Reações Aldólicas e Reações de Condensação em Compostos ...

____________________________Profa. Dra. Patrícia Bulegon Brondani (@patyqmc)

https://patyqmc.paginas.ufsc.br/

1

A reação de um enolato ou enol com aldeídos ou cetonas,

formando um composto b-hidróxi carbonílico é chamada de Reação

Aldólica. Caso as condições resultarem em subsequente desidratação,

levando ao composto a,b-insaturado, a reação é referida como

Condensação Aldólica (Reação Aldólica + eliminação de água).

As reações de condensação entre compostos carbonílicos são uma

das metodologias mais importantes para construção de uma ligação C-C.

Se o enolato/enol usado como nucleófilo for derivado do mesmo

composto carbonílico que funciona como eletrófilo, chama-se de

AUTOCONDENSAÇÃO. Se for originado de composto carbonílico

diferente, é uma CONDENSAÇÃO CRUZADA.

A autocondensação pode ocorrer se for utilizado no meio

reacional uma base mais fraca, como NaOH. Nesse caso, o composto

carbonílico é enolizado apenas parcialmente, havendo no meio reacional

o composto o carbonílico íntegro e o seu correspondente enolato. Em

R1

OH

R1

Oou H R2

O

Nucleófilo: Enol ou enolato

Eletrófilo:compostos carbonílico

Reação Aldólica

R1

O

R2

H OH

H H

Eliminação de água

R1

O

R2

H

H-(H-OH)

Condensação Aldólica

ou H

Aduto aldólico



2

situações como essa, a autocondensação ocorre e leva, muitas vezes, ao

produto principal, mesmo se um outro eletrófilo estiver no meio.

No exemplo abaixo, o acetaldeído sofre autocondensação,

formando, primeiro, o aduto aldólico (ALDOL) e, depois, desidratando ao

produto de condensação.

Cetonasm e outros compostos carbonilados ou derivados, também

podem sofrer Reações Aldólicas. No caso de cetonas, forma-se uma b-

hidróxicetona como aduto aldólico (cetol).

O mecanismo da reação é simplesmente o ataque de um enolato,

enol ou derivado a um composto carbonílico. No exemplo abaixo, o

composto carbonílico utilizado é uma cetona que reage com o seu

enolato derivado. Com cetonas, a reação é mais lenta do que com

aldeídos, pois elas são menos eletrofílicas. Do ataque forma-se o

intermediário tetraédrico e, após protonação do oxigênio da antiga

H

O

H Me

O

H

O

MeH O

H H

H

O

Me

H

H

H Me

O NaOH, H2O

H-OH

H

O

MeH OH

H HAduto Aldólico

- H2O

Enolizado parcialmente(Nucleófilo)

Composto carbonílico não enolizado

(eletrófilo)

Me

O

H2

-OH, H2OH

O OH

Me

ALD OL

Me

O

Me2

-OH, H2OMe

O OH

Me

CET OL

Me

Aldeído

Cetona



3

carbonila, um grupo OH é formado. Isso gera uma b-hidróxicetona. Caso

ocorra a desidratação, a reação total é uma autocondensação.

A adição aldólica é reversível, se o produto b-hidróxicarbonilado

for aquecido com hidróxido e água. Nesse caso, o aldeído ou cetona que

formaram esse aduto podem ser regenerados.

Como comentado, o aduto aldólico pode ainda sofrer

desidratação, levando a um composto a,b-insaturado. Essa eliminação

de água (desidratação) pode ocorrer por dois mecanismos: E1 ou E1CB.

Quando o meio onde o aduto aldólico se encontra for ácido, a

eliminação ocorrerá via mecanismo E1 e, quando o meio for básico,

ocorrerá uma E1CB.

Me

O

Me Me

O

Me

O

MeMe O

H H

Me

O

Me

Me

H

Me Me

O NaOH, H2O

H-OH

Me

O

MeMe OH

H H

Aduto Aldólicoβ-Hidroxicetona

- H2O

Ataque à carbonila Protonação

H

O H OH

H H

OH

H

O H O

H HH

O

H

O

H

O

2

Rapidamente equilibra para o composto carbonílico correspondente



4

Observação: Álcoois comuns, sem carbonila vizinha ou outro grupo retirador forte, só

desidratam em meio ácido. Isso ocorre para que a hidroxila seja protonada e vire um

bom grupo abandonador, ocorrendo uma E1.

