os resultados estão dependentes do operador e as alterações das vias biliares, como as que são observadas na colangite esclerosante, podem ser ignoradas. Além disso, o canal bi-liarcomummaisbaixoeopâncreasgeralmentenãosãobemrepresentados. A tomografia computadorizada do abdómen é menos dependente do intérprete, mas está associada a uma exposiçãoàradiaçãoepodenãosertãoboacomoaecografiaem delinear a árvore biliar.Se estiverem presentes anormalidades biliares, o trabalho de diagnóstico depende da causa presumida. A partir de uma perspetiva puramente de diagnóstico, a colangiopancreato-grafiaporressonânciamagnética(CPRM)éumaopçãosegu-raparaexploraraárvorebiliar.Asuaprecisãoparaadeteçãodeobstruçãodasviasbiliaresaproxima-sedacolangiopan-creatografia retrógrada endoscópica (CPRE), quando reali-zadaemcentrosexperientescomtecnologiatopodegama.Aecografiaendoscópica(EUS)éequivalenteàCPRMnadete-ção de cálculos biliares e de lesões que provoquem obstrução extra-hepáticaepodeserpreferidaparaCPRMemunidadesendoscópicas.Aobstruçãobiliar extra-hepáticapode ser causadaporpe-dras, tumores, cistos ou estenoses. O padrão-ouro para a visualização do trato biliar e o tratamento da obstrução bi-liarextra-hepáticaéacolangio-pancreatografiaendoscópicaretrógrada (CPRE),masmesmoemmãosexperientes, car-

regaumasignificativataxadecomplicações(pancreatiteem3-5% dos casos, quando combinada com esfincterotomia, sangramento 2%, colangite 1%, mortalidade relacionada ao procedimento 0,4% [4]). Assim, quando a obstrução extra-hepática é considerada e a necessidade de uma intervenção endoscópica é clara, devem ser realizadas uma CPRM ouumaEUSdemodoaevitaraCPREsenãofornecessário[3].Se estudos de imagem não demonstrarem uma obstrução mecânica, um diagnóstico de colestase intra-hepática pode ser razoavelmente feitoNo entanto, num indivíduo cuja história sugere uma causa extra-hepática(comopancreatiteprecoceoucarcinomaam-pular), o julgamento clínico deve prosseguir e repetir a eco-grafia ou deve ser realizado outro procedimento de imagem [3].Quandoaobstruçãoextra-hepáticafoirazoavelmenteexcluí-da,otrabalhodediagnósticodecolestaseintra-hepática(Ta-bela 2) depende da situação clínica.Em doentes adultos com colestase intra-hepática crónica, o próximopassoéotestedeanticorposséricosantimitocon-driais (AMA),umavezqueodiagnósticodeCBP,que é aprincipalcausadedoençasbiliaresdepequenoscálculos[5],podeserfeitocomconfiançanumdoentecomAMAdetítuloelevado(≥1/40)eumperfildeenzimadesorocolestático,naausênciadeumaexplicaçãoalternativa[6].Abiópsiadofí-gado pode ainda ser apropriada em doentes específicos. Se os anticorposantinuclearesAMAeCBP(ANA)foremnegati-vos,oCPRM(numcentroespecializado)podeseropróximopasso de diagnóstico para a maioria dos doentes com colesta-se intra-hepática crónica de causa desconhecida.Subsequentemente, uma biópsia do fígado deveria ser realiza-da quando o diagnóstico ainda não é claro. Especial atenção àcondiçãodasviasbiliaresécríticanaavaliaçãohistológicae uma biópsia de qualidade adequada deve conter campos de portal P10 por causa do alto grau de variabilidade de amos-tragem em doentes com doença do duto biliar pequeno. Os resultados da biopsia devem ser classificados como (i) distúr-bios nos canais biliares (nos casos de lesões biliares típicas, consulteaTabela3)asprincipaiscausassendoCBPAMA-negativo, duto pequeno isolado CEP, deficiência ABCB4,sarcoidose, dutopenia idiopática ou colestase induzida por fármacosprolongada;(ii)distúrbiosquenãoenvolvamvias

Tabela 2aCausas de colestase intra-hepática na idade adulta.

Colestase hepatocelular

Colestase induzida por endotoxemia, sepsis

Variedade colestática de hepatite viral

Hepatite alcoólica ou não alcoólica

Colestase induzida por fármacos ou nutrição parenteral

Doenças genéticas: por exemplo, BRIC, PFIC, deficiência ABCB4, colestase intra-hepática da gravidez (ICP), protoporfiria eritropoiética

Distúrbios infiltrantes malignos: por exemplo, doenças hematológicas, cancro metastático

Distúrbios infiltrantes benignos: por exemplo, amiloidose, hepatite sarcoidose e outros granulomatoses, doenças de armazenamento

Síndromes paraneoplásicas: por exemplo, doença de Hodgkin, carcinoma renal ductal

Malformações da placa ductal: por exemplo, fibrose hepática congénita

hiperplasia nodular regenerativa

Vasculopatias: por exemplo, síndrome de Budd-Chiari, doença veno-oclusiva, hepatopatia congestiva

Cirrose (qualquer causa)

Colestase colangiocelular

Cirrose biliar primária (AMA+ /AMA-)

Colangite esclerosante primária

Síndromes de sobreposição de CBP e CEP com HAI

Colangite associada-IgG4

canalpenia na idade adulta idiopática

Malformações da placa ductal: hamartoma biliar, síndroma Caroli Fíbrose cística

Colangiopatia induzida por fármacos

Doença do enxerto versus hospedeiro

Colangit esclerosante secundária: por exemplo, devido a várias formas de colangiolitíase, coangiopatias isquémicas (telangiectasia hemorrágica hereditária, poliartrite nodosa e outras formas de vasculite), colangites infeciosas relacionadas com SIDA e outras formas de imunodepressão, etc.

Tabela 2bCausas de colestase intra-hepática na infância [2].Doença metabólica

- com o envolvimento do trato biliar: doença de armazenamento de a1-antitripsina, fibrose cística

- sem o envolvimento do trato biliar: galactosemia, tirosinemia, defeitos de oxidação dos ácidos graxos, distúrbios lipídicos e armazenamento de glicogénio, doenças peroxisomais

- defeitos específicos na função biliar:

- distúrbios da biossíntese do ácido biliar e de distúrbios de conjugação da secreção canalicular (PFIC)

Escassez de dutos biliares

- sindrómica: síndrome de Alagille (defeito Jagged 1)

- não-sindrómica

Malformações da placa ductal Infeções: bacterianas, virais

Tóxicas: nutrição parenteral, fármacos

Hepatite neonatal idiopática Cirrose (qualquer causa)


biliares, as principais causas sendo uma variedade de doenças de armazenamento ou doenças hepáticas infiltrantes, granu-lomas hepáticos (sem colangite), hiperplasia nodular regene-rativa,peliose,dilataçãosinusoidalecirrose;e(iii)colestasehepatocelular com anormalidades histológicas apenas mí-nimas, como observado na colestase intra-hepática benigna recorrente (BRIC), tratamento comestrogénioou terapêu-tica esteroide, sepsis, nutrição parenteral total ou como um fenómeno paraneoplástico.UmalgoritmogeralparaaavaliaçãododoenteadultocomcolestaseéapresentadonaFig.1.

Recomendações1. Uma história detalhada e exame físico são essenciais

(III/C1).2. A ecografia é a procedimento não-invasivo de primeira

linha,afimdediferenciarumacolestaseextra-hepáticaintrafórmica(III/C1).

3. O teste para deteção de anticorpos séricos antimitocon-driais (AMA)éobrigatórioemadultos comcolestaseintra-hepáticacrónica(III/C1).

4. A colangiopancreatografiapor ressonânciamagnética(CPRM)éopróximopassoaserconsideradoemdoen-tescomcolestaseinexplicável(III/C1).

5. A ecografia endoscópica (EUS) é uma alternativa aoCPRMparaavaliaçãodeumaobstruçãodotratobiliardistai(II-2/B1).

6. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica de disgnóstico (CPRE) deve estar reservada para casosaltamente selecionados (II-2/A1). Se a necessidadede uma manobra terapêutica não estiver prevista, o CPRMouoEUSdeveserpreferidoaoCPREporcausadamorbidadeemortalidaderelacionadascomoCPRE(II-2/A1).

7. A biópsia hepática deve ser considerada em doentes comcolestaseintra-hepáticadeoutraformainexplicá-veleumtesteAMAnegativo(III/C1).

8. TestesgenéticosparaABCB4(quecodifiquemabombade exportação fosfolipídica canalicular), quando dis-ponível, devem ser considerados em doentes com um testeAMAnegativoeresultadosdebiópsiaquepossamser compatíveis com CBP ou CEP.

3. Cirrose biliar primária (CBP)

3.1. Diagnóstico de CBPOs doentes com CBP podem apresentar-se com sintomas comofadiga,pruridoe/ouicterícia,masamaioriadelessãoassintomáticos no momento do diagnóstico. Em primeira apresentação, muito poucos doentes presentes no estádio avançado da doença e com complicações de hipertensão por-tal (ascite, encefalopatia hepática ou hemorragia por varizes de esófago). Atualmente, o diagnóstico da CBP é feito com confiança com base numa combinação de testes hepáticos sé-ricosanormais(elevaçãodeFAdeorigemhepáticadurantepelomenos6meses)epresençadeAMA(≥1:40)nosoro[6].O diagnóstico é confirmado ao revelar propriedades histoló-

gicascaraterísticasdelesõesdocanalbiliarflorido.indivíduos AMA-positivos com FA normal implicam umriscoelevadodedesenvolverCBPduranteoseguimento[7].

3.1.1. Testes laboratoriaisMarcadores bioquímicos: СO soro FA e γGT é criado emCBP;aminotransferases(ALTeAST)eabilirrubinaconju-gada po-de também ser elevada, mas não são diagnóstico. Os doentescomFAnormaleγGT,mascomsinaissorológicosde CBP devem ser reavaliados clinica e bioquimicamente em intervalos anuais.Os doentes com CBP geralmente apresentam níveis elevados de imunoglobulina. O colesterol de soro é normalmente ele-vado como em outras condições de colestase. As alterações no tempo de protrombina, albumina do soro e bilirrubina conjugada são observadas apenas na doença avançada.Marcadores imunológicos: A caraterística de diagnóstico de CBPéapresençadeAMA,queédetetadanosorodemaisde90%dosindivíduosafetados;aespecificidadedeAMAnoCBPémaiordoque95%[8].AreatividadeAMAéclassica-menteestudadaporimunofluorescênciaeconsideradoposi-tivacomumtítulo≥1/40[9].A identificação dos antígenos alvos mitocondriais molecu-lares permitiu a criação de ensaios imunoenzimáticos com proteínas recombinantes que aumentam a sensibilidade e especificidade do teste. Se disponíveis, anti-AAM-M2 (an-tiPDC-E2) pode ser uma alternativa útil. Anticorpos anti-nucleares (ANA) não-específicos são encontrados em pelo menos 30% dos soros CBP. No entanto, os ANA dirigidos contra proteínas do corpo ou envelope nuclear, tais como an-ti-SP100 e anti-gp210 que apresentem como pontos nuclea-resmúltiplos[6–12]e jantesperinucleares,respetivamente,nacoloraçãoporimunofluorescênciaindireta,mostramumaalta especificidade para CBP (>95%) e podem ser utilizadas comomarcadoresdeCBPquandooAMAestáausente.Asua

Tabela 3Lesões biliares típicas e respetivas causas principais (ajuste de transplante de fígado excluído) [2].1. Colangite destrutiva não supurativa

Cirrose biliar primáriaColangite esclerosante primáriaHepatite autoimuneColangite induzida por fármacosSarcoidoseDeficiência ABCB4(Hepatite C, B, E)

2. Colangite fibrosa obliterativaColangite esclerosante primáriaColangite esclerosante secundáriaColangite associada a IgG4Sarcoidose

3. Outra colangite (incomum)Colangite malignaLinfoma (Hodgkin ou não Hodgkin)Mastocitose sistémicaHistiocitose de células de LangerhansColangite neutrofílica: dermatose neutrofílica

4. Malformações da placa ductalHamartomas biliares (complexos de von Meyenburg) Síndrome de CaroliFibrose hepática congénita


Trabalho de diagnóstico adicional com investigações específicas

biopsia do fígado

CPRM ± US endoscópica

histrória farmacológica

sensibilidade,noentanto,ébaixa.

3.1.2. HistologiaAbiópsiahepáticadeixoudeserconsideradacomoobriga-tória para fazer um diagnóstico de CBP em doentes com um padrãodeenzimadesorocolestáticaesoroAMA.Pode,noentanto, ser útil para a avaliação da atividade e estadiamento dadoença.OestadiamentohistológicodeCBP(estádios1-4)temsidopropostaporLudwigetal.[10]andScheuer[11]de

acordocomograudelesãodocanalbiliar,inflamaçãoefi-brose.Umobliteraçãodocanalfocalcomformaçãodegra-nulomasfoidenominadadelesãodocanalflorido,eécon-siderada quase patognomónica para CBP quando presente. O fígado não está uniformemente envolvido, e as caraterís-ticasdosquatroestádiosdeCBPpodemco-existirsimulta-neamente numa única biópsia. As caraterísticas histológicas mais avançadas devem ser utilizadas para o estadiamento histológico.

Etapa 2

FA anormal

confirmação FA de origem hepática

US anormal (dilatação das vias biliares ou lesão focal) e/ indício clínico claro

AMA ou ANA específico da CBP

suspeita clínica de CE

estenose (CE)

lesão biliar ou outras lesões

US normale

nenhum indício clínico evidente

AMA e ANA específico de CBP

histrória farmacológica

sem suspeita clínica de CE

normal

observare

voltar para a etapa 1

normal

γGT e/ou bilirrubina conjugada anormais

АМА - ANA

história e exame físico + ecogra-fia (US)

diagnóstico fortemente sugestivoEtapa 3

Etapa 1

Etapa 4

Etapa 5 CPRE

interromper e observar

(CBP)

Fig. 1 Abordagem de diagnóstico para colestase em doentes adultos. Abreviaturas: US, ecografia; TC, tomografia computadorizada; AMA, anticorpos an-timitocondriais; ANA, anticorpos antinucleares; CPRM, colangiopancreatografia por ressonância magnética; CPRE, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica; CBP, cirrose biliar primária; CE, colangite esclerosante.


3.1.3. ImagiologiaUmecografiaabdominalestáindicadaemtodososdoentescomelevaçãodosoroFAeγGTpararevelarumadilataçãodasviasbiliares intra-hepáticasouextra-hepáticas(veraci-ma) ou lesões hepáticas focais. Não há caraterísticas específi-casdeCBPnaecografia;emparticular,aárvorebiliarparecenormal. Os resultados da ecografia em CBP avançado asse-melham-seàsemoutrasformasdecirrose.

Recomendações1.UmdiagnósticodeCBPpodeserfeitocomconfiançaem

doentesadultoscomelevaçãodeoutraformainexplicáveldeFAepresençadeAMA(≥1:40)e/ouAMAdotipoM2.A biópsia hepática não é essencial para o diagnóstico de CBP nestes doentes, mas permite que a atividade e estádio dadoençasejamavaliados(III/A1).

2. A biópsia hepática é necessária para o diagnóstico de CBP na ausência de anticorpos específicos CBP. A biópsia he-pática também pode ser útil na presença de transaminases séricasdesproporcionalmenteelevadase/ouníveisdeIgGno soro para identificar processos alternativos ou adicio-nais(III/C1).

3. Indivíduos AMA-positivos com testes hepáticos séricosnormais devem ser seguidos com reavaliação anual dos marcadoresbioquímicosdecolestase(III/C2).

