Raíla de Souza Santos Dissertação apresentada com vistas à ...(HR = 1.41) e cirurgia ( HR =...

Sobrevivência de Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama no Município do Rio de Janeiro

por

Raíla de Souza Santos

Dissertação apresentada com vistas à obtenção do título de Mestre em

Ciências na área de Epidemiologia em Saúde Pública.

Orientadores

Maria de Jesus Mendes da Fonseca

Enirtes Caetano Prates Melo

Rio de Janeiro, março de 2013.

ii

Esta dissertação, intitulada

“Sobrevivência de Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama no Município do Rio de Janeiro”

apresentada por

Raíla de Souza Santos

foi avaliada pela Banca Examinadora composta pelos seguintes membros:

Profª Dra Dayse Pereira Campos

Profª Dra Mirian Carvalho de Souza

Profª Dra Maria de Jesus Mendes da Fonseca - orientador

Profª Dra Enirtes Caetano Prates Melo - orientador

Dissertação defendida em 27 de março de 2013.

iii

Algumas pessoas foram fundamentais para a conclusão desta etapa,

Por isso dedico carinhosamente esse trabalho à:

Mara Cristina, minha mãe

Wilmem Santos, meu pai (In memoriam)

Enirtes, eterna amiga e inspiradora

iv

Agradecimentos

À professora Maria de Jesus Mendes da Fonseca, obrigada por me receber nesta

instituição e pelo interesse na orientação deste trabalho.

À professora Rejane Pinheiro Sobrinho que compartilhou o banco de dados e sua filha

Fernanda Pinheiro.

À Fernanda Pinheiro a quem devo todo o aprendizado do software Reclink, agradeço

pela sua generosidade e apoio em todo o processo de relacionamento dos bancos.

À professora Dayse Pereira Campos pela sua valiosa contribuição na qualificação do

projeto de dissertação e no processo de banca prévia, além do carinhoso incentivo dado

a este trabalho.

À professora Inês Echenique Mattos pelas sugestões na construção deste trabalho no

momento da qualificação.

À professora Mirian Carvalho de Souza por ter aceitado participar desta etapa final e

pelas valiosas contribuições na banca prévia.

À minha mãe Mara Cristina pelo apoio e estímulo, sempre me mostrando que através da

educação construímos um mundo melhor para todos. Ela é meu porto seguro, meu

refúgio e cuidou de mim através de gestos carinhosos neste período tão difícil.

Ao meu pai Wilmem Santos (in memoriam) que mesmo não estando presente, sempre

me incentivou a buscar uma profissão e tenho certeza do orgulho que ele sentiria se

estivesse aqui.

À minha avó Judite de Oliveira que sempre se orgulhou muito de mim e torce pelo meu

sucesso.

Ao meu namorado Leonardo pela paciência e compreensão nos momentos de

dificuldades que enfrentei.

À eterna amiga irmã Danúbia Santos que esteve ao meu lado em todos os momentos me

dando seu apoio e sua amizade.

Ao amigo Davi Alves, parceiro desde a graduação, estamos sempre juntos e com muita

paciência me auxiliou com o programa R. Espero que nossa amizade se prolongue por

muitos anos!

À amiga Carolina Senna que sempre teve uma palavra de estímulo e um gesto de alegria

para fazer meus dias mais felizes!

v

Agradecimentos

À Enirtes Caetano Prates Melo que esteve sempre ao meu lado em todos os momentos,

desde a graduação me incentivou e me fez acreditar que esse caminho era possível!

Além de estar ao meu lado nos momentos mais difíceis da minha vida pessoal, esteve ao

meu lado para que eu conseguisse hoje estar aqui. Agradeço a Deus por ter colocado

você em meu caminho e agradeço a você por todo o carinho, amizade e generosidade

para comigo! A você dedico este trabalho, o término desta etapa e de muitas que virão

ao seu lado (se Deus quiser e permitir)!