E como prever se o produto será o aduto aldólico ou o derivado

a,b-insaturado? Bases fortes, altas temperaturas e tempos reacionais

longos, favorecem a desidratação. Em meio ácido é ainda mais fácil

haver desidratação. Características estruturais também podem

interferir. Quando um álcool terciário é produzido, a eliminação através

de E1 (meio ácido) é muito facilitada. Ou ainda quando se forma um

produto muito conjugado, a eliminação de água é também favorecida,

não importando o meio ou o mecanismo.

1. Adição aldólica com compostos carbonílicos não simétricas

Quando aldeídos, ou ésteres, ou outros derivados que possuem

somente um lado enolizável são utilizados em adições aldólicas, não há

competição sobre qual enol/enolato (ou derivado) será formado.

Me Me

O

Me

O

Me

Me

HMe

O

MeMe OH

H H

2 H3O+ H3O+

Δ

Meio ácido(E1)

Me Me

O

Me

O

Me

Me

HMe

O

MeMe OH

H H

2-OH, H2O -OH

Δ

Meio básico(E1CB)

Me

O O Me

H

OMe OH

H H2

-OH, H2O -OHΔ

Produto com vasta conjugação: Desidratação favorecida!



5

No entanto, com cetonas não simétricas há uma competição entre

o enol/enolato cinético e o termodinâmico.

Para evitar esse problema podem ser utilizadas cetonas que

possuem somente um lado enolízável (Ha em somente um dos lados).

Podem ainda, ser utilizadas espécies similares a enolatos, como

enaminas e silil enóis éteres dentre outros.

Esses detalhes podem ser revisados no material específico sobre a

formação e reação de enóis, enolatos e derivados.

2. Reações Aldólicas Cruzadas/Condensações Cruzadas

Quando se utilizam dois compostos carbonilados distintos, um

como eletrófilo e outro como nucleófilo (enol, enolato ou derivado), em

reações aldólicas, muitos produtos podem ser formados se não forem

tomadas precauções.

Na figura abaixo podem ser observados todos os produtos de

reações aldólicas possíveis quando dois aldeídos diferentes são

misturados em um meio reacional. Ambos os aldeídos são enolizáveis e

podem levar ao enolato. Além disso, ambos podem ser atacados como

eletrófilo, pois possuem eletrofilicidade similar.

O O

O

O

Carbonilados não simétricos, mas com somente um lado enolizável.

H

O

OH

O O OHO

Enolização Reação aldólica



6

Adicionalmente, a desidratação pode ocorrer levando aos

correspondentes produtos de condensação.

Portanto, sem planejamento, esse tipo de reação leva a uma

mistura complexa de produtos.

No entanto, com planejamento, um resultado mais eficiente pode

ser obtido e pode-se dirigir para a formação de um produto majoritário.

Para isso, somente um dos compostos carbonílicos utilizados deve ser

enolizável, ou seja, somente um deve ter Ha à carbonila. O outro

composto carbonílico deve ser incapaz de se enolizar e deve ser mais

eletrofílico do que o primeiro. Dessa forma, uma vez formado o enolato,

ele preferirá atacar o composto mais eletrofílico em reação cruzada.

Abaixo observa-se um exemplo de reagentes que levam a bons

resultados.

H

O

A

H

O

B

Dois compostos carbonílicos distintos

HO-H2O

H

O

Enolato de A(Nucleófilo)

Reação com A

Reação com B

O

H

OH2O

OH

H

O

O

H

OH2O

OH

H

O

H

O

Enolato de B(Nucleófilo)

Reação com A

Reação com B

O

H

OH2O

OH

H

O

O

H

OH2O

OH

H

O

HO-

H2O

Reação Aldólica (Auto)

Reação Aldólica (Auto)

Reação Aldólica Cruzada

Reação Aldólica Cruzada



7

Esse é um exemplo de Reação de Claisen-Schmidt, uma reação

aldólica entre um aldeído aromático (e, portanto, não enolizável) e uma

cetona. Nesse caso, não ocorre autocondensação da cetona, pois o

aldeído é mais eletrofílico e, o enolato derivado da cetona prefere reagir

com ele. Outro ponto a ser observado é que a cetona utilizada só tem um

Ha e, por isso, somente um lado enolizável.

Repare que a desidratação ocorre em alta extensão, levando ao

produto final conjugado. Isso ocorre, pois o produto tem vasta

conjugação, do sistema aromático até a carbonila. A reação como um

todo é, então, chamada de Condensação de Claisen-Schmidt.

Outro exemplo, acompanhado do mecanismo, pode ser observado

abaixo.