3.2. Tratamento de CBP

3.2.1. Ácido ursodesoxicólico (UDCA)Ao longo das duas últimas décadas, têm aumentado indícios dequeoácidoursodesoxicólico(UDCA;13-15mg/kg/d)éotratamento de escolha para doentes com CBP com base em ensaios controlados com placebo e estudos de caso-controlo maisrecentesde longoprazo.OUDCAtemsidodemons-trado como tendo efeitos anticolestáticos em várias doenças colestáticas.Váriosmecanismose locaisdeaçãodeUDCApotenciais foram desvendados em estudos clínicos e expe-rimentaisepodemexplicarosseusefeitosbenéficos.Asuacontribuição relativa à ação anticolestáticadeUDCApodedepender do tipo de lesão colestática. Em CBP em estádio inicial, a proteção dos colangiócitos feridos contra efeitos tó-xicosdeácidosbiliarespodeprevalecer,eaestimulaçãodesecreção hepatocelular prejudicada por mecanismos prin-cipalmente pós-transcripcional, incluindo a estimulação da síntese, tendo como alvo e a inserção na membrana apical de transportadores principais pode ser relevante em clestase maisavançada[12].Alémdisso,aestimulaçãodecolereseal-calina ductular e a inibição da hepatócitos da bilis induzida por ácido e apoptose colangiócita podem ter um certo papel noefeitobenéficodeUDCAemCBP[12].OUDCAtemsidodemonstradocomodiminuindomarca-damente a bilirrubina sérica, FA, γGT, os níveis de coles-terolea imunoglobulinaM,emelhorandoascaraterísticashistológicas em doentes com CBP em comparação com o tratamentocomplacebo[13–17],emboraefeitosnãosigni-ficativos sobre a fadiga ou o prurido tenham sido observa-dos nestes grandes ensaios. Além disso, o tratamento a lon-goprazo comUDCA retardou a progressãohistológicada

doença em doentes nos quais o tratamento foi iniciado num estádioprecoce[17,18].Aindaassim,umefeitobenéficodeUDCAemsobrevidanãofoidemonstradoemqualquerumdos estudos acima citados, provavelmente devido ao número limitado de doentes e aos períodos de observação limitados demasiadocurtosparaumadoençadeprogressãolenta.UmefeitobenéficodeUDCAnasobrevidaapenas foidemons-trado numa análise combinada dos dados brutos a partir de coortesfranceses,canadianosemaioseguidosdurante4anos[19].Nestaanálise,o tratamentocomUDCAfoiassociadoa uma significativa redução na probabilidade de transplante de fígado ou morte. Este benefício foi observado em doen-tes com doença moderada e grave, mas não naqueles com doença leve (concentração séricadebilirrubina<1,4mg/dl(24mmol/l),alteraçãohistológicadeestádioIouII),emcujaprogressão para fase final da doença não ocorreu durante o períododeobservaçãode4anos[19].Os resultados afirmativos na sobrevida foram desafiados por metanálises que incluíram a maioria dos estudos com uma duraçãoatédoisanoseensaiosutilizandodosesdeUDCAquesãohojeconhecidosporseremineficazes[20,21].Inclusão de ensaios que têm uma duração de três meses a dois anos para uma doença com uma duração estimada de uma ou duas décadas sem intervenção podem ser adequados para analisar os efeitos bioquímicos do tratamento médico, mas certamente acarretam um risco para diluir as informa-ções necessárias para uma análise de sobrevida bem funda-mentada. Portanto, não é surpreendente que as metanálises queexcluíramestudosdecurtaduração(menosde24meses)eaquelesqueutilizaramumadoseineficazdeUDCA(infe-riora10mg/kg/d)concluíramquea longoprazooUDCAmelhorou significativamente a sobrevida livre de transplante e a progressão histológica atrasada em doentes em estádio inicial[22,23].Relatórios recentes têm demonstrado efeitos favoráveis doUDCAnasobrevidaalongoprazoemdoentescomCBPquerecebemdosespadrão(13-15mg/kg/d)[24]aolongode10-20anos.OtratamentocomUDCAconduziuaumasobre-vidalivredetransplantesemelhanteàdeumapopulaçãodecontrolosaudávelpareadosporidadeesexoemdoentescomdoençadefaseinicial[25,26]eparaumamelhoradasobre-vida em comparação com a sobrevida estimada no início de tratamento conforme calculado pela pontuação de risco de MayoparaCBP[25–27].Curiosamente,uma“boarespostabioquímica»doUDCAdefinida comoumadiminuiçãodaFA>40%dosníveisdepré-tratamentoounormalizaçãodeum ano (‘’critérios Barcelona”) foi associada a uma sobrevida significativa,95%livredetransplanteaos14anosdesegui-mento, semelhante ao previsto para a população padronizada [27].Oimpactoprognósticodos‘’critériosdeBarcelona”foiconfirmado em um grande grupo independente de doentes CBPparaoqualabilirrubina≤1mg/dl(17µmol/l),FA≤3×LSN,andAST≤2×LSN(critérios‘’Paris”),apósumanodetratamento ainda melhor identificou aqueles com um bom prognóstico a longo prazo de uma sobrevida livre de trans-plantededezanosde90%(vs.51%)[28].Assim, as opções terapêuticas adicionais para aqueles doen-tes que não conseguiram chegar a uma ‘’boa resposta bioquí-mica”sobUDCAsãogarantidas.


3.2.2. Corticosteroides e outros agentes imunossupressoresA prednisolona melhorou os testes hepáticos séricos e as ca-raterísticas histológicas, mas marcadamente piorou a densi-dademineralósseaemdoentescomCBP[29],proibindoasua utilização a longo prazo em CBP. Em combinação com UDCA (10 mg/kg/d), a prednisolona (10 mg/d, 9 meses)exerceuefeitosbenéficosemdiversascaracterísticasdahis-tologia do fígado em CBP de fase inicial em comparação com UDCA[30].Abudesonida em combinação comUDCAmostrou resul-tados favoráveis sobre os parâmetros bioquímicos e histo-lógicosnosestádiosiniciaisdadoença[31,32],masnãonosestádiosavançados[33,34].Estudoscommaiortempodese-guimentousandoacombinaçãodebudesonidaeUDCAemdoentes com doença em estádio inicial que não respondam adequadamenteaUDCAsósãonecessáriosparaconfirmara sua segurança e o efeito de adiar ou evitar a necessidade de transplantede fígado.Foi relatadoumdesenvolvimentode trombose da veia portal, provavelmente relacionado com aadministraçãodebudesonidadecurtoprazo,noestádio4emdoentes comhipertensãoportal [34].Assim, abudeso-nida não deverá ser administrada em doentes com cirrose hepática.Outros agentes imunossupressores tais como azatioprina [35],ciclosporinaA[36],metotrexato[37–39],clorambucil[40]emicofenolatodemofetil[41]provaramsermarginal-mente eficazes, ineficazes ou potencialmente prejudiciais du-rante a administração a longo prazo e não podem ser reco-mendados para o tratamento padrão em CBP.

3.2.3. Agentes anti-fibróticosA colchicina foi inferior aoUDCAno tratamento deCBP[42]enão,quandocombinadocomUDCAemcomparaçãocomUDCAapenas[43],melhorousignificativamenteossin-tomas, os testes hepáticos séricos, os marcadores séricos de fibrose ou as características histológicas. Assim, a adição de colchicinaparaUDCAatualmentenãopodeserrecomenda-da para o tratamento de CBP.A D-penicilamina não é eficaz em CBP e pode ser associada a efeitoscolateraisgraves[44,45].

3.2.4. Outros fármacosAmalotilate[46],atalidomida[47],asilimarina[48]eaator-vastatina[49]nãoforameficazesnotratamentodeCBP.Osulindaco[50]eoagonistaderecetorativadoporprolefera-tordeperoxisomacomo(PPARα)bezafibrato[51]melhora-ram alguns testes hepáticos séricos em grupos limitados de doentescomumaresposta incompletaaUDCAeobezafi-bratomerecemaisestudos.Otamoxifeno[52]diminuiuosníveisdeFAemduasmulheresqueestavamatomá-loapósacirurgia para cancro da mama.Estratégias antirretrovirais também foram testadas em CBP: A lamivudina isoladamente ou em combinação com zidovu-dina (Combivir) foi associada a efeitos clínicos e bioquímicos menores.OCombivir também foi associadoàmelhoriadealguns aspetos histológicos, mas esta conclusão precisa de confirmaçãoemestudosaleatorizados[53].

3.2.5. Transplante de fígadoA transplantação do fígado melhorou dramaticamente a so-brevida em doentes com CBP em estádio avançado. As in-dicações não são diferentes das de doentes com outras etio-logiasdeinsuficiênciahepática[54]:cirrosedescompensadacom uma qualidade inaceitável de vida ou morte antecipada no prazo de um ano devido a ascite resistente ao tratamento e a peritonite bacteriana espontânea, hemorragia por varizes recorrentes, encefalopatia ou carcinoma hepatocelular. Gra-ve prurido, resistente ao tratamento, pode merecer conside-ração para transplante. Os doentes devem ser encaminhados para um centro de transplante de fígado para avaliação quan-doabilirrubinaseaproximade6mg/dl(103mmol/l),sendoapontuaçãoderiscodeMayode≥7,8,eapontuaçãoderiscoMELDde>12,nomáximo.Têm sido reportadas taxas de sobrevida superiores a 90%e80-85%emumecincoanos, respetivamente,pormuitoscentros[55].Amaioriadosdoentesnãotemsinaisdedoençado fígado após transplantação do fígado ortotópica, mas o níveldeanticorposantimitocondriaisnãomuda.Ataxacal-culadaderecidivaponderadadadoençaéde18%[56],masraramenteéassociadaafalhadoimplantenatural[54].

Recomendações1 Os doentes com CBP, incluindo aqueles com doença as-

sintomática,devemsertratadoscomUDCA(13-15mg/kg/d),(I/a1)numabasedelongo-termo(II-2/B1).

2 OsefeitosfavoráveisalongoprazodeUDCAsãoobser-vados em doentes com doença inicial e naqueles com boa resposta bioquímica (II-2/B1), que devem ser avaliadosapósumano.UmaboarespostabioquímicaapósumanodetratamentocomUDCAéatualmentedefinidaporumabilirrubina≤1mg/dl(17µmol/l),FA≤3×LSNandAST≤2×LSN(“critériosdeParis”)ouporumadiminuiçãode40%ounormalizaçãodoFAdesoro(“critériosdeBarce-lona”)(II-2/B1).

3 Atualmente, não há consenso sobre como tratar doentes comuma resposta bioquímica subótima aUDCA.UmaabordagemsugeridaéacombinaçãodeUDCAebudeso-nida(6-9mg/d)emdoentesnãocirróticos(estádios1-3)(III/C2). Estudos adicionais a este e outros regimes decombinação devem ser uma prioridade.

4 O transplante de fígado deve ser fortemente conside-rado em doentes com doença avançada, como refletidomediantebilirrubinasuperiora6mg/dl(103µmol/l)oucirrose descompensada com uma qualidade inaceitável de vida ou morte antecipada no prazo de um ano devido a ascite resistente ao tratamento e peritonite bacteriana es-pontânea, hemorragia por varizes recorrentes, encefalopa-tiaoucarcinomahepatocelular(II-2/A1).

4. Síndrome de sobreposição CBP-HAI A cirrose biliar primária (CBP) e a hepatite autoimune (HAI) são classicamente vistas como doenças hepáticas distintas. No entanto, os doentes com caraterísticas clínicas, bioquí-micas,sorológicase/ouhistológicasque lembramambasasdoenças, simultaneamente ou consecutivamente, têm sido repetidamente reconhecidos.O termode“síndromedeso-


breposição”éusadoparadescreveressasconfigurações[57–60]. A patogénese da síndrome de sobreposiçãoCBP-HAIé debatida e não fica claro se esta síndrome forma uma en-tidadedistintaouumavariantedaCBPoudaHAI.Foramdiscutidos mecanismos patofisiológicos diferentes: (i) uma coincidência pura de duas doenças autoimunes independen-tes;(ii)umdiferentefundogenéticoquedeterminaaaparên-cia clínica, bioquímica e histológica de uma entidade doença autoimune;e(iii)umarepresentaçãodomeiodeumespetrocontínuodeduasdoençasautoimunes[59,60].

4.1. DiagnósticoA padronização dos critérios de diagnóstico da síndrome de sobreposição CBP-HAI não foi alcançada até agora, e a “síndromedesobreposição”éumtermodescritivousadoemdemasiamuitoemhepatologia[61].OdiagnósticodaCBPe HAI é baseado na combinação de bioquímicos, sorológi-cos e caraterísticas histológicas. No entanto, nenhum teste individual mostra especificidade absoluta e muito depende da ponderação relativa dos critérios de diagnóstico indivi-duais, e dos níveis de variáveis contínuas considerados re-presentativos para uma ou outra condição [59].O sistemade pontuação 1999, estabelecida pelo Grupo Internacional de Hepatite Autoimune (IHAIG) para fins de pesquisa, com-preende traços caraterísticos da HAI e fornece suporte para odiagnósticodaHAI[62].Noentanto,aaplicabilidadedestesistema de pontuação permanece questionável neste cenário específico,umavezqueumapontuaçãodeHAI“definitiva”só pode ser observada em muito poucos doentes com sín-drome de sobreposição caraterística, enquanto que quase 20%dosindivíduoscomCBPseráclassificadocom“prová-vel”sobreposiçãoHAI[61,63,64].Asimplificadapontuaçãode diagnóstico recentemente proposta pelo IHAIG ainda não foi validada em doentes com suspeita de síndrome de sobreposiçãoCBP-HAI[65].Paradiferenciarasíndromedesobreposição CBP-HAI, outra pontuação de diagnóstico foi estabelecida, mas a utilidade dessa pontuação bastante com-plexaprecisadeconfirmaçãoporavaliaçãotransversalantesdaintroduçãoàclínica[66].Devidoàaplicabilidadelimitadade diferentes pontuações de diagnóstico, tem sido proposta uma outra abordagem com base nas principais caraterísticas de CBP e HAI e requer a presença de pelo menos 2 dos 3 critérios aceites de ambas as doenças para o diagnóstico de síndromadesobreposiçãoCBP-HAI(Tabela4)[57],emqueevidência histológica de moderada a severa necrose linfocíti-ca fragmentada (hepatite de interface) é obrigatória.Além de casos com caraterísticas simultâneas de CBP e HAI, que é o modo mais frequente de apresentação, as transições de CBP para HAI ou vice-versa foram descritas e denomina-dasde‘’síndromessequenciais”ouformasconsecutivas[67].A ocorrência de HAI sobreposta não pode ser prevista a par-tirdalinhabasaleascaraterísticasderespostainicialàtera-pêuticacomUDCAemdoentescomCBP[67].Porúltimo,asobreposiçãodeCBPcomAMA-negativocomHAItambémtemsidorelatada[57].A prevalência precisa da síndrome de sobreposição CBP-HAIédesconhecida,masaproximadamente10%dosadul-tos com HAI ou CBP podem pertencer a esta categoria de sobreposição [67–69].Osdoentes comsíndromede sobre-

posição CBP-HAI podem ter uma doença mais grave, com piores resultados clínicos, em comparação com doentes ape-nascomCBP[70].Issoenfatizaanoçãodequeasíndromede sobreposição deve ser sempre considerada quando a CBP foidiagnosticada[68].