Aos amigos e parentes que estiveram, de longe ou de perto, incentivando e acreditando

no meu potencial.

A todos, que mesmo não citados aqui, estiveram em minha vida, orando e me

incentivando a seguir adiante para a realização deste sonho.

vi

“Se eu pudesse deixar algum presente a você,

deixaria aceso o sentimento de amar

a vida dos seres humanos.

A consciência de aprender tudo o que foi

ensinado pelo tempo a fora.

Lembraria os erros que foram cometidos,

para que não mais se repetissem.

A capacidade de escolher novos rumos.

Deixaria para você se pudesse,

o respeito àquilo que é indispensável:

além do pão, o trabalho.

Além do trabalho a ação.

E, quando tudo mais faltasse, um segredo:

o de buscar no interior de si mesmo

a resposta e a força para encontrar a saída.”

GANDHI

vii

Resumo

O câncer de mama representa um sério problema de saúde pública, tanto em

relação ao aumento da incidência como ao número de óbitos entre mulheres, com

predomínio de diagnóstico em fase avançada da doença em países em desenvolvimento

como o Brasil. Objetivo Geral: Descrever as características clínico-epidemiológicas e a

sobrevivência do câncer de mama em uma coorte de mulheres de 20 ou mais anos de

idade tratadas em unidades públicas do município do Rio de Janeiro. Metodologia:

Estudo de coorte não-concorrente, seguimento por meio do método de relacionamento

probabilístico dos registros de mulheres com de câncer de mama. Considera-se

sobrevivência a data de admissão no tratamento ambulatorial nos dados da Autorização

de Procedimento de Alta Complexidade em Oncologia (período de 2000 a 2003) até a

ocorrência da falha (morte) nos dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade ou

até a censura (perda) por tempo de observação incompleto. O método de Kaplan-Meier

e o modelo de regressão de Cox foram utilizados nas análises. Resultados: A

probabilidade de sobrevivência global dessa coorte foi de 0,712. As variáveis

significativas selecionadas para o modelo do grupo curável foram: idade (HR = 1.03),

realização de hormonioterapia (HR = 0.67), quimioterapia (HR = 1.50), radioterapia

(HR = 1.41) e cirurgia (HR = 0.1773), intervalo entre a data do diagnóstico e início do

tratamento (HR = 1.38), unidade de atendimento ambulatorial (Mario Kroeff HR =

1.31). Para o modelo do grupo não curável idade (HR = 1.011), intervalo entre a data do

diagnóstico e início do tratamento (HR = 1.11), realização de hormonioterapia (HR =

0.65), tratamento adjuvante (HR = 0.60) e cirurgia (HR = 0.28). Conclusão: idade,

tratamento ambulatorial, realização de cirurgia foram as variáveis prognósticas

independentes na sobrevivência desta coorte de pacientes. A realização desta pesquisa

reforça a importância de trabalhar com as informações disponíveis nos serviços de

saúde responsáveis pelo atendimento ao paciente com câncer de mama nos municípios,

nos estados e no Brasil.

Palavras-chave: câncer de mama; fatores prognósticos; bases secundárias; análise de

sobrevivência.

viii

Abstract

Breast cancer is a serious public health problem, both in terms of increased incidence as

the number of deaths among women, with a prevalence of diagnosed at an advanced

stage of disease in developing countries like Brazil. Objective: To describe the clinical

and epidemiological characteristics and survival of breast cancer in a cohort of women

20 or more years of age treated in public health units in the city of Rio de Janeiro.