Ph H

O

O

* Aldeído é mais eletrofílico do que a cetona;* Nesse caso, não há Hα ácido, ou seja, não é enolizável (só pode ser o eletrófilo da reação)

* Cetona é menos eletrofílica do que o aldeído, evitando a autocondensação;*Só há Hα ácido de um lado, ou seja, só um enolato é possível.

H

O O HO-

H2O, EtOH

Adicionado lentamente

O

90%

H2O



8

Uma tabela com alguns exemplos de reagentes carbonílicos que

não são enolizáveis, porém são bastante eletrofílicos, pode ser

observada abaixo. Esses compostos serão eletrófilos eficientes para uma

reação aldólica ou condensação cruzada dirigida.

Substituinte Compostos

H (mais reativo)

CCl3, CF3

t-butila

Alquenila

Arila

NMe2

No entanto, em alguns casos a síntese não ocorre de maneira

eficiente. Por exemplo, utilizando-se uma cetona não enolizável e um

aldeído enolizável.

O

H

O HO-

H2O, EtOH

NO2Cetona enolizável

em somente um ladoAldeído não enolizável

O

H

O

NO2

Reação Aldólica

O O

NO2

H H

H-OHO OH

NO2

H H

-OH

Enolização O OH

NO2

O

NO2

E1CB

Produto de Condensação99%

H

O

H

Cl3C

O

CCl3 F3C

O

CF3

t-Bu

O

H

Ph H

O

Ph

O

H

Me2N

O

H

Ph Ph

O

Cetona não enolizável

H

O

Aldeído enolizável

?Ph H

Ph O



9

O problema aqui é que somente o aldeído é enolizável e, ele

também é a espécie mais eletrofílica no meio. Sendo assim, preferirá

reagir em autocondensação, não levando a produção majoritária do

produto de condensação cruzada desenhado. A cetona do exemplo, é

ainda menos eletrofílica do que cetonas normais por ser duplamente

conjugada (com dois anéis aromáticos).

Apesar de mais complicado, a utilização de aldeídos enolizáveis

pode levar a procedimentos eficientes, caso sejam tomados alguns

cuidados. Por exemplo, se for uma reação entre uma cetona e um

aldeído e ambos forem enolizáveis, e se deseja que a cetona seja o

nucleófilo. Isso pode ser feito, apesar da maior acidez do Ha do aldeído.

Mas para isso, eles não podem ser adicionados juntos ao meio. A cetona

deve ser colocada no meio reacional com uma base forte, como LDA. O

aldeído deve ser colocado em outro balão reacional somente com o

solvente (sem a base). A solução contendo o enolato da cetona deve ser

lentamente adicionada sobre a solução contendo o aldeído (gota a gota).

Isso minimiza as chances de haver desprotonação do aldeído e,

consequente autocondensação. Lembrando, que ao utilizar-se bases

fortes, como LDA, deve-se utilizar meio anidro e aprótico. Somente ao

final da reação água pode ser adicionada.

Pode-se também adicionar (gotejar lentamente) a solução do

aldeído sobre a solução do enolato, derivado da cetona e já formado.

De qualquer forma, quando for necessária a adição lenta (gota a

gota), pode-se utilizar um funil de adição ou uma seringa com

agulha, desde que se evite a entrada de umidade. O melhor para

condições anidras é realizar o procedimento utilizando saturação do

OLDATHF

O

H

O

O

THF

Adionado lentamente

1.

2. H2O

O OH



10

meio com gases inertes, como nitrogênio ou argônio. Uma figura

ilustrando um exemplo de sistema pode ser observada abaixo.

3. Outras estratégias para evitar autocondensação

Como comentando anteriormente, utilizar bases fortes, como

bases organometálicas ou LDA, com cetonas, previne a autocondensação

da mesma. Nesse caso, o equilíbrio está deslocado para o enolato, não

sobrando no meio composto carbonílico. Logo, se um eletrófilo (como

outro composto carbonílico) for adicionado ao meio, ele reagirá em

adição cruzada. No exemplo abaixo, deve-se ainda verificar se a cetona

utilizada pode originar enolatos diferentes (cinético ou termonidâmico).

Nessas condições, contendo base forte, o enolato cinético é privilegiado,

mas há de se controlar muito bem a temperatura. Em caso de dúvidas, o

material sobre formação de enolatos e derivados deve ser revisado.