4.2. TratamentAbaixaprevalênciadasíndromedesobreposiçãoCBP-HAIfez ensaios terapêuticos impossíveis nestes doentes contro-lados. Assim, as recomendações terapêuticas contam com a experiênciano tratamentodequalquerCBPouHAI, e emretrospetiva, estudos não aleatorizados. Se a síndrome de so-breposição CBP-HAI requer terapêutica imunossupressora, alémdaUDCA,éumaquestãodebatida.ComaterapêuticacomUDCA,arespostabioquímicaem24meseseasobre-vida numa coorte de 12 doentes com síndrome de sobrepo-sição CBP-HAI bem definidos foram semelhantes aos 159 doentes com ‘’pura” CBP [71]. No entanto, foi necessáriauma adjunção de terapêutica imunossupressora na maioria dos doentes de outros grupos para obter uma resposta bio-químicacompleta[57,58].Noestudodeseguimentodelon-goprazo,17doentesestritamentedefinidos[64]receberamUDCA apenas ouUDCA em combinação com imunossu-pressores e foram seguidos durante 7,5 anos. Nos 11 doen-tes tratados comUDCAapenas, a respostabioquímica emtermosdecaraterísticasdeHAI(ALT<2×LSNandIgG<16g/l)foiobservadaapenasem3doentesenquantoqueosou-tros8eramnão-respondedorescomfibroseaumentadaem4.Nogeral,aprogressãodefibroseemdoentesnãocirróti-cos ocorreu mais frequentemente em monoterapêutica com UDCA(4/8)doquecomterapêuticacombinada(0/6)(p=0,04).Estesresultadossugeremfortementequeaterapêuti-cacombinada(UDCAecorticosteroides)éamelhoropçãoterapêutica na maioria dos doentes com síndrome de sobre-posição CBP-HAI simultânea estritamente definida. UmaabordagemalternativaécomeçarcomUDCAapenaseparaadicionar os corticosteroides se a terapêutica com UDCAnão induzir uma resposta adequada em bioquímica num pe-ríodoapropriado(porexemplo,3meses)[69].Apredniso-nafoiutilizadaaumadoseinicialde0,5mg/kg/dedeveserafuniladaprogressivamenteumavez queosníveis deALTmostramumaresposta[64].Abudesonidaéumaopçãodetratamento promissor para doentes com HAI e também tem sido utilizada com sucesso em alguns doentes com síndrome desobreposiçãoCBP-HAI[72].Opapeldeoutrosimunossu-

Tabela 4Critérios de diagnóstico da síndrome de sobreposição CBP-HAI.

Critérios CBP 1. FA >2× LSN ou γGT >5× LSN2. AMA ≥1:403. Biópsia hepática mostrando lesões floridas do ducto biliar

Critérios HAI1. ALT >5× LSN2. IgG> 2 x LSN ou um teste positivo para anticorpos antimúsculo liso (ASMA)3. A biópsia hepática mostrando necrose linfocítica periportal ou perisseptal em

piecemeal, moderada ou grave.

Os critérios de diagnóstico da síndrome de sobreposição CBP-HAI, dos quais pelo menos 2 dos 3 critérios aceites para CBP e HAI, respetivamente, devemestarpresentes(propostoporChazouilleresetal.[57]).Aevidênciahistológica de necrose linfocítica periportal ou perisseptal em piecemeal, moderada ou grave (hepatite de interface) é obrigatória para o diagnóstico.


pressores,porexemplo,azatioprina,nagestãoalongoprazodestes doentes não é claro, mas a sua utilização com suces-so em HAI torna a azatioprina uma alternativa atraente aos corticosteroides para a terapêutica imunossupressora a longo prazo. Curiosamente, por comparação com HAI típica, tem sido sugerido que as doses de imunossupressores podem ser maisbaixaseavelocidadederetiradamaiselevadadesucesso[64].Paraosdoentesresistentesacorticosteroides,umefeitobenéfico de outros imunossupressores tais como a ciclospo-rinaAtemsidorelatado[73].

EmdoentescomCBP tratadoscomUDCAdesenvolvendoHAI (sobreposição ‘’sequencial”), o uso de tratamento imu-nossupressoréobrigatório[67].

Recomendações1 A padronização dos critérios de diagnóstico de síndrome

de sobreposição CBP-HAI não foi alcançada. Os critérios diagnósticosrigorosos,comomostradonaTabela4,for-necemummodelodediagnósticoútil(III/C2).

2 A síndrome de sobreposição CBP-HAI deve ser sempre considerada, uma vez que a CBP foi diagnosticada por causa de potenciais implicações para a terapêutica (III/C2).

3 A terapêutica combinadadeUDCAe corticosteroides éa opção terapêutica recomendada em doentes com sín-dromedesobreposiçãoCBP-HAI(III/C2).Umaaborda-gemalternativaécomeçarapenascomUDCAeadicionarcorticosteroidesseaterapêuticacomUDCAnãoinduziuuma resposta bioquímica adequada num período apro-priado(3meses)(III/C2).Osagentespoupadoresdeeste-roides devem ser considerados em doentes que necessitam deimunossupressãoalongoprazo(III/C2).

5. Colangite esclerosante primáriaA colangite esclerosante primária (CEP) é uma doença cróni-ca do fígado, sendo que a colestática que é caraterizada por umprocessoinflamatórioefibróticodoscanaisbiliaresintraeextra-hepáticos[74].Adoençalevaàirregularobliteraçãodo canal biliar, incluindo a formação de estenose do canal biliar multifocal. A CEP é uma doença progressiva, que even-tualmente se desenvolve em cirrose do fígado e insuficiência hepática. A etiologia da CEP é desconhecida, mas há evidên-cia de que fatores de predisposição genética estão envolvidos [75].Orácioentrehomensemulheresédeaproximadamen-te2:1.UmaCEPpodeserdiagnosticadaemcrianças,assimcomo em idosos, mas a média de idade no momento do diagnósticoédecercade40anos.Até80%dosdoentescomCEPtêmumadoençainflamatóriadointestino(DII),quenamaioriadoscasosédiagnosticadacomocoliteulcerosa(CU).Assim,odoentecomCEP“típico”éumhomemdejovemameia-idade com DII que se apresenta com sinais bioquímicos e/ouclínicosdeumadoençahepáticacolestática.

5.1 Diagnóstico de CEPUmdiagnósticodeCEPéfeitoemdoentescommarcadoresdeníveisséricosdecolestase(FA,γGT)elevados,anterior-mentenãoexplicado,quandoacolangiopancreatografiaporressonânciamagnética(CPRM)ouacolangiopancreatogra-

fiaendoscópica (CPRE)mostramalteraçõesdocanalbiliarcaraterísticas com estenose multifocais e dilatações segmen-tares,eascausasdecolangiteesclerosantesecundária[76]eoutrosdistúrbioscolestáticossãoexcluídos.Osdoentesquese apresentam com caraterísticas clínicas, bioquímicas e his-tológicas compatíveis com a CEP, mas têm uma colangiogra-fia normal, são classificados com CEP de canal pequeno.

5.1.1. Sinais e sintomasCerca de 50% dos doentes com CEP são sintomáticos numa primeira apresentação. Os sintomas típicos incluem prurido, dor no quadrante abdominal superior direito, fadiga, perda de peso, e episódios de febre e calafrios, que são relatados numnúmerovariáveldedoentes[77].Ossintomasdecirrosehepática e hipertensão portal com ascite e hemorragia por varizes são mais raramente relatados no momento do diag-nóstico de CEP. A hepatomegalia e a esplenomegalia são os resultadosmaisfrequentesnoexameclíniconomomentododiagnóstico de CEP. A doença óssea osteopênica é uma com-plicação de CEP avançado, embora menos frequente do que a relatadaemCBP.Ummáabsorçãodegorduracomesteator-reia e uma má absorção de vitaminas lipossolúveis ocorrem somente com colestase prolongada.

5.1.2. Testes bioquímicosAelevaçãodesérumFAéaanormalidadebioquímicamaiscomumemCEP[77–79].Contudo,umaatividadeFAnor-mal não deverá, contudo, assumir etapas adicionais para diagnosticarCEP,seexistirumasuspeitaembaseclínica.Osníveis das transaminases séricas são elevados no momento do diagnóstico na maioria dos doentes, tipicamente a níveis de 2-3 vezes limites superiores do normal, mas níveis nor-mais também são observados. Níveis séricos de bilirrubina são normais no momento do diagnóstico até 70% dos doen-tes. Os níveis elevados de IgG foram observados em 61% dos doentes, na maioria das vezes a um nível de até 1,5 vezes o limite superior do normal [80].Numa coorte estudada re-trospetivamente, 9% dos doentes com CEP foram reportados comníveisdeIgG4ligeiramenteelevados,masosníveisdeIgG totais não foram relatados nestes doentes. Não está cla-ro se alguns destes doentes sofriam de colangite associada a IgG4(IAC),emvezdeCEP[81].OaumentodosníveisdeIgMfoirelatadoaté45%doscasosdeCEP[78].

5.1.3. AutoanticorposUmavariedadedeautoanticorposfoidetetadaemCPS[82].Os autoanticorpos mais frequentemente relatados são anti-corpos perinucleares de neutrófilos citoplasmáticos (pANA) (26-94%), anticorpos antinucleares (ANA) (8-77%), e anti-corposdomúsculoliso(SMA)(0-83%)[82].OpadrãopAN-CAemCEPé “atípico”,umavezqueo antigénioputativoestá localizado no núcleo, em vez de no citoplasma. O pAN-CAatípicoestáfrequentementepresenteemCUeHAI,eaespecificidadenodiagnósticodaCEPébaixa.Ostítulosposi-tivosdeANAeSMAtambémnãosãoespecíficos.Apesquisade autoanticorpos de rotina não é necessária para estabelecer umdiagnósticodaCEP.AanálisedaANAeSMApodeserrelevante num subgrupo de doentes para apoiar uma suspeita decaraterísticas“autoimune”quepodeterimplicaçõestera-pêuticas(ver“síndromedesobreposiçãoCEP–HAI”).


5.1.4. Biopsia do fígadoOs resultados histológicos do fígado podem sustentar um diagnóstico de CEP, mas não são específicos e podem apre-sentar uma variação considerável. A CEP tem sido descrita como progredindo através de quatro estádios. As mudanças iniciais (estádio 1, estádio portal) são limitadas aos tratos portais com recursos, incluindo edema portal, hepatite portal leve, uma colangite não destrutiva com infiltração de linfóci-tosnasviasbiliareseproliferaçãoductular.Fibroseperiduc-tal e colangite fibrosa-obliterante podem estar presentes. No estádio 2 (estádio periportal), a lesão evolui e inclui fibrose periportal, às vezes com hepatite interface. Tratos portaissão muitas vezes alargados. No estádio 3 (estádio septal), há um desenvolvimento dos septos fibrosos de ponte, ao passo que os canais biliares degeneram e desaparecem. O estádio 4écaraterizadoporcirrose [83].Afibroseconcêntricape-riductal é considerada altamente sugestiva de CEP, mas esta constatação é relativamente pouco frequente em biópsias de agulha em CEP e também pode estar associada a outras con-dições. As alterações histológicas podem ser muito subtis, e uma biópsia do fígado pode até parecer normal por causa da variabilidade da amostragem e uma vez que o fígado não está uniformemente envolvido. Em doentes com CEP com níveis relativamente elevados de transaminases séricas, em particu-laremcombinaçãocomtítulosANAouSMApositivosení-veis de IgG acentuadamente elevados, uma biópsia hepática pode ser indicada para divulgar caraterísticas de uma síndro-me de sobreposição CBP-HAI.

5.1.5. ImagiologiaEcografia (US): EmCEP, aUSnão édiagnóstico e,muitasvezes normal, mas O espessamento da parede do canal biliar e/ouasdilataçõesdocanalbiliarfocaispodemserobserva-dasporespecialistas.Umoumaisanormalidadesdavesícula,incluindo a espessura da parede, o alargamento da vesícula biliar[84],cálculosbiliares,lesõescolecistite,edemassa,têmsidorelatadascombaseemUSoucolangiografiaouematé41%dosdoentescomCEP[85].Colangiografia:Umaavaliaçãocolangiográficadetalhadadaárvore biliar é essencial para fazer um diagnóstico da CEP [86]. Devem ser envidados esforços para visualizar ade-quadamente também os canais intra-hepáticos para evitar resultados falso-negativos, com vista a mudanças sutis. Os resultados colangiográficos caraterísticos da CEP incluem irregularidades murais e estenoses multifocais, curtas, anu-lares distribuídas difusamente, alternando com segmentos normais ou ligeiramente dilatados produzindo um padrão “frisado”[87].Àsvezes,osdivertículos têmumaaparênciadiverticular[87].Comadoençanumestadomaisavançado,podem ser vistas estenosesprolongadas e confluentes [87].Namaioriadoscasos,ambososcanaisbiliaresintraeextra-hepáticos estão envolvidos.Uma parte variável dos doentes (<25%) é descrita comotendo uma doença intra-hepática isolada, enquanto lesões confinadasaoscanaisextra-hepáticossãoraramenteobser-vadas (normalmente <5%) e só devem ser diagnosticadas na presença de um adequado enchimento dos canais intra-he-páticos.Umavezquetambémpodemserobservadasanor-malidades do canal biliar intra-hepático em outras doenças

crónicas do fígado, é preciso ser cauteloso ao diagnosticar CEP na presença de apenas mudanças intra-hepáticas. A vesícula biliar e o canal cístico estão envolvidos em alguns casos, e anormalidades do canal pancreático que se asseme-lhamàsdepancreatitecrónicatêmsidoobservadasnumnú-merovariáveldedoentesCEP[87].A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)temsidoopadrãoouroparaodiagnósticodeCEP[86,87],masaCPREestáassociadaacomplicaçõescomopancreatitee sepsis [88].Osmédicospodemestar relutantesemavan-çar com uma E na avaliação da colestase, e, portanto, A CEP provavelmente tem sido uma condição subdiagnosticada. A colangiopancreatografiaporressonânciamagnética(CPRM)éummétodonão-invasivoqueemcentrosexperienteséago-ra geralmente aceite como uma modalidade de diagnóstico primário em casos de suspeita de CEP.Estudos comparando aE eACPRMmostraramumapre-cisão diagnóstica semelhante, embora a representação dos canaisbiliarespossasermaispobrecomCPRMdoquecomCPRE[89].AsensibilidadeeaespecificidadedeCPRMfoide≥80%ede≥87%,respetivamente,paraodiagnósticodeCEP[89,90].ACPRMésuperioremvisualizaroscanaisbi-liaresproximaisparaobstruçãodocanal.Ométodotambémpode revelar mudanças dentro das paredes do canal biliar e patologias do parênquima do fígado, bem como em outros órgãos. No entanto, casos com alterações CEP suaves sem dilataçãodocanalbiliarpodemserignoradaspelaCPRMedeve,portanto,sercautelosoexcluirumaCEPinicialnabasedeumaCPRMnormal.Assim,aCPREdiagnósticaaindatemumpapelemcasosduvidosos.OprincipalpapeldaCPRE,no entanto, encontra-se em procedimentos terapêuticos e em fins de diagnóstico, como a amostragem de citologia na CEP.

5.1.6. CEP de canal pequenoA CEP de canal pequeno refere-se a uma entidade de doença, que é caraterizada por caraterísticas clínicas, bioquímicas e histológicas compatíveis com a CEP, mas tendo uma colan-giografianormal[91].Umrelatóriorestringiuodiagnósticode CEP de pequenos canais aos doentes com DII concomi-tante[92],aopassoqueaDIIsóestevepresentenumapro-porção (50-88%)decasos emoutros estudos [93,94].Estesestudos têm o risco de incluir doentes com outras colangio-patias,comodeficiênciadeABCB4,quecausamcaraterísti-cas histológicas compatíveis com CEP de pequenos canais [95].AcolangiografiadealtaqualidadeéobrigatóriaafimdeexcluirCEPcomadistribuiçãointra-hepáticaisolada.Umaabordagem futura para o diagnóstico da CEP de pequeno ca-naléodeaceitarumaMRCnegativaemdoentescomDIIconcomitante,masrequerumaCPREnormaleumaanálisedemutaçãonegativadeABCB4emdoentessemDII.Oscri-térios de diagnóstico em CEP de pequeno canal ainda estão, porém, a ser discutidos.