Methods: Cohort study non-competitor, tracking through the method of probabilistic

records of women with breast cancer. Survival is considered the date of admission to

outpatient treatment in the data Authorisation Procedure High Complexity in Oncology

(from 2000 to 2003) until the occurrence of failure (death) data in the Mortality

Information System or even censorship (loss) per observation period incomplete. The

Kaplan-Meier and Cox regression model were used in the analyzes. Results: The

probability of overall survival in this cohort was 0.712. Significant variables selected

for the model curable group were age (HR = 1.03), performance of hormone therapy

(HR = 0.67), chemotherapy (HR = 1.50), radiotherapy (HR = 1.41) and surgery (HR =

0.1773), interval between the date of diagnosis and initiation of treatment (HR = 1.38),

ambulatory care unit (Mario Kroeff HR = 1.31). For model not curable age group (HR =

1.011), interval between date of diagnosis and initiation of treatment (HR = 1.11),

performance of hormone therapy (HR = 0.65), adjuvant treatment (HR = 0.60) and

surgery (HR = 0.28). Conclusion: age, outpatient treatment, surgery were independent

prognostic variables in the survival of this cohort of patients. This research reinforces

the importance of working with the information available in the health services

responsible for the care of patients with breast cancer in the cities, states and Brazil.

Keywords: breast cancer, prognostic factors, secondary bases; survival analysis.

ix

Índice de tabelas

Tabela 1 – Tratamento segundo normas e bases da APAC – ONCO..............................16

Tabela 2 - Etapas de blocagem e pareamento do processo de relacionamento

probabilístico ..................................................................................................................32

Tabela 3 – Estimativas brutas, das características sócio-demográficas, clínicas e

relativas ao tratamento de mulheres com câncer de mama, APAC - Rio de Janeiro entre

2000 a 2003.....................................................................................................................38

Tabela 4 – Estimativas brutas, das características de mulheres internadas em unidades

conveniadas ao SUS com câncer de mama, SIH-SUS - Rio de Janeiro entre 2000 a

2003.................................................................................................................................41

Tabela 5 - Estimativas brutas, das características dos óbitos de mulheres com câncer de

mama, Rio de Janeiro entre 2000 a 2010.........................................................................42

Tabela 6 - Estatística do modelo de regressão simples de Cox para análise da

sobrevivência em 60 meses de pacientes com câncer de mama segundo grupo de

estadiamento “Curável” e “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.........................52

Tabela 7 - Estatística de avaliação da qualidade do ajuste das variáveis do Modelo

multivariado de Cox, grupo curável................................................................................54

Tabela 8 - Função de verossimilhança da inserção de variáveis do modelo multivariado

de Cox grupo “Não Curável”...........................................................................................55

Tabela 9 - Estatística do modelo de regressão multivariado de Cox para análise da


estadiamento “Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.....................................................56



estadiamento “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.............................................57

x

Índice de figuras

Figura 1 - Distribuição da população do estudo segundo base de dados secundárias em

saúde, Rio de Janeiro.......................................................................................................27

Figura 2 - Gráficos de distribuição dos eventos ao longo do tempo...............................28

Figura 3 - Distribuição dos casos nas bases de dados secundários.................................30

Figura4 - Curva de probabilidade de sobrevivência global dos pacientes com câncer de

mama em 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a 2005............................................................43

Figura 5 - Curvas de probabilidade de sobrevivência acumulada para pacientes com

câncer de mama segundo variáveis selecionadas no período de 60 meses, Rio de Janeiro

2000 a 2005.....................................................................................................................44

Figura 6 - Resíduos de Shoenfeld do modelo final, de regressão múltipla do grupo

Curável, ajustado para os pacientes com câncer de mama, APAC entre 2000 a

2003.................................................................................................................................73

Figura 7 - Resíduos de Shoenfeld do modelo final, de regressão múltipla do grupo Não


2003.................................................................................................................................76

1

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO.........................................................................................................02

1.1. Epidemiologia do câncer de mama.....................................................................05

1.2. Sobrevivência de pacientes com câncer de mama..............................................08

1.3. Rastreamento e tratamento do câncer de mama.................................................10

1.4. Fatores prognósticos para o câncer de mama.....................................................17

2. JUSTIFICATIVA......................................................................................................22

3. OBJETIVOS..............................................................................................................24