No entanto, se o composto carbonílico que se deseja ser o

nucleófilo for um aldeído, essa estratégia não funciona. Por ser muito

eletrofílico, o enolato que vai se formando e já reage com o aldeído, ainda

na forma carbonílica (mesmo com bases fortes como LDA!). Uma

Funil de adição

Conectado à atmosfera inerte(N2 ou Ar)

R

O LDATHF

R

OLi PhCHO

Adição do eletrófiloFormação do enolato

R

OLi O

Ph

R Ph

O OLiH2O

R Ph

O OH



11

estratégia mais segura é transformar o aldeído em uma espécie

nucleofílica similar a um enol ou a um enolato. Pode-se, por exemplo,

transformar um aldeído em seu silil enol éter correspondente ou em

uma enamina, ou ainda em uma imina e, depois realizar a

desprotonação e formar um aza-enolato.

Quando o silil enol éter for a escolha, deve-se utilizar um ácido de

Lewis para catalisar a reação, devido a menor nucleofilicidade dessa

espécie.

Conforme comentado, o aldeído pode também ser transformado

em sua correspondente imina, por reação com uma amina primária. A

imina é menos eletrofílica e pode ser desprotonada por base forte sem

autocondensar, gerando o aza-enolato. Após sua utilização como

nucleófilo, a imina pode ser convertida novamente em aldeído, se esse

for o desejo. Pode haver ainda a desidratação levando ao produto de

condensação cruzada.

H

OMeH H

Et3NBase fraca:Vai sendo

lentamente convertido em enolato

HMeO

Si Cl

Pequena concentração de enolato a cada tempo

HMeO SiMe3

O-Reação devido a força da ligação entre O-Si.

HMeO SiMe3

CHO OHCHO

TiCl4Catálise de ácido de Lewis, pois

o silil enol éter é pouco nucleofílico

Adição aldólica cruzada entre dois aldeídos.

Pode ser controlada para não haver a desidratação.

95%



12

4. Outras espécies nucleofílicas

Uma ilida de Wittig estabilizada com um grupo carbonílico, pode

ser encarada com um enolato contendo um grupo retirador de elétrons

extra (P+R3 retira elétrons por efeito indutivo).

Essa espécie pode atacar um composto carbonílico em reação

aldólica e levar ao composto a,b-insaturado diretamente, sem haver

necessidade de desidratação.

H

OMe

H H

NH2

Amina primária

H

NMe

H H

Catálise ácida

H

NMe

H H

LDA, THF-78 0C

H

NMe

Desprotonação levando ao Aza-enolato.Meio aprótico e anidro, devido a utilização de base forte.

Etapa 1: Síntese da imina a partir de um aldeído.

Etapa 2: Desprotonação seguido de reação com um aldeído como eletrófilo.

H

O

O

H

N

Etapa 3: Hidrólise da imina ao correspondente aldeído (obtenção do produto de condensação cruzada).

OLi

H

N H2O, HCl OH

H

O

LiLi

H

OE1

-H2O

Ph3P OEt

O

H H

EtOReagente de Wittig estabilizado

(com uma carbonila)

Ph3P OEt

OPh3P OEt

OPh3P OEt

O

Ilida de fósforo é um nucleófilo.

Ilida desenhada como em enolato



13

Compostos contendo outros grupos retiradores de elétrons

(GREs) e pelo menos um Ha podem ser desprotonados e utilizados como

nucleófilos em reações do tipo aldólica. Um exemplo, são compostos

contendo o grupo nitro. Esse grupo, por ser um GRE forte, deixa do Ha

mais ácido do que um Ha carbonílico. Bases mais fracas podem ser

utilizadas para a etapa de desprotonação. Nitrocompostos podem,

inclusive, ser colocados no meio reacional juntamente com um composto

carbonílico que será o eletrófilo e, uma base. Por ser GRE mais forte, a

base preferirá retirar o Ha ao nitro e a espécie negativa formada ataca a

carbonila.

5. Compostos 1,3-dicarbonílicos como nucleófilos

Compostos 1,3-dicarbonílicos são outra boa alternativa a serem

empregados como nuceófilos de reações aldólicas e condensação. O

hidrogênio entre as duas carbonilas é mais ácido do que aquele vizinho a

somente uma carbonila e, pode ser retirado facilmente. Uma base mais

fraca pode ser empregada, por exemplo uma amina. A utilização de

Ph3P OEt

O

O Ph

Ph3P OEt

O

O Ph

Ph3P

O

OEtO

Ph

OEt

O

Ph

PPh3O

NO

O

H

HH

Nitro metano(pKa aproximadamente 10)

NaOH

Pode ser utilizada uma base mais fracaNaOH (pKaH = 15,7)

NO

O

NO

OO

Cetona(pKa aprox. 20)

ON O

O

OHN O

O

Esse hidrogênio é ainda muito ácido. O meio continua básico. Pode haver desidratação

por E1CB.