5.1.7. CEP em criançasOs critérios para o diagnóstico de CEP em adultos também seaplicamàscrianças.Denota,foramobservadosníveisdeatividadeFAdesorodentrodanormalidadeparaafaixaetá-ria até 47%dos casos [96,97].Osdoentes comFAnormalnormalmentetêumaatividadeγGTelevada[96,97].Aapre-


sentação de CPS em crianças é frequentemente relatada com caraterísticassemelhantesàsdehepatiteautoimune,incluin-doaltasconcentraçõesdeIgG,títulosdeANAe/ouSMApo-sitivosehepatiteinterfasenabiópsiadofígado[96-98].

5.1.8. Diagnóstico diferencial de CEP contra formas secundá-rias de colangite esclerosanteAntes de o diagnóstico de CEP poder ser definido, as causas de colangite esclerosante secundária, como a cirurgia biliar anterior, colangiolitíase e distúrbios que imitam a CEP tais comocarcinomadoscanaisbiliares, têmqueserexcluídos,embora a colangiolitíase e a colangiocarcinoma também pos-sam ser a consequênciadeCEP [76].Resultados clínicos ecolangiográficos semelhantes aos da CEP foram mais comu-mente descritos em relação à doença de pedra intraductal,trauma cirúrgico da colecistectomia, lesão abdominal, qui-mioterapiaintra-arterialerecorrentepancreatite[76].Umavariedade de outras condições também têm sido associadas acaraterísticasque imitamasdaCEP, incluindocolangite/pancreatiteautoimuneassociada-IgG4(verabaixo),pseudo-tumor hepático inflamatório, colangite eosinofílica, colan-giopatia de mastócitos, biliopatia hipertensa portal, colan-giopatia de SIDA, colangite piogénica recorrente, colangite isquémico,bemcomooutras[76].Diferenciarentrecolangiteesclerosante primária e secundária pode ser particularmente difícil já que os doentes com CEP podem ter sido sujeitos a umacirurgiaàsviasbiliaresouteradoençadepedrasconco-mitantes intraductais ou mesmo colangiocarcinoma (CCA). Fatorescomoahistóriaclínica,adistribuiçãodasanormali-dades colangiográficas, bem como a presença de DII, têm de ser tidas em conta quando se determina se um colangiograma patológicoédevidoàCEPousecundáriaaumestreitamentodaviabiliarbenignooumalignosemCEP[76].

Recomendações1. UmdiagnósticodeCEPé feitoemdoentescommarca-

dores bioquímicos de colestase não explicados de outraforma,quandooCPRMapresentaresultadosnormaiseascausassecundáriasdecolangiteesclerosantesãoexcluídas(II-2/B1).Abiópsiahepáticanãoéessencialparaodiag-nóstico de CEP nestes doentes, mas permite que a ativida-de e estadiamento da doença sejam avaliados.

2 A biópsia hepática deve ser realizada para diagnosticar CEPdepequenocanalseaCPRMdealtaqualidadeénor-mal,(III/C2).Abiópsiahepáticatambémpodeserútilnapresença de transaminases séricas desproporcionalmente elevadase/ouníveisdeIgGnosoroparaidentificarpro-cessosalternativosouadicionais(III/C1).

3 ACPREpodeserconsiderada(i) SeoCPRMdealtaqualidade for inconclusivos(III/

C2): o diagnóstico de CEP é feito caso os resultados daCPREsejamtípicos.

(ii) Emdoentes comDII comCPRMde alta qualidadenormal,masdealtasuspeitadeCEP(III/C2).

5.2. Seguimento da CEP

5.2.1. Doença intestinal inflamatória e risco de cancro do cólonA CEP está fortemente associada com DII, com uma preva-lênciadeDIInospaísesocidentaisemgeralnafaixade60-80%[77,78],enquantonumrelatóriorecenteem391doentesjaponeses apenas 125 tinham uma história de DII concomi-tante[99].ACUrepresentaamaioria(80%)doscasosdeDIIem CEP, enquanto cerca de 10% têm a doença de Crohn e outros10%coliteindeterminada[100].ADIIpodeserdiag-nosticada em qualquer altura durante o curso da CEP, mas namaioriadoscasos,aDIIprecedeaCEP.Umavezqueaco-litenaCEP,carateristicamente,ésuaveeàsvezesatémesmoassintomática, a colonoscopia com biópsias é recomendada como parte do trabalho de rotina num doente diagnostica-docomCEP.UmdiagnósticodeDIItemimplicaçõesparaoseguimentoevigilânciadadisplasia/cancro,umavezqueosdoentescomCUeCEPtêmummaiorriscodedisplasiaedecancrodocólondoquedoentescomCUapenas[101,102].EmcomparaçãocomdoentesCUsemCEP,acoliteemCEPcommaisfrequênciaéumapancolite(87%vs.54%),comre-trolavagem ileíte (51% vs. 7%) e sparing retal (52% vs. 6%) [100].OsdoentescomCEPedoençadeCrohn,carateristica-mente,sótêmoenvolvimentodocólon.Recomendamosqueos doentes com CEP com colite estejam registados num pro-grama de vigilância com colonoscopia anual com biópsias a partirdomomentododiagnósticodaCEP[102].

5.2.2. Doenças malignas hepatobiliares em CEPA CEP está associada a um risco aumentado de doenças malignas hepatobiliares, em particular, colangiocarcinoma (CCA).Numacoortede604doentescomCEPsuecossegui-do durante (mediana) 5,7 anos, foram observadas malignida-des hepatobiliares (CCA, carcinoma hepatocelular (HCC), e carcinomadavesículabiliar),em13,3%;oquecorrespondea um risco de 161 vezes maior do que a população em ge-ral[103].OCCAédelongeadoençamalignahepatobiliarmais comum em CEP, com uma incidência de tempo de vida cumulativade10-15%[104],enquantoqueocarcinomadavesículabiliar[85]eoHCC[105]sãoobservadosematé2%de doentes com CEP, cada um. Até 50% dos CCAs são diag-nosticados dentro do primeiro ano de diagnóstico da CEP. Depoisdoprimeiroano,ataxadeincidênciaanualéde0,5-1,5%[104].Emborafatorescomoaidadeavançada,oconsu-mo de álcool e tabaco, a longa duração de DII antes do diag-nóstico de CEP, e uma história de malignidade colorretal, têm sido associados a um risco aumentado de CCA na CEP, variáveis de prognóstico clinicamente úteis foram identifica-dasatéagora.Marcadoresgenéticospossíveisdevemsermaisexplorados [75].Os sintomasdeCCAcomplicandoaCEPpodem ser muito difíceis de diferenciar dos de CEP sem ma-lignidade concomitante, mas a consciência de CCA deve, em especial, ser levantada em caso de deterioração clínica rápida.Níveis medianos do antígeno de carboidratos do marcador do tumor do soro 19-9 (CA 19-9) são significativamente maiores em doentes com CEP com CCA do que naqueles sem[104],mas,nocasoindividual,oCA19-9nãopodeserinvocado no diagnóstico diferencial entre CEP com e sem


CCA [104]. Distinguir alterações benignas demalignas naCEP por modalidades de imagem como US, TC, CPRM/MRI, bem como CPRE, é igualmente difícil [104,106]. Osoro CA 19-9 combinado com imagiologia do fígado em cor-te transversal pode ser útil como uma estratégia de rastreio [107],masénecessáriamaisumavalidação.Seatomografiadinâmica(18F)-fluoro-desoxi-glucose-Dporemissãodepo-sitrões(FDG-PET)[108]formaiseficazquandocombinadacom tomografia computadorizada ou ressonância magnética, precisa ser mostrado. A amostragem por escova de citologia ebiópsia,quandoforpossível,duranteaCPRE,aumentaaprecisãododiagnósticodeCCAnaCEP[104,107,109],maso refinamento metodológico incluindo a validação da análise deimagemdigital(DIA)eahibridizaçãoporfluorescêncianolocal(FISH)deamostrasdecélulasénecessária[107].As lesões da massa da vesícula biliar em CEP frequentemente (>50%) representam adenocarcinomas, independentemente dasuadimensão[85].Acolecistectomiaérecomendadaemdoentes com CEP e uma massa de vesícula biliar <1 cm de diâmetro[85].Oriscodecarcinomapancreáticofoi14vezesmais elevado numa coorte sueca de doentes com CEP, em comparação com uma população de controlo em correspon-dência[103],masasuaincidênciadeCEPémarcadamentemenor do que a de doenças malignas hepatobiliares, e as es-tratégias de triagem regulares não são, portanto, recomenda-das no presente.

Recomendações1 A colonoscopia total com biópsias deverá ser realizada em

doentes nos quais foi estabelecido o diagnóstico de CEP, sem DII conhecido (III/C1) e deve ser repetida anual-mente (ou a cada 1-2 anos em doentes individualizados) em doentes com CEP com colite a partir do momento de diagnósticodeCEP(III/C1).

2. A ecografia abdominal anual deve ser considerada para anomaliasdavesículabiliar(III/C2).

3 Nãoexisteatualmentenenhummarcadorbioquímicooumodalidade de imagem que possa ser recomendado para a deteção precoce de colangiocarcinoma. A CPRE comcitologia(e/oubiópsia)deamostragemdeveserefetuadaquandoforclinicamenteindicado(III/C2).

5.3 Tratamento da CEP

5.3.1 Ácido ursodesoxicólico (UDCA)UDCAe progressãoda doença:OUDCAé um tratamen-to eficaz da cirrose biliar primária (CBP), conforme descrito acima(2.2.1).OUDCAtem,assim, sido investigadocomopotencial candidato para o tratamento da CEP. Ensaios-pilo-topequenosdoUDCAnoiníciodosanos90demonstraramuma melhoria bioquímica, e em alguns casos histológica, em doentescomCEPcomdosesde10-15mg/kg/dia[110-113].Um ensaio mais substancial foi publicado por Lindor em1997[114].Umensaioduplo-cego,controladoporplacebode13-15mg/kgdeUDCAdurante2anosparaoqualforamrecrutados 105 doentes. Os resultados indicaram uma me-lhoria nos testes hepáticos séricos, mas não nos sintomas e, mais importante ainda, nenhuma melhoria na histologia do

fígado,avaliadacombasenoestádiodadoença[114].Foramestudadas dosesmais elevadas deUDCA como argumen-to de que poderiam ser necessárias doses mais elevadas para enriquecer o conjunto de ácidos biliares o suficiente no con-textodacolestaseequeestasdosespodemtambémaumentaro potencial efeito imunomodulador do fármaco. Estudos de 20-25mg/kg/diademonstraramumamelhoria significativano grau histológico da fibrose do fígado e nas apresentações colangiográficas de CEP, para além da melhoria bioquímica esperada[115].Umensaiomaiscurto,abertode25-30mg/kg/diamostrouumamelhoriasignificativanasobrevidapre-vistausandoaescaladeriscoMayo,masnenhumamediçãodireta da progressão da doença, tais como a biopsia do fígado ou colangiografia, foi realizada. Estes dados foram confirma-dos pelo resultado de um estudo piloto de dose variável de 2anoscom30doentes,emqueadosebaixa(10mg/kg/d)eadosepadrão (20mg/kg/d)demonstraramuma tendênciaparamelhorareadosemaiselevada(30mg/kg/d)melhorousignificativamenteasobrevidaprevista[116].OensaioescandinavodoUDCAmereceserreconhecidoporterrecrutadoomaiornúmerodedoentescomCEP(n=219)durante o período de tratamento mais longo (5 anos) relati-vamente a todos os outros estudos com uma dose de 17–23 mg/kg/dia. Este ensaio demonstrou uma tendência para oaumentodasobrevidanogrupotratadocomUDCA,quandocomparadocomplacebo[117].Masapesardonúmerorela-tivamente grande de doentes recrutados, não tinha potência suficiente para produzir um resultado estatisticamente sig-nificativo. Em comparação com outros estudos, a resposta bioquímica foi surpreendentemente fraca neste ensaio, o que levantou questões sobre uma correta adesão de uma parte da populaçãodoestudo.Recentemente,umestudomulticêntri-codealtasdoses,de28-30mg/kg/ddeUDCA,em150doen-tes com CEP, durante 5 anos foi cancelado devido a um risco aumentadonogrupodetratamentocomUDCAparaatingirobjetivos primários, tais como a transplantação do fígado ou o desenvolvimento de varizes, num estádio mais avançado da doença, ao passo que as características bioquímicas me-lhoraramemtodoogrupocomUDCA[118].Assim,opapeldoUDCAnoabrandamentodaprogressãodadoençahepá-tica relacionada com a CEP é ainda incerto e doses elevadas deUDCApodemserprejudiciaisnumestádioavançadodadoença.UDCA e a quimioprofilaxia: Trabalhos recentes sugeremqueoUDCApodeterumpapelnaprevençãodeneoplasiado cólon em doentes com CEP associada a doença intestinal inflamatóriasubjacente.EstudosexperimentaisinvitroeinvivosugeremqueoUDCApodeprevenirodesenvolvimentodecarcinomadocólon.Umestudotransversalde59doentescomCEPcomcoliteulcerosa(CU)submetidosavigilânciacolonoscópica encontrou uma redução significativa do risco dedisplasiadocólonemdoentesatomarUDCA,emboraogrupodecontrolotivesseumataxaexcecionalmentealtadedisplasia[119].Umestudodecoortehistóricacomparou28doentes comCEPeCU tratados comUDCAe92doentescomCEPeCUnãotratadoscomUDCA[120]edetetouumatendência de redução do risco de displasia do cólon e de neo-plasiacomotratamentocomUDCA(riscorelativoajustado0,59,ICde95%0,26–1,36,p=0,17)paraalémdeumaredu-


çãonamortalidade(riscorelativoajustado0,44,ICde95%0,22–0,90,p=0,02)[120].Umterceiroestudoacompanhou52doentescomCEPeCUnumensaioUDCAaleatorizado,controlado por placebo num total de 355 doentes-ano e de-monstrou uma redução significativa de 0,26 (IC de 95% 0,06-0,92,p=003)noriscorelativodedesenvolverdisplasiaoucarcinomacolorretalnosdoentestratadoscomUDCA[121].ExistemevidênciaslimitadasdeumefeitobenéficodoUDCAno risco de desenvolver CCA em estudos observacionais. Os ensaios aleatorizados e controlados por placebo escandina-vos e americanos sobre o UDCA, com 219 e 150 doentescom CEP, respetivamente, não encontraram diferenças entre osdoentes tratadoscomUDCAeosdoentes tratadoscomplaceboemrelaçãoaodesenvolvimentodeCCA[117].Umestudo de coorte alemão com 150 doentes seguidos durante umamedianade6,4anosdetratamentocomUDCA,emmé-dia, detetou CCA em 5 doentes (3,3%), o que representa cer-cademetadedaincidênciaesperadadeCCAcomCEP[122].Umestudo escandinavode255doentes comCEPem listade espera para transplantação do fígado ao longo de 11 anos revelouqueafaltadetratamentocomácidoursodesoxicólicoera um fator de risco independente para o desenvolvimento demalignidadehepatobiliar[123].