3.1 Objetivo geral......................................................................................................24

3.2 Objetivos específicos...........................................................................................24

4. MATERIAIS E MÉTODOS......................................................................................25

4.1 Desenho do estudo...............................................................................................25

4.2 Fonte de dados e população de estudo.................................................................25

4.3 Método de relacionamento de banco de dados (Linkage)...................................30

4.4 Variáveis de interesse para as análises................................................................33

4.4.1 Variável dependente...................................................................................34

4.4.2 Variáveis independentes.............................................................................34

4.5 Análise dos dados................................................................................................36

4.6 Aspectos éticos....................................................................................................37

5. RESULTADOS.........................................................................................................38

5.1 Análise descritiva................................................................................................38

5.2 Análise de sobrevivência.....................................................................................43

5.3 Análise dos modelos de regressão simples de Cox.............................................50

5.4 Análises dos modelos de regressão multivariados de Cox..................................54

6. DISCUSSÃO.............................................................................................................59

7. CONCLUSÃO...........................................................................................................64

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................................65

Apêndices........................................................................................................................73

2

1. INTRODUÇÃO

O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo,

registrando anualmente aproximadamente 10 milhões de casos novos e 6 milhões de

óbitos (World Health Organization, 2007).

O câncer sempre foi considerado uma doença dos países desenvolvidos, com

grandes recursos. Há aproximadamente quatro décadas, essa situação se modificou e o

câncer tronou-se o principal ônus para os países em desenvolvimento, resultando em um

evidente problema de saúde pública mundial. De acordo com a Organização Mundial da

Saúde (OMS) para o ano de 2030 serão 27 milhões de casos incidentes de câncer, 17

milhões de mortes por câncer e 75 milhões de pessoas vivas, anualmente, com câncer. O

maior efeito desse aumento vai incidir em países de baixa e média rendas.

O relatório da Organização Mundial de Saúde (2008) destaca que mais de vinte

milhões de pessoas vivem com câncer atualmente em todo o mundo. Estima-se que o

número de casos novos a cada ano aumentará de 10 milhões em 2000 para 15 milhões

em 2020; 60% desses casos novos estarão concentrados nos países menos

desenvolvidos.

Esta alta incidência resulta em uma taxa de mortalidade maior do que a atribuída

aos pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), tuberculose e

malária juntos. Nos países em desenvolvimento, o câncer está entre as três principais

causas de mortes em adultos, 12,6% dos óbitos são causados pelo câncer. No Brasil, o

câncer encontra-se entre as quatro primeiras causas de óbito, em todas as macrorregiões,

ao lado das doenças do aparelho circulatório, causas externas, afecções perinatais e

doenças infecciosas (Ministério da Saúde, 2010). Nas regiões Sul e Sudeste o câncer é a

segunda causa de morte, no Nordeste e Centro Oeste é a terceira e no Norte é a quarta

causa de morte (Ministério da Saúde, 2010).

De acordo com as estimativas para o câncer no Brasil em 2012, que serão

válidas também para o ano de 2013, ocorrerá aproximadamente 518.510 casos novos de

câncer, incluindo os casos de pele não melanoma. São esperados um total de 257.870

casos novos para o sexo masculino e 260.640 para o sexo feminino. Os tipos mais

incidentes para o sexo feminino, excluindo os tumores de pele não melanoma, são o

3

câncer de mama (53 mil), colo do útero (18 mil), cólon e reto (16 mil), tireoide (11

mil) e pulmão (10 mil) (Ministério da Saúde – INCA, 2011).

O câncer de mama representa um sério problema de saúde pública, tanto em

relação ao aumento da incidência como ao número de óbitos entre mulheres, com

predomínio de diagnóstico em fase avançada da doença em países em desenvolvimento

como o Brasil (American Cancer Society, 2011). A Organização Mundial da Saúde

(2007) estima que, por ano, ocorram mais de 1.050.000 casos novos de câncer de mama

em todo o mundo, o que o torna o câncer mais comum entre as mulheres.