NO2E1CB



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bases mais fracas facilita a montagem do sistema reacional, pois, nesse

caso, não há necessidade de controle de umidade ou utilização de baixas

temperaturas, por exemplo.

No exemplo abaixo, o composto 1,3-dicarbonílico e o aldeído (que

será o eletrófilo) podem ser colocados juntos no meio reacional. A base

utilizada, uma amina, só tem força suficiente para retirar o próton entre

as carbonilas do dicarbonílico. Uma vez formado o enolato, esse prefere

reagir com o aldeído, mesmo que tenha composto dicarbonílico íntegro

no meio, pois o aldeído é mais eletrofílico.

Observação: Quando ésteres são utilizados deve se ter cuidado com a base empregada,

caso se deseje manter o grupo éster. Não pode ser -OH, pois levaria a hidrólise do éster,

nem uma base -OR com R diferente, pois levaria a transesterificação.

O produto obtido no exemplo anterior, ainda pode ser hidrolisado

ao ácido carboxílico correspondente e descarboxilado, caso esse seja o

desejo.

A descarboxilação é uma maneira fácil de obter um produto a,b-

insaturado através de utilização de um composto 1,3-dicarbonílico como

reagente.

EtO OEt

OOO

H

R2NH, HOAcEtO OEt

OOO

HH H

EtO2C

CO2Et

O

H+

Protonação e desidratação

EtO2C

CO2Et

EtO OEt

OO H3O+, H2OAquecimento

HO

O



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Pode ser utilizado um diácido (no lugar de diéster) quando

possível. A descarboxilação pode ocorrer espontaneamente durante a

reação. Essa metodologia é conhecida como Reação de Knoevelnagel.

Nessa metodologia a catálise é básica usando, geralmente, uma

mistura de piperidina e piridina. O primeiro hidrogênio a ser retirado é

o do COOH (mais ácido). Na sequência, um segundo hidrogênio é

retirado, aquele entre as duas carbonilas. Isso só ocorre com bases mais

fracas, como priridina e piperidina, pois o diânion formado é muito

conjugado e, estabilizado por ligação de hidrogênio intramolecular.

Após, ocorre a reação aldólica.

A descarboxilação posterior ocorre eliminando o OH como grupo

abandonador (GA), na verdade OH mais H+, ou seja, água. Sempre

lembrando que para que a descarboxilação ocorra, os elétrons derivados

da saída do CO2 precisam ser destinados a um grupo retirador por efeito

mesomérico, como uma carbonila na posição 3, ou levado por um grupo

abandonador. Nesse caso, ocorre a segunda opção, o OH sai com os

elétrons e já abstrai um hidrogênio, formando água.

6. Derivados de ácidos carboxílicos como nucleófilos em reações

aldólicas

Outros derivados de ácidos carboxílicos simples (não

dicarbonílicos) podem ser utilizados como nucleófilos em reações de

HO OH

OOR O

H

Piperidina, piridina

HO O

OO Piperidina, piridina

O O

OOH

R O

H

O O

OO

OR

H

H-Base+O O

OO

OHR

H

H-Base+O O

OO

OHR

H

H

CO2

H2O

R CO2H

(E)



16

adição aldólica. Esses derivados (exceto cloreto de ácido) possuem o Ha

menos ácido do que cetonas e aldeídos.

Quando ácidos carboxílicos são submetidos à meio básico,

somente funciona se uma base muito forte é utilizada. O primeiro

hidrogênio a ser abstraído é o do grupo COOH (hidrogênio mais ácido).

Se bases fortes, como LDA ou organolítio, forem utilizadas, um segundo

hidrogênio é abstraído, formando um diânion nucleofílico. Esse diânion

pode ser capturado como silil enol éter ou usado diretamente.

Observação: No exemplo do item 5, na reação de Knoevelnagel, uma combinação de

bases mais fracas (piperidica e piridina) pôde ser utilizada, pois se tratava de um 1,3-

diácido. Devido a conjugação observada, mesmo após a abstração de dois prótons,

forma-se o diânion. Para ácidos carboxílicos simples, isso só é possível com bases

muito fortes (e impedidas).

Um cuidado deve ser tomado para utilização de bases

organolitiadas não impedidas. Mesmo o carboxilato, formado após a

primeira abstração de próton, não sendo muito eletrofílico, a espécie

litiada, por ser muito nucleofílica, ataca. Deve-se, portanto, usar bases

fortes, porém impedidas/não nucleofílicas. Bases pouco impedidas,

como n-Butil Lítio (exemplo abaixo), levam ao ataque à carbonila do

carboxilato, ao invés da abstração do Ha necessário para a Reação

Aldólica.