5.3.2 Imunossupressores e outros agentesCorticosteroides e outros imunossupressores não demonstra-ram melhoria na atividade da doença ou nos resultados de CEP. Pequenos ensaios piloto aleatorizados e controlados por placebo têm investigado o papel de agentes com propriedades imunossupressoras como prednisolona, budesonida, azatio-prina, ciclosporina, metotrexato, micofenolato, tacrolimus,agentesantagonistasdeTNFa,comopentoxifilina,etanercepteanticorposmonocolonaisanti-TNFeagentesantifibróticoscomocolchicina,penicilaminaoupirfenidona.Nãoexistemevidências de que estes fármacos sejam eficazes e, por conse-guinte, nenhum pode ser recomendado para a CEP clássica. EstesfármacospodemtambémterumpapelnocontextodeumasíndromedesobreposiçãoCEP-HAI(verabaixo),poisos doentes pediátricos e aqueles com evidências de síndrome de sobreposição CEP-HAI têm mais hipóteses de responder ao tratamento imunossupressor [59,60,98]. Um estudo re-trospetivo em adultos também sugeriu um papel benéfico dos esteroides num subgrupo com características de sobreposi-çãoHAI[124].

5.3.3 CPRE e terapêutica endoscópicaACPREdediagnósticotemsidooprocedimentodeescolhaem caso de suspeita de CEP, mas está associada a riscos signi-ficativos,incluindopancreatiteecolangite[125,126].Emboratenhaumbaixoíndicedecomplicaçõesemdoentessubme-tidosaCPRE“dediagnóstico”,ataxadecomplicaçõessobrepara 14% quando se realizam intervenções como dilataçãode balão, esfincterotomia endoscópica e colocação de stent [4,127].A definição usada para estenoses dominantes dos canais biliares são estenoses <1,5 mm de diâmetro no canal bi-liar comum e <1 mm nos canais biliares direito e esquerdo [128]. A prevalência relatada de estenoses dominantes doscanais biliares na CEP dos grandes canais biliares varia en-

tre 10-50%. Estudos em animais e seres humanos sugerem que a descompressão das obstruções biliares pode prevenir danosfuturosereverteradoençahepáticafibrótica[129].Otratamento endoscópico das estenoses biliares muitas vezes melhora a bioquímica hepática e o prurido e pode reduzir o risco de recidiva de colangite. Devido a este facto, foram realizadas repetidas dilatações endoscópicas de estenoses biliaresdominantesemdoentessintomáticos[130–132].Osestudosnãoaleatorizadosquecomparamastaxasdesobre-vida de icterícia, colangite, transplantes e atuariais com es-timativas de modelos prognósticos sugerem uma tendência de benefício relativamente à intervenção endoscópica paraas estenoses biliares dominantes, embora os doentes também tivessemtomadoUDCA[131,133].Emcontraste,umestudosueco que comparou bioquímica hepática em pessoas com e sem estenoses dominantes sugere que as variações na coles-tase e na icterícia são uma característica da doença hepática CEP que não está relacionada com a dilatação das estenoses dominantes[128].Nãoéclaroqualométodoeafrequênciaideais para a dilatação das estenoses dominantes. A técnica mais utilizada para facilitar a drenagem biliar tem sido a in-serção de stent de plástico, com ou sem dilatação prévia. O problemacomestaabordageméanecessidadedeCPREadi-cionaispararemoverousubstituirostenteofactodeexistirumaaltataxadeoclusãodostente/oucolangitenos3mesesapósainserção.Umestudoavaliouaeficáciaeasegurançada implantação de stents a curto prazo (média de 9 dias), os quais apresentaram melhores resultados, particularmente no quedizrespeitoàstaxasdecolangiteeoclusãostent[134].Aestratégia de implantação de stent a curto prazo durante 2-3 semanasfoiadotadaporalgunscentrosexperientes.Outrosestudos compararam o papel do stent com dilatação de balão, emqueastaxasdecomplicaçõessãomaisbaixas,taiscomoacolangite(18%vs.50%)doqueaquelasassociadasàdilataçãode balão sozinha [135]. Geralmente, são necessárias váriasdilatações durante meses ou anos para manter a patência de-pois da identificação e tratamento das estenoses dominantes e nem todas as estenoses podem sofrer intervenção endoscó-pica. Nesses doentes, deve ponderar-se uma abordagem de tratamento conservadora, radiológica ou cirúrgica (incluindo transplantação do fígado).

5.3.4 Transplante do fígadoA transplantação do fígado é a única terapêutica capaz de curaraCEPemestádioavançado.Recentemente,asobrevidaapós um ano e após dez anos da transplantação do fígado tem sidoficadoacimade90%e80%,respetivamente,emcentrosexperientes.Aresseçãodaárvorebiliarextra-hepáticaeaco-ledocojejunostomiaemYdeRouxsãogeralmenteconside-radas como os melhores método para a reconstrução biliar apósatransplantaçãodofígadorelacionadacomCEP[136].Foramrelatadasdiferentes taxasde recidivadeCEPapósatransplantação do fígado, podendo atingir até um terço dos doentes transplantados, embora seja difícil de definir devido à semelhança dos danos nos canais biliares àqueles provo-cados por lesões biliares de tipo isquémico, infeções, lesões induzidas por fármacos, lesões de preservação ou a rejeição crónica[137].Emdiferentescoortes,arecidivadeCEPfoias-sociadaarejeiçãoresistenteaesteroides,utilizaçãodeOKT3,lesão de preservação, incompatibilidade ABO, infeção a cito-


megalovírus,sexomasculinoouincompatibilidadedegêneroentredador–recetor[138].Arealizaçãodecolectomiaantesda transplantação do fígado em casos de colite ou displasia do cólon avançados protegia contra a recidiva de CEP, assim comoaausênciadecoliteulcerosa[139].

Recomendações1. AbasededadosdisponíveismostraqueoUDCA(15–20

mg/d)melhora os testes hepáticos séricos emarcadoressubstitutosdeprognóstico(I/B1),masnãorevelaumbe-nefício comprovado na sobrevida (III/C2).O facto de abase de dados ser limitada não permite que se faça uma re-comendaçãoespecíficaquantoàutilizaçãogeraldoUDCApara a CEP.

2. Atualmente existem evidências, se bem que limitadas,queapontampara autilizaçãodeUDCAcomoquimio-profilaxiaparao cancro colorretal emCEP (II-2/C2).OUDCApodeserconsideradoespecialmenteemgruposdealto risco, como aqueles com uma forte história familiar de cancro colorretal, neoplasia colorretal anterior ou colite extensadelongadata(III/C2).

3. Os corticosteroides e outros imunossupressores não estão indicados para o tratamentodeCEP em adultos, excetonos casos em que haja evidência de síndrome de sobrepo-sição(III/C2).

4. Asestenosesdominantesdoscanaisbiliarescomcolestasesignificativadevemsertratadascomdilataçãobiliar(II-2/B1). A implantação de stent biliar deve ser reservada para os casos em que a dilatação da estenose e a drenagem biliar sãoinsatisfatórias(III/C2).Nestecenáriorecomenda-seautilizaçãodeantibióticosprofiláticos(III/C1).

5. A transplantação do fígado é recomendada em doentes comCEPemestádioavançado(II-2/A1)epodeserconsi-derada para doentes com evidência de displasia dos colan-giócitosoucolangitebacterianarecorrentegrave(III/C2).

6. Síndrome de sobreposição CEP-HAI

6.1 DiagnósticoA síndrome de sobreposição CEP-HAI é uma perturba-ção imunomediada mal definida, que ocorre sobretudo em crianças,adolescenteseadultosjovens[98,140-148].Écarac-terizada por elementos clínicos, bioquímicos e histológicos da HAI, resumidos na escala HAI modificada, criada por umgrupodeespecialistas internacionalparapesquisa[62],eporcaracterísticascolangiográficastípicasdaCEP[60].Odiagnóstico retrospetivo de síndrome de sobreposição foi realizadoatravésdaescalaHAImodificadaem8%doscasosdos113doentescomCEPnosPaísesBaixos[149]eem1,4%dos211doentescomCEPnosEUA(emboraosdadosdis-poníveis para a análise retrospetiva estivessem um pouco in-completos)[150].Umaanáliseprospetivaconsecutivade41doentes com CEP de Itália quanto a: (i) uma pontuação HAI revista> 15; (Ii) anticorposANAouASMApresentes numtítulodepelomenos1:40; e (iii) ahistologiahepática comnecrosefragmentada,rosetasdelinfócitoseinflamaçãoperi-portal periseptal moderada ou grave, revelou uma síndrome de sobreposição CEP-HAI, como definido por estes critérios, em17%doscasos[151].Estesdoentes foramtratadoscom

UDCA(15–20mg/kgpordia),prednisolona(0,5mg/kgpordia, reduzidapara10–15mg/d)e50–75mgdeazatioprinacom boa resposta bioquímica.A maior série de casos relatados até agora consistiu em 27 crianças com síndrome de sobreposição CEP-HAI na Ingla-terra [98] de entre 55 crianças com sinais clínicos, bioquí-micos e histológicos de HAI, seguidas prospectivamente du-rante 16 anos. As crianças e adolescentes com síndrome de sobreposição CEP-HAI tinham mais frequentemente DII e eram mais frequentemente positivos para pANCA atípica no sorodoqueaquelesquetinhamapenasHAI.Àexceçãodoanterior, os sinais e sintomas eram semelhantes. As transa-minases séricas tinham tendência a ser mais altas com HAI, masaFAsérica,apesardeestarelevadanamaioriadoscasosde CEP, pode ser normal, tanto na síndrome de sobreposição CEP-HAI e como na HAI. O aumento de sensibilização para asíndromedesobreposiçãoCEP-HAIconduziuàobservaçãode que a HAI e a CEP podem ocorrer sequencialmente e isto temsidoobservadoemcrianças[98]eadultos[152].Assim,emdoentescomHAIquesetornacolestáticae/ouresistentesàimunossupressão,aCEPtemdeserexcluída.

6.2. TerapêuticaOUDCAéamplamenteusadono tratamentodeCEP,em-bora a sua eficácia a longo prazo não tenha sido comprovada atéagora[112–117].OUDCAtemsidoutilizadoemcombi-nação com regimes de imunossupressores para o tratamento dasíndromedesobreposiçãoCEP-HAI[98,151].Arespostaà terapêutica imunossupressora tem sido documentada emcrianças [98]. O UDCA em combinação com um regimeimunossupressor pode, portanto, ser um tratamento médi-co adequado para a maioria dos doentes com síndrome de sobreposiçãoCEP-HAI[151],emboranãoexistamdadosdeensaios controlados. Os relatos indicam que o prognóstico para a síndrome de sobreposição CEP-HAI é melhor do que paraaCEP[151],maspiordoqueparaaHAI[148].Atrans-plantação do fígado é indicada em doenças em fase terminal.

Recomendações1. A síndrome de sobreposição CEP-HAI é uma perturbação

imunomediada mal definida com características histoló-gicas da HAI e resultados de colangiografias típicos para a CEP(III/C2).

2. Recomenda-seo tratamentomédicoda síndromede so-breposiçãoHAI-CEPcomUDCAe terapêutica imunos-supressora, mas esta recomendação não se baseia em evi-dênciasdevido,à faltadeestudosadequados (III/C2).Atransplantação do fígado é o tratamento de eleição para a doençaemfaseterminal(III/A1).

7. Colangite associada a imunoglobulina G4

7.1. DiagnósticoA colangite associada a imunoglobulina G4 (IAC) é umadoença biliar descrita recentemente de etiologia desconhe-cida, que se apresenta com características bioquímicas e co-langiografias indistinguíveis de CEP, frequentemente envol-veoscanaisbiliaresextra-hepáticos,respondeaterapêuticainflamatória, está frequentemente associada à pancreatite


autoimune e outras patologias fibrosantes, e que é caracte-rizadaporIgG4séricoelevadoe infiltraçãodecélulasplas-máticas IgG4positivasnoscanaisbiliarese tecidohepático[153–159].EmcontrastecomaCEP,aIACnãoestáassocia-doàDII.Dadospreliminaressugeremqueimunopatogéneseda IAC é bastante diferente da de outras doenças hepáticas colestáticasimunomediadas,comoaCEPeaCBP,devidoàsuperexpressãodecitocinasThelper2(Th2)eTreguladoras(Treg)emdoentescomIAC[158].Nasmaiorescoortesde53e17doentescomIAC,respetivamente[159,157],aidademe-diananodiagnósticodosdoentes,maioritariamentedosexomasculino,(7/8)foidecercade60anos.FoirecentementepropostoqueodiagnósticodeIACdeveriaser definitivo se um doente com estenoses biliares nos canais biliares intra-hepáticos, extra-hepáticos proximais e/ou in-trapancreáticos:(i) recentemente submetido a cirurgia biliar/pancreática

ou biopsia de fragmento do pâncreas apresentasse ca-racterísticas de diagnóstico de pancreatite autoimune (PAI)/IAC;ou

(ii) apresentasse resultados imagiológicos clássicos de PAI eIgG4elevada;ou

(iii)satisfaça dois dos seguintes critérios (IgG4 sérica ele-vada;resultadosimagiológicospancreáticossugestivos;outras manifestações de órgãos, incluindo sialadenite esclerosante, fibrose retroperitoneal ou envolvimento gastrointestinal e linfadenopatia abdominal com in-filtraçãode célulasplasmáticas IgG4positivas; célulasplasmáticasIgG4positivas>10porcampodealtapo-tência em biópsias dos canais biliares) e apresente uma respostaadequadaaumcursode4semanasdetrata-mento com corticosteroide, para permitir a remoção de stent, sem recidiva da colestase obstrutiva, de modo a sealcançartesteshepáticosséricos<2×LSNeparaseobterumareduçãodaIgG4edoCA19-9[159].

Embora ainda não tenha sido sujeita a uma validação cruzada numa coorte independente de doentes IAC, esta recomenda-ção de diagnóstico pode servir temporariamente como guia para o diagnóstico da IAC.

7.2. TerapêuticaFoidemonstradoqueo tratamento imunossupressorexerceumefeitosignificativosobreaatividadeinflamatóriadoIACe existem relatosde remissão completa a longoprazo apóstrês meses de tratamento. No entanto, o grau da doença pode afetar a resposta a longo prazo e uma análise retrospetiva mostrou que os doentes com alterações dos canais biliares extra-hepáticose intra-hepáticosproximaistêmtendencial-mente um maior risco de recidiva após se parar o tratamento, do que os doentes com apenas estenoses dos canais biliares distais [159]. Assim, os corticosteroides são consideradoscomo o tratamento inicial de escolha para esta doença e a aza-tioprina,emdosesaté2mg/kg/d,deveserconsideradaparaaqueles doentes com estenoses intra-hepáticas proximais eaquelesquesofremrecidivadurante/apósaterapêuticacomcorticosteroides. Os 3 meses de duração do tratamento po-dem ser suficientes para alguns doentes, mas a terapêutica de manutençãoalongoprazoemdosesbaixaspodesernecessá-

ria quando a atividade da doença não fica totalmente estática tem ocorre uma recidiva.

Recomendações1. AIACéumacolangiteesclerosante(II-2/C2)querespon-

de a corticosteroides de imunopatogénese desconhecida, que, ao contrário da CEP, afeta sobretudo doentes mais velhos e que tem um bom prognóstico a longo prazo, após se obter uma resposta adequada ao tratamento imunossu-pressor(II-2/C2).

2. Propõe-se que um doente seja diagnosticado com IAC se apresentar resultados de colangiografias típicos de colan-gite esclerosante, com base em (i) características histoló-gicasdepancreatiteautoimune(PAI)/IACou(ii)resulta-dosimagiológicosclássicosdePAIeIgG4elevada;ou(iii)dois critérios de diagnóstico bioquímicos, histológicos ou imagiológicos e uma resposta adequada a um tratamento de4semanascomcorticosteroides,demodoapermitiraremoção do stent biliar sem relapso da colestase obstrutiva eparaobterresultadosdetesteshepáticosséricos<2×LSN(III/C2).