No Brasil, não tem sido diferente, o câncer de mama no país vem aumentando

tanto em relação à incidência como ao número de óbitos em mulheres de todas as

idades. As estratégias para seu controle envolvem desde a formulação de políticas

específicas, até a mobilização da sociedade, incluindo a organização e o

desenvolvimento de ações e serviços, assim como atividades de ensino e pesquisa mama

(Thuler, 2005; Pinho & Coutinho, 2007; MS/INCA, 2007; MS/INCA 2011).

Segundo Araújo e Fernandes (2008) o câncer de mama é mais preocupante

devido a sua alta frequência e, sobretudo, pelos efeitos psicológicos que afetam a

percepção da sexualidade e a própria imagem pessoal. É relativamente raro antes dos 35

anos de idade, mas acima desta faixa etária a incidência cresce rápida e

progressivamente.

Até o momento, o câncer de mama não pode ser evitado. Todavia, algumas das

etapas da história natural da doença são conhecidas, bem como seus fatores de risco e de

proteção. De acordo com Pinho & Coutinho (2007) estudos bem desenhados e

controlados mostram que a idade avançada, geralmente após os 50 anos, é o fator mais

importante e em muitos casos é o único encontrado. Contudo, outros fatores também já

estão estabelecidos na causalidade da doença como: histórico familiar de câncer de

mama; alterações em alguns genes responsáveis pela regulação e pelo metabolismo

hormonal e reparo de DNA, como BRCA1, BRCA2 e p53; elevada densidade do tecido

mamário; antecedente pessoal de hiperplasia atípica ou carcinoma lobular in situ; alta

dose de radiação, como resultado de procedimentos médicos, também são fatores de

risco para câncer de mama (Thuler, 2005; American Cancer Society, 2011; Pinho &

Coutinho, 2007).

4

Outros fatores que contribuem para a marcante variação internacional das taxas

de incidência incluem a fecundidade e os fatores hormonais. São citados como fatores

reprodutivos que aumentam o risco de desenvolvimento do câncer de mama: o uso

prolongado de contraceptivos orais, primeira gestação tardia, longa história menstrual

(menarca precoce e/ou menopausa tardia). Cabe ressaltar que o número de ciclos

ovarianos está diretamente associado ao risco de desenvolver câncer da mama,

diminuindo cerca de 15% a cada ano de retardo do início da menarca, bem como

aumentando aproximadamente 3% a cada ano de retardo da menopausa (INCA, 2011;

American Cancer Society, 2011; Inumaru et al, 2011; Pinho & Coutinho, 2007; Thuler,

2005).

Alguns fatores de risco potencialmente modificáveis são aqueles relacionados ao

sobrepeso ou obesidade após a menopausa, uso de terapia hormonal pós-menopausa

(estrogênio e progesterona, especialmente combinados), sedentarismo, tabagismo e

consumo de bebida alcoolica (Thuler, 2005; American Cancer Society, 2011; Pinho &

Coutinho, 2007; Inumaru et al, 2011).

De acordo com a revisão sistemática (Inumaru et al, 2011), que confirma as

evidências científicas estabelecidas pelo World Cancer Research Fund e American

Institute for Cancer Research foi demonstrado que o aumento das medidas

antropométricas (circunferência da cintura, peso ao longo da vida adulta e estatura)

representa fator de risco para o desenvolvimento do câncer de mama na pós-menopausa.

A ingestão de bebida alcoólica representa fator de risco para esta enfermidade, na pré e

na pós-menopausa, segundo a maior parte dos estudos incluídos nesta revisão

sistemática (Inumaru et al, 2011).