O

OR H

LDA, THF

NLi

RO

O

H

NLi

LDA, THFR

O

OLi Li

Li

Diânion Litiado(enolato)

Me3SiClR

OSiMe3

OSiMe3

O

OR H

n-BuLi, THF R

O

OR

O

OLi Li

Li

H2O, H+

Rn-Bu

O

n-BuLin-BuLi

n-BuLi, THF

Espécie pouco impedida:Pode atacar a carbonila

n-Bu Tratamento final



17

Com amidas contendo NH2 ou NHR, assim como com ácidos

carboxílicos, o hidrogênio ligado ao heteroátomo é o mais ácido e será

retirado em primeiro lugar. No entanto, em amidas, pode ser que não

haja hidrogênio ligado ao nitrogênio, se esse estiver substituído com

dois grupos alquilas (uma amida contendo NR2).

Cloretos de ácidos deixam o hidrogênio do carbono adjacente

mais ácido. No entanto, cloretos de ácido quando desprotonados

decompõem-se no ceteno correspondente e não podem ser utilizados

como nucleófilos em reações aldólicas.

Anidridos de ácidos, por sua vez, tem o Ha bastante ácido e

podem gerar convenientemente um enolato, reagindo em adição

aldólica. O intermediário carregado, no entanto, é acilado

intramolecularmente, e isso é inevitável.

A eliminação de ácido acético, levando ao composto a,b-conjugado

ocorre na sequência.

Cl

ORH H

Base

C C OR

H

Ceteno

O

OOH

O

O O

AcO

AcOH

O

Ph

O

OO

Ph

O

Desenhando de outra forma

O

O

Ph

O

O

O O

O

O

PhO Ph

OO

O

O-Acilaçãointramolecular



18

Ésteres, como comentado, são menos ácidos do que cetonas e

aldeídos. Sendo assim, não podem ser misturados com aldeído ou cetona

e uma base no meio. A base preferirá abstrair o Ha ao aldeído ou à

cetona. A solução é formar o enolato derivado do éster e, somente

depois, adicionar o eletrófilo no meio. Ou ainda, formar o silil enol éter e

reagir com o outro composto carbonílico (adicionado depois) na

presença de ácido de Lewis como catalisador.

7. Espécies eletrofílicas derivadas de ácidos carboxílicos

Ésteres podem ser utilizados como o eletrófilo de uma adição

aldólica cruzada, com uma cetona como nucleófilo. Primeiramente o

enolato da cetona pode ser formado com a ação de uma base forte, para

ter certeza de que toda a extensão foi desprotonada (evitando

autocondensação da cetona). Após, o éster pode ser adicionado. Na

verdade, nesse caso, cetona e éster até poderiam ficar juntos no meio,

pois o Ha mais ácido é o da cetona. No entanto, o mais usual é a adição

lenta e posterior do eletrófilo.

O Ph

OO

O

AcOHO Ph

OO

O

H

- AcO

AcO

OOCPh AcOH

HOOCPh

OEt

O LDAOEt

OLi MeCHO

OEt

OOH

OEt

O 1.LDA

OEt

OSiMe3 MeCHO

OEt

OOH

2. Me3SiCl TiCl4

Enolato de Lítio

Silil Enol Éter

O

LDA, THF

O 1. O

O

Adição lenta

2. sol. HCl

O O

EtOH



19

Se o éster for não enolizável, pode-se ainda colocar a base e o

éster juntos no balão e gotejar a cetona no meio. Quando cair no meio, a

cetona é desprotonada e ataca o éster. Nesse caso, bases mais fracas

podem ser utilizadas, pois não haverá excesso de cetona no meio para

levar a autocondensação.

Ácidos carboxílicos, se submetidos ao meio básico necessário

para gerar o enolato, serão desprotonados no COOH, gerando o

carboxilato, pouco eletrofílico. Sendo assim, não são utilizados como

eletrófilos. Uma solução é utilizar o éster correspondente e depois, após

a reação aldólica/condensação, hidrolisar ao ácido. Amidas também são

pouco usuais devido a baixa eletrofilicidade.

Os demais derivados, como cloretos de ácido e anidridos de

ácido, podem ser eletrófilos de reações aldólicas. Deve-se, no entanto,

observar os cuidados referentes a acidez dos Ha desses compostos e

realizar adição lenta e posterior a formação do nucleófilo.

8. Condensação de Claisen

A reação de condensação de Claisen é uma condensação aldólica

entre dois ésteres.