3. AIACpodeexigirtratamentoalongoprazocomcorticos-teroidese/ouazatioprinaapósrecidivaourespostainade-quada(III/C2).

8. Doenças hepáticas colestáticas genéticas

8.1 Doença hepática associada a fibrose císticaA doença hepática associada a fibrose cística (CFALD) foiobservadaematé27%dosdoentescomFCduranteosegui-mento a longo prazo, definida por hepatomegalia, elevação persistente de pelo menos dois testes hepáticos e anomalias nosresultadosdeecografia[160]epodemanifestar-secomocolestase neonatal, esteatose hepática focal ou cirrose multi-lobular.AscomplicaçõesdaCFALDsãohojeasegundacausamais frequente de morte relacionada com a doença em doen-tescomFC.

8.1.1. DiagnósticoOs critérios de diagnósticos para CFALD não estão bemdefinidos.Ahepatomegalia relacionada comFCocorre emcercadeumterçodosdoentescomFCepodesercausadapor CFALD ou como consequência de coração pulmonarcomcongestãohepática.Recomenda-searealizaçãodetes-teshepáticosséricos(FA,ALT,AST,bilirrubina)anualmenteemdoentescomFC[161].Elevaçõessuperioresa1,5xLSNnos testes séricos hepáticos deve levar a um controlo após 3-6mesese,sepersistir,develevaraoutrosexamescomple-mentares de diagnóstico para se avaliar com mais detalhe os danosnofígado(tempodeprotrombina,albumina)eexcluiroutras causas de doença hepática (por exemplo, fármacos,toxinas, infeções, atresia biliar, cálculos biliares, deficiênciade antitripsina, hepatite autoimune, CEP ou outras causas de obstrução dos canais biliares). A ecografia pode revelar sinais deCFALD,comohepatomegaliaoualteraçõesdoscanaisbi-liares[161].Abiopsiadofígadoédebatidamasécontroversadevidoànaturezafocaldafibrose/cirroseemmuitoscasos.


8.1.2. TerapêuticaNãoexistenenhumaterapêuticacombenefícioscomprova-dosparaoprognósticoalongoprazodaCFALD.Recomen-da-se a otimização do estado nutricional dos doentes com colestase para evitar deficiências de vitaminas e malnutrição, mas a eficácia deste procedimento não foi comprovada. De-monstrou-sequeoUDCAemdosesde20-30mg/kg/dme-lhorou consistentemente os resultados dos testes hepáticos séricos[162,163],estimulouasecreçãobiliardeficiente,me-lhorouaaparênciahistológica(aolongode2anos)[164]eoestado nutricional.AdoseidealdeUDCAeseuimpactonasobrevidanaFCain-danãoforamestabelecidos.Tratamentodascomplicaçõesdacirrose não é diferente de outras doenças do fígado. O trata-mento médico da hipertensão portal com bloqueadores beta e/ouo tratamento endoscópicodas varizesnão foramade-quadamenteavaliadosparaaCFALD,aopassoqueacirur-gia de shunt eletiva em doentes com hipertensão portal tem permitidoasobrevidaa longoprazoemvárioscasos[165].Oresultadoda transplantaçãodo fígadoécomparávelàdeoutras doenças do fígado em fase terminal.

Recomendações1. ACFALD afeta cerca de um terço dos doentes comFC

submetidos a seguimento a longo prazo, mas não está bem definida. Pode ser diagnosticada por deteção de hepato-megalia(III/C2),odesempenhoanualemtesteshepáticosséricos(III/C2),e,seestesapresentaremresultadosanor-mais,ecografiadofígado(III/C2).

2. O UDCA (20-30 mg/kg/d) melhora os testes hepáticosséricos (I/C1) e os parâmetros histológicos (III/C1) naCFALD.Nãoexistenenhumaterapêuticamédicacombe-nefícioscomprovadosa longoprazoparaaCFALD(III/C2). A transplantação do fígado é o tratamento de eleição paraaCFALDemfaseterminal(III/B1).

8.2. Colestase intra-hepática familiar progressiva

8.2.1 ClassificaçãoA colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) en-globa um grupo de três doenças colestáticas hereditárias que podem começar cedo após o nascimento ou em idade jovem e que podem evoluir rapidamente para a fase terminal da doença[166].Mutaçõesemgenestransportadorescanalicu-laresdacassetedeligaçãoaATP(ABC)sãoresponsáveisporestas doenças raras.A PFIC tipo 1(anteriormente“doençadeByler”)normalmen-te aparece no período neonatal com sinais e sintomas (pruri-do!) de doença hepática. Elevação de transaminases séricas, bilirrubinaeácidosbiliaresemcontrastecombaixosníveisdecGT(emcontrastecomatresiabiliaresíndromedeAla-gille). A histologia hepática revela fibrose, mas não a prolife-ração dos canais biliares. A maioria dos doentes desenvolvem doença hepática de fase terminal antes do final da primeira década de vida. Diarreia, pancreatite, insuficiência de desen-volvimentogeraledeficitsauditivossãomanifestaçõesextra-hepáticas deste defeito genético provocado por mutações no geneATP8B1quecodificaflipasefosfolipídica(defosfatidil-serina?),FIC1[167,168].

A PFIC tipo 2(anteriormente“síndromedeByler”)apresenta-se,talcomoaPFICtipo1,nainfância,comsinaisclínicosebioquímicos e sintomas de doença hepática progressiva, mas baixosníveisdeγGT.Ahistologiarevelainflamaçãoportalehepatite de células gigantes. Os estudos com microscópicos eletrónicosmostrambílisgranulargrosseiranaPFIC1ebílisamorfanaPFIC2.APFIC2écausadapormutaçõesnogenequecodificaaABCB11abombadeexportaçãodesaisbiliarescanalicular,ABCB11/BSEP[169].OcursodaPFIC2écom-plicada pelo desenvolvimento de carcinoma hepatocelular emtaxasconsideráveis[170],oquetornaatransplantaçãodofígado uma opção de tratamento atraente. A PFIC tipo 3 normalmente apresenta-se no início da infân-cia comocolestaseprogressiva [171], embora recentementetenham sido descritas manifestações da doença e cirrose em adultos [95]. Em contraste com as PFIC1 e PFIC2, a γGTestágeralmentesignificativamenteelevadanaPFIC3eahis-tologiarevela,alémdainflamaçãoportalefibrose/cirrose,aproliferaçãomaciçadoscanaisbiliares.APFIC3podeestarassociadaalitíasebiliarcomcálculos.APFIC3écausadapormutações no geneABCB4que codifica o transportador defosfolipídicocanalicular,ABCB4/MDR3[171].

8.2.2. TerapêuticaNãoexistenenhumaterapêuticamédicacombenefícioscom-provadosparaoprognósticoa longoprazodaPFIC.Asu-plementação com triglicéridos de cadeia média e vitaminas solúveis em gordura é geralmente recomendada nas crianças. ExistemrelatosdequeoUDCAmelhoraostestesbioquími-cosemquase50%dosdoentescomPFIC3[172],masnoge-ral,nãoafetaaPFIC1eaPFIC2.Arifampicinapodealiviaroprurido.Existem relatosde em sériesde casos emqueodesviobiliarparcialeaexclusão ilealmelhoraramossinaise sintomas da PFIC1 particularmente e também da PFIC2[173,174].A transplantaçãode fígadoéo tratamento reco-mendadoparaaPFICemfaseterminal.

Recomendações1.AsPFIC tipo1,2e3 sãoperturbaçõescolestáticas raras

progressivas e crónicas do início da infância e da adoles-cência.AsPFICtipo1e2sãocaracterizadosporγGTbai-xa,pruridograveeváriasmanifestaçõesextra-hepáticas.

2. Não existe nenhuma terapêuticamédica com benefícioscomprovadosparaoprognósticoa longoprazodaPFIC(III/C2). O UDCA melhora os testes hepáticos séricosnumapartedosdoentescomPFIC3(III/C2).Arifampi-cinapodealiviarprurido(III/C2).OdesviobiliarparcialmostrouefeitosclínicosebioquímicosbenéficosnaPFIC1enaPFIC2(III/C2).Atransplantaçãodofígadoéreco-mendadoparaadoençaemfaseterminal(III/B1).

8.3 Colestase intra-hepática recidivante benignaAs colestases intra-hepáticas recidivantes benignas (BRIC)de tipo 1 e 2 são perturbações colestáticas de adolescentes eadultosesãoosformasbenignasdaPFIC1ePFIC2,cau-sadas sobretudo por mutações mutação missense nos genes ATP8B1 e ABCB11 [166,171]. As BRIC são caracterizadaspor episódios agudos de colestase, icterícia e prurido grave causados por fatores desconhecidos que após semanas ou


meses se resolvem completamente e reaparecem após um período assintomático que pode durar de meses a anos. A BRIC1,comoaPFIC1,podeseracompanhadoporpancrea-tite,aopassoqueaBRIC2podeseracompanhadadelitíasebiliar[166].AfibrosedofígadotemsidodescritaemcasosdeBRIC,oqueindicaumcontínuoentreaBRICeaPFICemalgunscasos[175].NãoexisteumaterapêuticamédicaeficazparaaBRIC.Exis-temrelatospontuaisdequeoUDCAearifampicinaafetamocursodaBRIC,assimcomoadrenagemnasobiliar[176].

Recomendações1. ABRICcaracteriza-seporepisódiosagudosdecolestase,

icterícia e prurido grave que se resolvem completamente passadassemanasoumeses(III/C1).

2. Não se conhece nenhum tratamento com base em evidên-ciasparaaBRIC.AstentativasdetratamentocomUDCA,rifampicina ou drenagem nasobiliar estão ainda em fase experimental(III/C2).

8.4 Síndrome de AlagilleA síndrome de Alagille é uma doença autossómica dominan-te de múltiplos órgãos que se manifesta em crianças e ado-lescentes e se caracteriza por colestase crónica progressiva com dutopenia sem alterações inflamatórias relevantes nahistologiadofígado[177].Ossinaisesintomasextra-hepáti-cos com envolvimento de quase todos os sistemas de órgãos, incluindo coração, rins, esqueleto, sistema nervoso central e fácies típicas com hipertelorismo, olhos fundos e uma ponte nasal plana pode levar ao diagnóstico da síndrome de Ala-gille em doentes colestáticos jovens que sofram de prurido grave frequente. A doença é provocada pro mutações no gene JAG1em70%dosdoentes.Nãoexisteumtratamentomédicoeficaz. Curiosamente, o desvio biliar parcial foi relatado para causar alívio de prurido intenso.

Recomendações1. A síndrome de Alagille é caracterizada por colestase com

prurido e dutopenia em jovens, em combinação com vá-riossinaisesintomasextra-hepáticosque indicamoen-volvimento de múltiplos órgãos em consequência das mu-taçõesnoJAG1(III/C2).

2. Nãoéconhecidoumtratamentomédicoeficaz(III/C2).

9. Doença hepática colestática induzida por drogasA lesão colestática aguda induzida por drogas representa uma das três principais formas de lesão hepática induzida por dro-gas (DILI) e tem sido definida por um painel de consenso internacional por uma elevação isolada de fosfatase alcalina desérum(FA)>2xLSNouumaproporçãodeaminotrans-ferasedealanina(ALT)/FA(ambaselevadasacimadoLSN)<2 [178]. Em comparação, a lesão hepatocelular induzidapor drogas como a forma predominante de DILI é definida porALTisolada>2xLSNouumaproporçãoALT/FA(am-bas elevadas acima do LSN) >5, enquanto que a lesão do tipo mistoédefinidaporumaproporçãoALT/FAde2-5.Alesãocolestática induzida por drogas tem um prognóstico melhor doquelesãohepatocelular[179].Foirelatadoqueváriascen-tenas de drogas, remédios de ervas e compostos ilegais provo-

cam lesão colestática induzida por drogas. As reações adver-sas do fígado só são previsíveis e estão dependentes da dose em muitos poucos casos. Na grande maioria, são provocadas por mecanismos idiossincráticos ou hipersensibilidade. Para muitos fármacos, a prevalência relatada de DILI é entre 1 em 10 000 e 1 em 100 000 doentes e cerca de 30% dos casos com DILI são colestáticos. No entanto, estas estimativas são enfra-quecidas pela subnotificação considerável de DILI. Ambos os fatores ambientais e genéticos podem determinar a suscep-tibilidade [180]. Variações determinados geneticamente daexpressãodos transportadoreshepatobiliaresedasenzimasde biotransformação podem ser fatores de risco importantes paraasuscetibilidadedoindivíduoàcolestasesobcondiçõesdestressexenobióticoprovocadoporfármacos.

9.1. DiagnósticoComonãoexistemtestesdediagnósticoespecíficos,odiag-nóstico requer suspeita clínica, uma história cuidadosa dos fármacos, a consideração da relação temporal entre o consu-modosfármacoseasdoençasdofígadoeaexclusãodeoutrasperturbações. A reintrodução do fármaco poderia confirmar o diagnóstico, mas é potencialmente prejudicial, antiético e nãoestáindicadanapráticaclínica;noentanto,areintrodu-çãoinadvertidapodeàsvezeslevaraumdiagnóstico.Quan-do se suspeita de lesão colestática induzida por fármacos, a biópsia hepática geralmente não é necessária, seguindo-se o curso natural após a interrupção da administração do fárma-coatéànormalizaçãodostesteshepáticosséricos,namaioriadoscasos,noespaçode3meses.Umcursograve,progressivoouprolongadopodeexigirarealizaçãodeumabiopsiahepá-tica para obter informações adicionais sobre o tipo de lesão hepáticaeparaexcluiroutrascausasdecolestasehepática.Aecografiaabdominalé indicadaparaexcluiroutrasdoençashepátivas (consulte a Introdução 1).

9.2 Mecanismos patogénicos e fármacos mais frequentesA colestase induzida por fármacos pode ter base em dois prin-cipaismecanismoselocaisdeação,[1]inibiçãodaexpressãodo transportador hepatocelular e/ou função com alteraçãodasecreçãobiliaraonívelhepatocelular(tabela5)e[2] in-duçãodeumareação idiossincrática inflamatóriaouhiper-sensívelaonívelductular/colangiocelularbiliarcomcolestaseductular/ductal,quetambémpodeinterferircomasecreçãobiliardoshepatócitos(tabela5).Raramente,osfármacosin-duzem uma síndrome de desaparecimentos dos canais bilia-res(VBDS)quepodeprogredirparacirrosebiliar[181,182].Váriosfatores,taiscomoidade,sexo,doseoumedicamentoscoadministrados podem afetar o risco de desenvolvimento de lesãohepáticainduzidaporfármacos[183].

9.3. TratamentoNão há tratamento eficaz para a colestase induzida por fár-macos,excetoaretiradadofármaco[184].Aprevençãoeadeteção precoce de testes hepáticos séricos anormais, junta-mente com a retirada imediata do fármaco suspeito são cru-ciais para evitar lesões hepáticas graves. Em alguns casos, a hepatotoxicidadeégrave,incapacitanteoucomriscodevidae pode ser necessário o transplante de fígado. Alguns estudos relataramqueoácidoursodesoxicólico(UDCA)podeafetarbeneficamenteacolestaseemdoisterçosdoscasos[185].O


potencial benefício do corticosteroide em casos de colestase induzida por fármacos tem sido relatado ocasionalmente e pode ser particularmente esperado em colestase induzida por hipersensibilidade, mas não há estudos controlados relevan-tessobreesteassunto[182].Oresultadodelesãocolestáticainduzida por fármacos, após a retirada do fármaco, é geral-mente boa [186]. Ocasionalmente é seguido pela colestaseprolongada. O fármaco protótipo que causa colestase por maisde6meseséaclorpromazina;podecausara«síndromede desaparecimentos dos canaiss biliares em doença hepá-tica induzida por fármacos», levando a danos permanentes nofígado[187].Umaminoriadosdoentesquetiveramumalesão hepática relacionada com o fármaco mostra, durante o seguimento, testes hepáticos anormais e danos persistentes nofígadonahistologia[186].