A prevenção primária dessa neoplasia ainda não é totalmente possível em razão

da variação dos fatores de risco e das características genéticas que estão envolvidas na

sua etiologia. As recomendações para prevenção primária do câncer de mama consistem

em algumas medidas tais como: alimentação saudável, pratica regular de atividade física

e controle do peso corporal (MS/INCA, 2007; MS/INCA 2011; American Cancer

Society, 2011). A amamentação exclusiva até os seis meses pode evitar 28% dos casos

de câncer de mama. Entretanto a exposição excessiva à radiação ionizante (Raios-X)

aumentam o risco de câncer de mama (MS/INCA, 2007; American Cancer Society,

2011).

5

Um estudo de caso-controle, proposto por Fejerman e colaboradores (2008)

realizado entre mulheres americanas e latinas mostra que mulheres com diagnóstico de

câncer de mama tinham idade média de 55 anos no momento do diagnóstico,

amamentavam menos, tinham maior probabilidade de história de doença benigna da

mama, história familiar de câncer de mama, menarca precoce, maior consumo de álcool,

e maior ingestão de calorias diárias.

Pesquisadores buscam relacionar o câncer de mama a fatores socioeconômico e

biológicos. A conclusão gira em torno de que todos esses fatores de risco devem ser

considerados simultaneamente. A união de fatores de risco contribuem para identificar

grupos de maior risco, que poderiam se beneficiar de um programa sistemático para a

detecção precoce da doença e determinar as disparidades no tempo de sobrevivência de

pacientes com câncer de mama (Thuler, 2005; Pinho & Coutinho, 2007; MS/INCA,

2007; Fejerman et al, 2008; American Cancer Society, 2011; MS/INCA 2011; Inumaru

et al, 2011).

1.1 Epidemiologia do câncer de mama

O aumento da incidência do câncer de mama é observado no Brasil e no mundo.

Das quase 6 milhões de neoplasias malignas que ocorreram entre as mulheres em 2007

o câncer de mama foi o tipo mais diagnosticado. O câncer de mama ocupou o primeiro

lugar com 1,3 milhões de casos novos, sendo 27% nos países desenvolvidos e 19% em

países em desenvolvimento. Nos países em desenvolvimento o aumento de novos casos

foi duas vezes maior do que o observado em países desenvolvidos (Fejerman et al,

2008).

De acordo com as estimativas globais para o ano de 2012 a incidência dessa

doença, na maioria dos países, supera algumas previsões, com um aumento anual de

cerca de 0,5% desde 1990 (Parkin, 2002). Em 1970, apenas 15% dos novos casos de

câncer eram diagnosticados em países de renda baixa e moderada comparando com 56%

em 2008, estima-se que, em 2030, essa proporção atingirá 70% (Tiezzi, 2010).

Além da melhoria na qualidade dos registros e do aumento do número de

mulheres rastradas, alguns fatores como o aumento da exposição a fatores de risco para

câncer em geral, a diminuição da fecundidade, a queda da mortalidade por doenças

6

infecciosas, o aumento da expectativa de vida, levando a uma população

proporcionalmente maior de adultos e idosos, aconteceram nestes países há algumas

décadas sendo determinantes para a evolução da incidência do câncer de mama nos

países em desenvolvimento (Robles & Galanis, 2002; American Cancer Society, 2011).

As taxas de incidência para 2008 (Word Halth Oganization) variaram de 8,2

casos por 100.000 em Moçambique a 115.5 nos Estados Unidos. Incidências mais

elevadas foram observadas na América do Norte (117.6 por 100.000 mulheres),

Austrália (126.5 por 100.000 mulheres), e Europa Ocidental (155.2 por 100.000

mulheres); níveis intermediários foram encontrados na Europa Central e Oriental (73.5

por 100.000 mulheres) e as menores taxas na África e Ásia (18.7 e 26.4 por 1000.000).