Uma base mais fraca pode ser utilizada e, nesse caso, haverá ao

mesmo tempo no meio a forma de enolato e a forma carbonílica, levando

a autocondensação. Alguns cuidados, já relatados, com a base utilizada

devem ser tomados: Bases contendo íon hidróxido devem ser evitadas,

H OEt

OEtO

1.O

Adição lenta

2. Sol. HCl

O

H

O

EtOH

EtO OEt

OEtO

1.O

Adição lenta

2. Sol. HCl

O

OEt

O

EtOH



20

caso contrário o éster é hidrolisado ao ácido carboxílico correspondente;

caso utilize-se um alcóxido como base, a parte orgânica deve ser igual ao

substituinte orgânico do OR do éster, para evitar transesterificação. Se

esses cuidados forem tomados, a reação ocorre de maneira eficiente.

Como o éster tem um potencial grupo abandonador (GA), esse

pode ser expelido restituindo a carbonila, diferentemente do que ocorria

com cetonas e aldeídos:

A reação de condensação de Claisen é um equilíbrio que favorece o

reagente (o reagente é mais estável do que o b-cetoéster formado). A

reação pode ser dirigida ao produto de condensação se um próton for

retirado do b-cetoéster formado (o Ha entre duas carbonilas é mais

OMe

ORH H

MeO

Alcóxido como base.Mesmo OR do éster utilizado

(evita transesterificação).

OMe

OR

OMe

OR

OMe

OR

OMeOR

O

OMeR

OR

MeO

OMe

OR

OMeOR

O

OMeR

OR

MeO

Condensação de Claisen

H

OR

OR

O

HR

OHR

HO

Reação Aldólica

H



21

ácido do que o do éster de partida). Por isso, o éster de partida deve ter

dois Ha, sobrando um ao aduto formado na condensação.

Dois ésteres diferentes podem ser utilizados em Reação de Claisen

cruzada, desde que cuidados de planejamento sejam tomados. Se um dos

ésteres não for enolizável ele pode ir junto com base no balão reacional

e, somente depois, o outro é adicionado, evitando autocondensação do

segundo éster.

Caso os dois ésteres sejam enolizáveis, o melhor é usar uma base

forte (LDA, por exemplo), enolizar completamente um deles e depois

adicionar o outro ao meio reacional.

9. Reações aldólicas intramoleculares

Reações Aldólicas em compostos contendo dois grupos carbonilas

podem ocorrer intramolecularmente, levando a formação de ciclos. O

ciclo mais estável é formado.

Abaixo, vemos uma figura onde o material de partida é uma

dicetona contendo as carbonilas em uma relação 1,4. Dois produtos

podem ser formados através da reação aldólica intramolecular. No

entanto, o produto favorecido possui um ciclo de 5 membros, mais

estável do que um ciclo de 3 membros. Se houver dúvidas sobre

OMe

ORH H

MeOMeO

O O

MeOH

2

H RR

MeOMeO

O O

MeOH

R

RÉster de partida

tem dois HαRetirada do H+

dirige ao produto

O

OEtEtO

Éster não enolizável

Alcóxidocomo base

O

OEt1.

Adição lenta

2. HCl

O O

OEt EtOH



22

estabilidade de cicloalcanos, os materiais sobre análise conformacional

e hidrocarbonetos devem ser revisados.

Observação: a numeração 1,4 não diz respeito a nomenclatura IUPAC da molécula!

Apenas diz respeito à distância entre as duas carbonilas, ou seja, se o carbono de uma

delas for numerada como 1 a outra estará no carbono 4.

Se o material de partida for uma 1,5-dicetona, existem duas

possibilidades: formação de produto contendo ciclo de 4 membros ou 6

membros. Por ser mais estável, o produto contendo ciclo de 6 membros

é favorecido e formado majoritariamente.

Para reagente contendo uma relação 1,6 entre as carbonilas, dois

produtos podem ser formados: um contendo o ciclo com 7 membros e o

outro com 5 membros. O ciclo de 5 membros é mais estável e é formado

mais rapidamente, sendo favorecido.

O

O

1, 4-dicetona

1234

HOH2O

HOH2O

O

O

O

O

O

O

O O

H2O

H2O

HO

HO

OH

O

HO O

Favorecido

O

1, 5-dicetona

234O

5 H2OHO

OH

O



23

Até mesmo se a molécula já for um ciclo, um ataque

intramolecular pode ocorrer, desde que o ciclo seja grande para permitir

a formação de uma nova ligação e de um produto biciclo. Um exemplo

pode ser observado com a 1,6-dicetona cíclica abaixo.