Recomendações1. O diagnóstico da doença hepática colestática induzida por

fármacos(FA>2xLSNouALT(xULN)/FA(xULN)rácio<2) é suportado principalmente por uma relação temporal entre o consumo de fármacos e o início do quadro clínico e exclusãodeoutrascausas(III/C1).Abiópsiahepáticanãoéobrigatória(III/C2).

2. Recomenda-searetiradaagudadofármacosuspeitoecui-dadosa monitorização clínica e bioquímica (III/C2). AstentativasterapêuticascomUDCAoucorticosteroidessãoconsideradosexperimentaisdevidoàfaltadeensaioscon-troladosadequados(III/C2).

10. Distúrbios colestáticos na gravidez

10.1. Colestase intra-hepática da gravidez (ICP)A colestase intra-hepática da gravidez (ICP, também conhe-cida como colestase obstétrica) é uma forma reversível da colestase caracterizada por (i) prurido intenso durante a gra-videz (a partir do segundo ou terceiro trimestre de gravidez na maioria das doentes), (ii) níveis elevados de atividades deALTnosoroedeácidosbiliaresemjejumnosoro,e(iii)alívio espontâneo dos sinais e sintomas após o parto (dentro de4-6semanas)[188,189].NaEuropa,cercade0,4-2,0%dasgestações são afetadas [188,190]. A importância clínica daICP reside nos potenciais riscos fetais (prematuridade espon-tâneaouiatrogénica,eventosasfíxicosduranteoparto,morteintrauterina),aindaqueastaxasdemortalidadeperinataldeestudosrecentes(9/1000)sejamcomparáveisaosnúmerosdetodaapopulação,muitoprovavelmentedevidoàsmelhoriasnos cuidados obstétricos eneonatais [191].Oprurido (ge-ralmentepior ànoite) compromete a qualidadede vidadamãe. Apenas raramente, a ICP está associada a esteatorreia ehemorragiapós-parto,devidoàdeficiênciadevitaminaK.

A patogénese da ICP é multifatorial, com fatores genéticos, hormonais e ambientais a desempenhar papéis importantes. Durante a ICP, háumaumentodofluxode ácidos biliaresda mãe para o feto, como indicado pelos níveis elevados de ácidobiliaremfluidoamniótico,sanguedocordãoumbili-cal emecónio [192].Opapel central de fatores hormonaisé suportado pela maior incidência de ICP em gestações ge-melares e a observação de que doses elevadas de contrace-

tivos orais e progesterona podem desencadear ICP [188].UmaumentodaincidênciadeICPemmembrosdafamíliae diferenças étnicas apontam para fatores genéticos. Estudos genéticos recentes identificaram variantes genéticas de pro-teínas de transporte hepatocanalicular (transportador de cas-setesdeligaçãodeATP[ABC]B4=fosfatidilcolinaflopase,transportadorABCB11=bombadesaídadossaisbiliares,transportadorABCC2=transportadorconjugadodeaniõesorgânicos,ATP8B1=FIC1)eosseusreguladores(porexem-plo,orecetorfarnesoideXdesensordeácidobiliar,FXR)emalgunsdoentescomICP[189].Umaanomaliamoderadades-tes transportadores hepatocanaliculares poderia desencadear colestase se a sua capacidade de transporte de hormonas ou outros substratos fosse excedidadurante a gravidez.Atual-mente, os testes genéticos são realizados apenas em laborató-rios de investigação e não são aplicáveis para o diagnóstico ou a estratificação dos riscos.Noentanto,aanálisedemutaçõesdeABCB4podesercon-siderada no futuro, se a colestase (com níveis aumentados de γGT)persistirapósoparto.

10.1.1. DiagnósticoA pele deve ser inspecionada para diferenciar lesões de es-carificação de outras doenças da pele, tais como eczema e erupção pruriginosa da gravidez. Embora o prurido possa preceder quaisquer anomalias na função hepática, devem serrealizadostesteshepáticosséricos(ALT,bilirrubina,γGT,ácidos biliares, tempo de protrombina) em todas as mulheres grávidas que tenham prurido e os testes devem ser repetidos, se o resultado for normal em caso de prurido persistente. O diagnóstico de colestase da gravidez tem base no prurido ine-xplicávelenasconcentraçõeselevadasdeácidosbiliaresnosoro (≥11µmol/l) [192].Podeocorrerelevação isoladadosácidosbiliares,masé incomum;namaioriadosdoentes,asatividadesdeALT tambémsão elevadas.Os ácidosbiliaressão o indicador mais sensível de colestase da gravidez e po-dem preceder as anomalias de outros testes hepáticos séri-cos.Níveisdeácidosbiliares>40µmol/lemqualqueralturadurante a gravidez e o início precoce da ICP (<33 semanas de gestação) pode estar associado a taxas de complicaçõesfetais significativamente superiores [190,193–195].DoentescomICPevariantesABCB4 tendemaapresentarníveisdeγGTelevados,quesãonormaisnaICP.Aicterícialigeiracomníveis séricos de bilirrubina conjugada ocorre apenas mode-radamente elevada em 10-15% dos casos. A biópsia hepática geralmente não se justifica.A pré-eclâmpsia e esteatose hepática aguda da gravidez são causas de testes hepáticos séricos anormais específicos da gravidez, que podem fazer parte do diagnóstico diferencial em casos atípicos ou precoces de ICP (tabela 6).Anomaliaspersistentes apósopartodevemexigir a recon-sideração de outras doenças hepáticas crónicas como CBP, CEP,deficiênciadeABCB4ouhepatiteCcrónica,oquepodeser associado ao desenvolvimento do prurido durante o final da gravidez.

10.1.2. TerapêuticaOácido ursodesoxicólico (UDCA, 10-20mg/kg por dia) éconsiderado como o tratamento de primeira linha para ICP


com base em evidências obtidas de ensaios clínicos aleatori-zados[193,194,197-200].OUDCApodemelhoraropruridoeostesteshepáticosséricosem67–80%dosdoentescomICP,masnãoécertaareduçãodastaxasdecomplicaçõesfetais,vistoqueastaxasdecomplicaçõesfetaisforambaixasemen-saiosrecentes,tantoemdoentestratadoscomUDCAcomocom placebo.Adexametasona(12mg/diadurante7dias)promoveama-turidade pulmonar fetal, mas é ineficaz na redução dos níveis depruridoedeALTemdoentescomICP[197].Assim,estefármaconãoéumtratamentoadequadodaICP[191].A S-Adenosil-l-metionina émenos eficaz do que oUDCA[200],maspodeterumefeitoaditivo[199].SeopruridonãoresponderadequadamenteàterapêuticapadrãocomUDCAduranteváriosdias,adosepodeseraumentadaaté25mg/k/dia[201],oualternativamente,podeserconsideradootrata-mentocomS-adenosilmetiona(combinadocomUDCA)ourifampicinanumabaseindividual(versecção4.1).Emolien-tes tópicos são seguros, mas a sua eficácia é desconhecida.Foirelatadaumagestãoobstétricaativa(incluindoamnios-copia e indução generosa de trabalho) para reduzir a mor-talidade perinatal, mas aumenta as taxas de intervenção edecomplicações[194,202,203].Apráticadeseconsideraroparto às (36 a) 38 semanasde gestação aparecepara evitara morte fetal depois dessa gestação, mas não é baseada em evidências[191].

10.2. Diagnóstico e tratamento de colestase obstrutiva durante a gravidezApesar de até 10% das doentes desenvolverem pedras ou resí-duos durante uma gravidez, os cálculos biliares sintomáticos ocorrememapenas1,2%dasgestações[204].O diagnóstico é baseado em sintomas clínicos, testes hepá-ticosséricas(ALT,bilirrubina,γGT,FA)eradiografiaabdo-minal (ou endoscópica). A colestase obstrutiva devido a um cálculo no canal biliar comum com impacto ou agravamento de pancreatite com cálculo são indicações para avançar para colangiografia endoscópica retrógrada (CPRE), esfinctero-tomia e extraçãode cálculos sob cobertura antibiótica.Vá-riassériesdemonstraramasegurançadaCPREnagravidez[205,206].Ummédicoexperientedeverealizaraintervenção.

A orientação por radiografia pode ser útil para minimizar a radiação ionizantedo feto (dosenoúterode24mSv/min).Para sedação profunda, recomenda-se consultar um médico anestesiologista e um obstetra. Pode-se utilizar meperidina, propofol,fentanilemidazolamemdosesbaixas[207].Aam-picilina é o antibiótico preferido e é compatível com a ama-mentação[207](tabela7).

10.3. Fármacos para condições colestáticas durante a gravidezAs mulheres com doenças hepáticas colestáticas podem estar na idade fértil, e espera-se uma gravidez sem complicações, sem episódio de doença nas mulheres com doença moderada ou inativa. O curso da hepatite autoimune ou síndrome de sobreposição durante a gravidez é altamente variável e pode ocorrer um episódio de atividade durante a gravidez ou, mais provavelmente, no período pós-parto. A tabela 7 resume a segurança dos fármacos para doenças hepáticas colestáticas [208].UDCA.EmboraoUDCAnãosejaaprovado,apesardapos-sível compatibilidade, para uso durante a gravidez precoce, é possível a sua administração na doença hepática colestática, quando a gestante é sintomática durante o segundo ou tercei-rotrimestre[209].Nãoforamobservadosefeitosadversosnasmãesounosrecém-nascidos[210], incluindoRCTrecente,usandooUDCAaté8semanas[189,197–199].OUDCAnãoé aprovado durante a amamentação, mas é provável que seja seguro para o bebé, uma vez que não há deteção de quantida-dessignificativasdeUDCAnoleitedurantealactação.Corticosteroides. O uso de prednisolona é considerado seguro durante a gravidez e a lactação, mas está associado a um risco aumentado de fenda palatina em crianças nas mulheres que usamofármaconoprimeirotrimestre[211].Foirelatadoumaumento do risco de rutura prematura de membranas e insu-ficiênciaadrenalnumcenáriodetransplante[212].Azatioprina. A azatioprina parece ser um fármaco seguro du-ranteagravidez,emborasejateratogénicaemanimais.Têmvindoaserrelatadascadavezmaisexperiênciasemmulherescom hepatite autoimune, artrite reumatoide, doenças intesti-naisinflamatórias,eapósotransplantedeórgãos[208,213].Os benefícios e os riscos da terapêutica devem ser discutido em detalhes com a doente. Embora muito pouca azatioprina sejaexcretadanoleitematerno,aamamentaçãodeveserdis-cutida numa base individual.

Recomendações1. O diagnóstico da ICP baseia-se em (i) prurido na gravidez,

(ii)níveiselevadosdeatividadesdeALTséricoedeácidobiliar em jejum, e (iii) exclusãodeoutras causasdedis-funçãohepáticaouprurido(II-2/C2).AICPéconfirmadaquando os testes hepáticos séricos normalizam completa-mente após o parto.

2. MulherescomICPdevemseravisadasdequeaincidênciade parto prematuro é maior, tanto espontâneo como ia-trogénico(II-2/B1).Nãoépossívelrecomendarnenhumamonitorizaçãofetalespecífica(III/C2).OUDCAmelhoraopruridoeosséricoshepáticosensaios(I/B1),masexis-tem dados insuficientes em matéria de proteção contra as complicaçõesfetais(II-1/C2).Deve-seadministrarvitami-na K como suplemento quando o tempo de protrombina é

Tabela 5Fármacos que mais frequentemente causam colestase hepatocelular ou ductular/ductal.Colestase hepatocelular Colestase ductular/ductal

Hormonas sexuais Alopurinol

Carbamazepina Amoxacilina + Ácido clavulânico

Cloropromazina Azatioprina

Amoxacilina + Ácido clavulânico Barbitúricos

Trimetoprim-sulfametoxazol Captopril

Eritromicina, claritromicina Carbamazepina

Nitrofurantoína Clorpropamida

Clorpropamida Clindamicina

Azatioprina Fenitoína

Ciclosporina Sulpirida

Propafenona Trimetroprim-sulfametoxazol

Nifedipina Ervas medicinais

Ervas medicinais

NSAIDS, nimesulida


Tabela 6Caraterísticas de ICP, síndrome HELLP e esteatose hepática aguda da gravidez [196].

ICP HELLP AFLP

% gravidezes 0,1-1,0 0,2-0,6 0,005-0,01

Trimestre (2 ou) 3 3 ou pós-parto 3 ou pós-parto

História de família Frequentemente Não Ocasionalmente

Presença de pré-eclampsia Não sim 50%

Caraterísticas clínicas típicas pruridoElevação da ALT/AST e ácidos biliares em jejum

Hemólise Elevação das provas hepáticas

Insuficiência hepática com icterícia moderada, coagulopatia, encefalopatia, hipoglicemia, DIC

ALT (acima do normal) Moderada a 10-20 vezes Moderada a 10-20 vezes 5-15 vezes, variável

Bilirrubina <5 mg/dl (<85 µmol/l) Maioritariamente <5 mg/dl (<85 µmol/l) Frequentemente <5 mg/dl (<85 µmol/l)

Exames hepáticos Normal Infartos hepáticos, hematomas, rutura hepática Infiltração em tecido gordo

Mortalidade materna (%) 0 1-25 7-18

Mortalidade perinatal/fetal (%) 0,4-1,4 11 9-23

Recidiva em gestações subsequentes (%)

45-70 4-19 20–70 (portadores de mutações LCHAD)Raros (outros)

LCHAD:subunidade-α,3-hidroxiacil-CoAdesidrogenasedecadeialonga.

prolongado(III/C2).Omomentodopartodeveserdiscu-tidonumabaseindividual(II-2/C2).

3. OUDCApodeseradministradoamulheresgrávidascomdoenças hepáticas colestáticas durante o segundo ou ter-ceirotrimestre,quandoasdoentessãosintomáticas(I/B1).A terapêutica de prednisolona ± azatioprina para o trata-mento de hepatite autoimune deve ser continuada durante a gravidez para prevenir episódios da doença, o que pode ser mais prejudicial para o resultado da gravidez do que qualquerriscopotencialdamedicação(III/C2).

4. Oscálculosbiliaressintomáticosnagravidezsãotratadosporesfincterotomiaendoscópicaeextraçãodecálculo(II-3/B1).Osraios-Xnãosãoabsolutamentecontraindicadosmesmo no primeiro trimestre (III/C2). As doentes comcálculos simultâneos na vesícula biliar e no canal biliar e que sejam assintomáticas após a clearance do canal biliar devem ser submetidas a colecistectomia pós-parto (III/C2).