Quando o material de partida for uma 1,7-dicetona, somente o

produto contendo um ciclo de 6 membros é formado. Esse é favorecido

em detrimento da formação do ciclo de 8 membros.

Ésteres também reagem intramolecularmente em uma

Condensação de Claisen intramolecular, também chamada de

Condensação de Dieckmann.

10. O formaldeído

O formaldeído é o aldeído mais reativo, pois possui dois

hidrogênios como substituintes da carbonila. Além da enorme

O

1, 6-dicetona

1234

HOH2O

HOH2O

O

O

H2O

H2O

HO

HO

56

O

O

O

O

OOH

O

O

O

OH

O

Favorecido

O

O

Ácido ou baseO

OH

desidratação

O

1 2

34

56

Ciclo de 5 membros formado no ataque

Ciclo de 7 membros com o resto da estrutura

MeO

O

1, 6-diéster

123456

O

OMe HO

H2O

O

MeOO

MeOH



24

eletrofilicidade, ele não pode enolizar, pois não existe Ca, nem, portanto,

Ha.

Sendo assim, ele poderia ser um ótimo candidato a eletrófilo de

reações aldólicas. O problema é que ele é muito reativo e leva a

sucessivas reações aldólicas, quando reagido com um enolato derivado

de outro composto.

O mecanismo completo do ataque do enolato derivado do

acetaldeído ao formaldeído pode ser observado abaixo.

A reação não para aí! Um quarto equivalente de formaldeído

reage com o íon hidróxido do meio (adição à carbonila). A espécie

formada, transfere um hidreto, em uma reação chamada de Redução de

Canizzaro.

H

OH

HH

Acetaldeído(enolizável)

H H

O

Formaldeído(mais eletrofílicoe não enolizável)

HO

H

O

H H

O

H H

OO

H

H2O

H H

OOH

H

Aduto Aldólico

H Hα ainda ácido

HO

H

OOH

H H

OH

OOH

HOH

Hα ainda ácido

HOH

OOH

HO

H

OOH

HO

H H

O

H

OOH

HO

HO

H H

O HO

O OH H

H

HOO OH H

O OH H

H

OOH

HO

HO H

OOH

HO

HO H

O H

O

H2OHO

HO

OH

OH

Diânion

Pentaeritrol



25

Se for utilizada uma base mais fraca e não nucleofílica, a reação

pode ser controlada um pouco. Nesse caso, todos os hidrogênios

enolizáveis são trocados por uma molécula de formaldeído, mas não há

redução de Canizzaro. Mesmo assim, não é obtido o aduto aldólico ou

produto de condensação quando o formaldeído for o eletrófilo.

Uma solução para obter o produto de condensação aldólica

(composto a,b-insaturado) é utilizar a Reação de Mannich como uma

das etapas. A reação é possível, caso o formaldeído e o composto

carbonílico enolizável forem reagidos com uma amina.

Ocorre o ataque da amina ao formaldeído seguido de

prototropismo. A protonação posterior e a desidratação levam ao íon

imínio. Esse é eletrófilo e, pode se atacado por um enolato ou um enol,

levando ao produto.

Utilizando essa reação, é possível obter o produto a,b-insaturado

que não é possível diretamente com o formaldeído. O produto de

H

O

H H

H H

O

Formaldeído

K2CO3Base fraca e

não nucleofílica

H

O

OHOH

90%

O

H H

O Me2NH, HCl (cat.)O

NMe2 85%

H H

O

O H2C NMe2

NMe

Me

H

NOMe

MeH H

Prototropismo

N MeHOMe

HCl N MeH2OMe

- H2OH2C N

Me

Me

OHCl

OH

H2C NMe

Me - H+ ouO

NMe2

Íon Imínio



26

Mannich pode ser reagido com um haleto de alquila primário ou

metílico. A amina é nucleofílica o suficiente para reagir até formar o sal

quaternário (conforme visto em SN2). Se meio básico for empregado, o

Ha tem sua acidez aumentada pela presença do grupo retirador amino

quaternário e é abstraído, seguido da eliminação da amina neutra em

uma E1CB.

Um exemplo completo de como o formaldeído, juntamente com a

reação de Mannich pode ser utilizado para obtenção de compostos a,b-

insaturados, pode ser observado abaixo.

11. Bibliografia

Material baseado ou retirado de:

O

NMe2 Me I SN2

O

NMe3H HO

O

NMe3 E1CB

O

O

NH

H

O

HHCl

O H2C N

1. MeI2. NaOH

OCH2

Formaldeído

Amina Secundária

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