11. Gestão de manifestações extra-hepáticas

11.1. PruridoO prurido pode ser uma característica de qualquer doença colestática e pode ser de gravidade suficiente e, em alguns casos, também incapacitante. O mecanismo preciso do pru-ridocolestáticopermaneceporesclarecer[214].Aflutuaçãoé característica (no mesmo dia e durante longos períodos de tempo),eopruridopodediminuiràmedidaquesedesenvol-ve doença hepática terminal. Na ausência de lesões obstruti-vas biliares passíveis de correção endoscópica, radiológica ou cirúrgica (Fig. 2), o tratamento concentra-se totalmentenamedicação sistémica (nenhum agente tópico demonstrou efi-cácia).NãoháevidênciasquesugiramqueoUDCAdiminuio prurido colestático (na verdade, há relatos anedóticos de pioriaparadoxaldopruridoapósaintroduçãodesteagente),exceto no contexto de colestase intra-hepática da gravidez.A colestiramina é amplamente utilizada como tratamento de primeira linha, apesar de bases de evidências de sustentação limitadas, em grande parte porque o agente entrou em uso generalizado antes da era da medicina baseada em evidências [215].Abaixatolerânciadevidoaosabordesteagentepode

ser um problema (o que pode, por vezes, ser resolvido por toma com sumo de fruta). Quando ambos os agentes são usa-dos,oUDCAeacolestiraminadevemseradministradoscomintervalos mínimos de quatro horas para prevenir a ligação e aperdadeeficácia[216].OagonistadorecetorpregnanoX(PXR),rifampicina,éam-plamente utilizado como tratamento de segunda linha e tem umafortebasedeevidências[217,218].Érelatadaeficáciaemcursoaté2anosdetratamento(refletindoexperiênciaclíni-ca) [219].Urina, lágrimas e outras secreções corporais sãodescoloridos durante o tratamento e, em diversos casos, há relatos de hepatite induzida por fármacos e disfunção hepáti-ca significativa após dois a três meses em até 12% dos doentes comcolestase[220].Àluzdisto,érecomendadaainiciaçãocombaixadoseemonitorizaçãoantesdeaumentodadose.Podem ser utilizados antagonistas de opiáceos orais como agentesdeterceiralinha[218].Noentanto,têmsidorelatadosproblemas com uma reação ou iniciação semelhante a retira-da de opiáceo (que pode ser melhorada, até certo ponto, pela utilizaçãodeumafasedeinduçãoIVdenaloxona,emqueadose é rapidamente aumentada para um nível em que pode ser instituída a preparação para conversão para a dose mais baixadeantagonistaopiáceoporviaoral[221,222])eproble-mas em curso resultantes da dor e confusão.Há evidências para apoiar o uso da sertralina, embora o me-canismodasuaaçãoaindanãosejaclaro[223].Aexperiênciaclínica dos antagonistas opiáceos e da sertralina, utilizados para o tratamento do prurido foi dececionante para muitos médicoseéenfatizadaaimportânciadeexplorarplenamenteo uso da terapêutica de colestiramina e rifampicina antes de recorreraestesagentes.Existemobservaçõesanedóticasparaapoiar o uso de gabapentina e cimetidina em casos de prurido resistente. O uso de anti-histamínicos, ondansetron e feno-barbital não é recomendado por razões de falta de eficácia, eeficácialimitadaeperfildeefeitossecundáriosexcessivos,respetivamente.Há evidências de relatos de casos para defender o uso de abor-dagens físicas invasivas em caso de prurido resistente. Estas abordagens incluem diálise albumina extracorporal [224],plasmaferese[225,226]edrenagemdocanalbiliar[176,227].A natureza invasiva destas abordagens torna-as adequadas


apenas em doentes que são resistentes a terapêuticas médicas. O transplante é eficaz para o controlo do prurido colestático, mas levanta questões de prioridade de alocação de órgãos e risco para o doente em doentes que, de outra forma, não ne-cessitariamdetransplante[228].Aquantificaçãodopruridoutilizando uma escala analógica visual pode ajudar na ava-liação da resposta a intervenções. A objetificação do prurido através de medição física da atividade de escarificação tem sido defendida como uma medida mais precisa. Na prática, está limitada a utilização como uma ferramenta de investiga-ção. O tratamento de prurido na doença hepática colestática foisubmetidoaavaliaçãosistemática[217,218].

Recomendações (Рис. 2)1. Acolestiramina4gatéquatrovezespordiaououtrasresi-

nas são consideradas tratamento de linha primeiro do pru-rido (II-2/B1).As resinas devem ser administradas comumintervalodepelomenos4horasemrelaçãoàadminis-traçãodeUDCAedeoutrosfármacos(II-3/B1).

2. A rifampicina é considerada um tratamento de segunda linha iniciada a 150 mg, com monitorização de testes he-páticosséricos,podendoseraumentadaparaummáximode600mgpordia(I/a1).

3. Analtrexona,umantagonistaopiáceoporviaoral,aumadose de 50 mg por dia deve ser considerada como trata-mentodeterceiralinhaapartirdeumadosebaixade25mgde(I/B1).Apenasdeveserconsideradadepoisdecom-provada a falta de eficácia, intolerância ou o efeitos secun-dários com a colestiramina ou outras resinas e rifampicina (III/C1).

4. Asertralinapodeserconsideradaparaosdoentesresisten-tes aos tratamentos acima mencionados como tratamento daquartalinha(II-2/C2).

5. Doentes resistentes aos agentes acima podem ser tratados com fármacos com sustentação anedótica, ou encaminha-dos para centros especializados, onde devem ser conside-radasabordagensmaisinvasivas(III/C2).

6. O transplante de fígado é eficaz, mas só deve ser consi-derado quando todas as intervenções disponíveis acima mostraremserineficazes(III/C1).

11.2 FadigaA CBP pode ser caracterizada por fadiga, cujo grau não está relacionado com a gravidade da doença hepática subjacente. Ainda há poucos estudos que abordem a questão de até que ponto outras doenças hepáticas colestáticas podem estar as-sociadosàfadiga.AntesdeatribuirafadigaàCBPéessencialexcluiroutrascausasdefadigaassociadasounão-associadasque possam ser passíveis de intervenção específica. Isto inclui a presença de características semelhantes a HAI, que possam ser passíveis de terapêutica imunossupressora. A fadiga em CBP mostra apenas uma associação limitada à depressão[229],masassociaçõesmaisfortescomdisfunçãoautonómi-ca (emparticularhipotensãoortostática [230])edistúrbiosdosono(emparticularexcessivasonolênciadiurna[230])eque podem ser eles próprios passíveis de intervenção espe-cífica (há, em particular, a evidências de séries de casos que apoiam a utilização de modafinil em doentes com fadiga as-

sociadaasonolênciadiurnaprominente[231–233]).Nãoháintervenções específicas capazes de reverter a fadiga em CBP, mas cuidados clínicos de apoio e compreensão melhoram a capacidadedosdoentesdelidarcomesseproblema[234].A fadiga pode não melhorar significativamente após trans-plante do fígado, que, por isso, não é adequado em doentes em que faltam outras indicações.

Recomendações 1. Doençaassociada(porexemplo,hipotireoidismo,anemia,

diabetes, depressão etc.) ou uso de medicamentos caracte-rizadosporfadigadevemserexcluídosdeformaativa(III/C2).

2. Devem ser consideradas medidas de suporte, incluindo a minimização dos fatores suscetíveis de agravar a disfunção autonómica (por exemplo, medicação anti-hipertensivaexcessiva) e distúrbios do sono (por exemplo, cafeína ànoite)(III/C2).Deveserconsideradooapoiopsicológicopara ajudar no desenvolvimento de estratégias para lidar comadoença(II-2eII-3/C2).

3. O transplante de fígado não é adequado para o tratamento dafadiga,naausênciadeoutrasindicações(III/C1).

11.3 OsteoporoseNão é claro até que ponto os doentes com doença hepática colestática estão em maior risco de osteoporose, com relatos contraditórios na literatura. Isso reflete em grande parte amistura em diferentes centros (com diferenças significativas deidade,gravidadedadoençaegraudecolestase).Umpon-to de vista consensual seria de que os doentes com doença hepáticaemfaseterminale/ouumelevadograudecolestaseestão em maior risco de desenvolver osteoporose, com um risco significativamente menor noutros grupos. Nestes últi-

Tabela 7Opções de tratamento médico em distúrbios colestáticos durante a gravidez [207,208].Indicação/fármaco Risco fetal

(Categoria da FDA)Utilização e segurança

Distúrbios imunomediados

UDCA B Baixo risco

Prednisolona C Baixo risco: aumento dorisco de fissura palatina [211], insuficiência adrenal [212]

Azatioprina D Baixo risco

Colangite bacteriana

Ampicilina B Baixo risco

Sedação e analgesia

Fentanil C Utilização em doses baixas

Meperidina B Utilização em doses baixas

Midazolam D Utilização em doses baixas

Propofol B Evitar no primeiro(e segundo) trimestre

Categoriasderiscofetal(FDA):A-nenhumrisco;B-riscoemestudoscomanimais,masnãoemhumanos;C-oriscohumanonãopodeserexcluído;D-risco;X-contraindicaçãoabsoluta.


mos grupos, fatores de risco da população estabelecidos para a osteoporose (tabagismo, sedentarismo, história familiar, baixopesocorporal, idadee sexo feminino)superamqual-querriscorelacionadoàcolestase.Emcomparaçãocomcon-trolossaudáveis,osdoentesdosexomasculinocomdoençahepática colestática têm um maior aumento do risco de os-teoporose relacionada com a doença (embora o risco abso-lutosejamenor)doquedoentesdosexofeminino.Ousodesuplementos de cálcio e de vitamina D é suportado por dados epidemiológicos(reduçãooureversãodataxanaturaldeper-daóssea),masnãoexistemdadosdeensaiosparaapoiarourefutarestaabordagemdetratamento[235].Aterapêuticadereposiçãohormonaléeficazemdoentesdosexofemininonapós-menopausa[236,237].Aterapêuticadetestosteronadeveserevitadaemdoentesdosexomasculinoporcausadoriscodecarcinomahepatocelular.Existemdadosdeensaiosparaapoiar o uso de bifosfonatos (particularmente alendrona-to),noscasosemqueaosteoporoseestápresente[238,239].Existempoucosdadosparaapoiarousoderaloxifenoedefluoretodesódio[240,241].Aavaliaçãodadensidademine-ralóssea(DEXA)éumguiaútilparaotratamentoedeveserfeita, sempre que possível, em todos os doentes no momen-to da apresentação, com avaliação de seguimento entre 1 e 5 anos, dependendo do resultado e do risco geral de osteopo-rose[242].

Recomendações1. O risco de osteoporose deve ser avaliado clinicamente para

todos os doentes com colestase, com ênfase em fatores de riscoreversíveiseconselhosdeestilodevida(III/C2).

2. AdensidademineralósseadeveseravaliadaporDEXAnadoençahepáticacolestáticacrónicanaapresentação(III/C2). A repetição do rastreio deve ser realizada até anual-mente, dependendo do grau de colestase ou de outros fa-toresderiscoindividuais(III/C2).

3. Asuplementaçãocomcálcio(1000-1200mg/dia)evitami-naD(400-800UI/dia)emtodososdoentescomdoençahepática colestática deve ser considerada, mas não é basea-daemevidências(III/C2).

4. AlendronatoououtrosbifosfonatossãoindicadosemcasodeumapontuaçãoT<-2,5(DEXA)ouapósfraturapato-lógica(I/B1)epodeserapropriadonocasodeumapon-tuaçãoT<-1,5(III/C2).

11.4 Substituição de vitamina lipossolúvelA má absorção de gordura pode complicar variantes da doença altamente colestáticas, embora o risco seja menor em doentes menos colestáticos do que o que foi anteriormente consideradocomosendoocaso(comaexceçãodecrianças,onde os graus de má absorção de gordura são normalmente mais elevados). A suplementação parenteral de vitamina K deve ser administrada de forma profilática em colestase evi-denteantesdequalquerprocedimentoinvasivoenocontextode sangramento. A avaliação dos níveis sanguíneos de vita-minas lipossolúveis foi preconizado para guiar a necessidade de suplementação, mas esta abordagem não é amplamente utilizada e não é recomendada.

Recomendações1. A suplementação enteral de cálcio e vitamina D deve ser

considerada em todos os doentes com colestase, como partedoprotocolodeprevençãodaosteoporose(III/C2).

2. Deve ser realizada a suplementação de vitamina A, E e K porviaenteralemadultos,nocontextodacolestaseevi-dente, onde as características clínicas de esteatorreia esti-verem presentes ou onde os níveis de vitaminas lipossolú-veismostremserbaixos(III/C2).

3. A administração parenteral de vitamina K deve ser reali-zada profilaticamente antes de procedimentos invasivos na colestaseevidenteenocontextodehemorragia(II-2/C1).

11.5 Varizes e carcinoma hepatocelularO desenvolvimento de varizes e carcinoma hepatocelular (HCC) ocorre na doença hepática colestática avançada como noutras formas de doença hepática crónica e está associado a prognósticocomprometido[243,244].Deve-se realizar triagem e profilaxia e adotar abordagensde tratamento, tal como noutros cenários doença hepática crónica [245,246].No entanto, uma contagens plaquetáriasde<200.000/mm3,albuminasérica<40g/lebilirrubinasé-rica>20μmol/lforamfatoresderiscoindependentesparaapresença de varizes esofágicas numa coorte de doentes coles-táticoscomCBP(>90%)eCEP[247].Olimitepropostoderastreio endoscópico para varizes esofágicas pode ser válido para CBP, em vez de doença hepática colestática em geral.

Divulgação de conflitos de interesse– UlrichBeuersrecebeuhonoráriosporpalestrasdaFunda-

çãoFalk,Gilead,Roche,Schering-PlougheZambon.– KirstenM.Bobergrecebeufinanciamentoparainvestiga-

çãoporpartedaMedaA/S.– RogerW.Chapmanrecebeuapoioàinvestigaçãoehono-

ráriosporpalestrasdaFundaçãoFalk.– OlivierChazouillèresnãotemnadaadivulgar.– Pietro Invernizzi atuou como consultor e conferencista

paraInstrumentationLaboratory,InovaDiagnostics,Me-narini Diagnostics e Euroimmun.

– David E.J. Jones não tem nada a divulgar.– FrankLammertnãotemnadaadivulgar.– AlbertParèsrecebeuapoioparainvestigaçãodaGambro

Dialysatoren GmbH, Hechingen, Alemanha.– MichaelTrauner recebeuapoioà investigaçãoehonorá-

riosporpalestrasdaFundaçãoFalk.– Antonio Benedetti não tem nada a divulgar.– PeterL.M.Jansenestáaatuarcomoumconselheiropara

aBiolexeaDebiopharmerecebeufundosdosProdutosEspeciais.

– Hanns-UlrichMarschallrecebeuapoioàinvestigaçãoporpartedaFundaçãoFalkeMEDAAB.

– JamesNeubergerrecebeuapoiocomooradordaFundaçãoFalk,RocheeAstellasetemsidouminvestigadorprincipalparaaRoche.

– GustavPaumgartnerrecebeuapoiocomooradordaFun-


daçãoFalk.– RaoulPouponrecebeuhonoráriosporpalestrasdaFunda-

çãoFalk,Sanofi-aventis,Schering-Plough,RocheeAxcan.– JesúsPrietorecebeuhonoráriosporpalestrasdaFundação

Falk.

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NÃO

NÃO

NÃO

SIM

BENEFÍCIO

BENEFÍCIO

NENHUM BENEFÍCIO/INTOLERANTE




NENHUM BENEFÍCIO

BENEFÍCIO INTOLERANTE

BENEFÍCIO

BENEFÍCIO

BENEFÍCIO

SIM

SIM

Investigar outras causas

Continuar monitorização vitaminas lipossolúveis

Continuar

Gestão específica

Continuar monitorização provas hepáticas

Continuar

Gestão específica

Continuar

Continuar

Colestase presente?

Prurido

Obstrução do canal biliar? (US, CPRE ou

CPRM)

Colestiramina (até 4 g qds)

Rifampicina 150 mg por dia

Aumentar gradualmente até no máx. 600 mg por dia

(a cada duas semanas)

Naltrexone (até 50 mg por dia)

Sertralina(Até 100 mg por dia)

Considerar abordagens experimentais

Considerar transplante

Беременная?

Fig. 2. Gestão de prurido na colestase. Abreviaturas: US, radiografia; CPRM, colangiopancreatografia por ressonância magnética; CPRE, colangiopancrea-tografia retrógrada endoscópica.


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Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Abordagem de ... · A ecografia abdominal é...

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