Essa variação reflete que em alguns países subdesenvolvidos o rastremento, o

diagnóstico e o registro ainda são muito precários. Nos últimos 25 anos houve um

aumento de 30% nas taxas de incidência do câncer de mama em países em

desenvolvimento, essa mudança se deve principalmente ao aumento do rastreamento

(American Cancer Society, 2011).

De acordo com as estimativas do câncer em 2012 (INCA, 2011), esperam-se,

para o Brasil, 52.680 casos novos de câncer da mama, com um risco estimado de 52

casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores da pele não melanoma, esse

tipo de câncer também é o mais frequente nas mulheres das regiões Sudeste (69/100

mil), Sul (65/100 mil), Centro-Oeste (48/100 mil) e Nordeste (32/100 mil). Na região

Norte é o segundo tumor mais incidente (19/100 mil).

Entre as principais capitais do país, São Paulo (5.760 casos novos), Rio de

Janeiro (4.190 casos novos) Belo Horizonte (1.000 casos novos) e Porto Alegre (980

casos novos) são observados as maiores incidência do câncer de mama (INCA, 2011).

Tal fato deve-se, além da maior prevalência de fatores de risco nessas cidades, ao

atendimento de pacientes advindas de cidades do interior e mesmo de outros estados

como Norte e Nordeste (Gebrim, 2007).

Em relação à mortalidade o câncer de mama é a principal causa de morte por

câncer entre mulheres no mundo. Embora a incidência de câncer de mama esteja

aumentando em todo o mundo, a mortalidade tem se mantido estável ao longo dos

últimos 25 anos em países desenvolvidos. Essa tendência tem sido atribuída a detecção

7

precoce através de mamografia e pela melhoria no tratamento (American Cancer

Society, 2011).

É importante observar que as taxas atuais de mortalidade por câncer são

inversamente proporcionais à renda per capita em cada país ou região. Em países de

baixa renda, 75% dos casos de câncer são fatais em comparação com 46% em países

com alta renda (Beaulieu, 2009).

Ao contrário dos países desenvolvidos a mortalidade por câncer de mama vem

aumentando na maior parte da América Latina (Robles & Galanis, 2002). Nos últimos

20 anos ocorreu um aumento da mortalidade por este tipo de câncer de forma mais

acentuada em países em desenvolvimento como México, Venezuela, em seguida Brasil,

Costa Rica e Colômbia (Lozano-Ascencio et al, 2000).

No Brasil dois indicadores caracterizam o câncer como um problema de saúde

pública: o aumento gradativo da incidência e da mortalidade por câncer,

proporcionalmente ao crescimento demográfico e ao desenvolvimento sócioeconômico.

O que representou um desafio para o sistema de saúde no sentido de se garantir o acesso

pleno e equilibrado da população ao diagnóstico e tratamento dessa doença (INCA,

2011).

Acompanhando o padrão mundial, a partir do final da década de 70, o câncer de

mama assume posição de destaque entre as principais causas de morte em mulheres no

Brasil (15,5%); padrão também observado no estado do Rio de Janeiro (19,2%)

(MS/INCA, 2002). Embora o aumento na taxa de mortalidade por câncer de mama

possa também ser reflexo da melhora das técnicas de diagnóstico e do registro nas

declarações de óbito, a principal causa é revelada pela deficiência nas medidas de

rastreamento e controle da doença (Pinho & Coutinho, 2007).

O grande desafio atual para o controle das taxas de mortalidade por câncer de

mama decorre da falta de acesso aos poucos centros especializados, que por sua vez

nem sempre estão capacitados para diagnóstico e tratamento rápido. A falta de um

programa nacional regionalizado e hierarquizado para detecção precoce dificulta o

gerenciamento das ações, sendo frequente a migração de pacientes provenientes de

áreas com atendimento deficiente, sobrecarregando e onerando os centros mais ágeis e

de fácil acesso, como ocorre nas capitais de São Paulo e no Rio de Janeiro. Por isso

apesar da tendência de aumento da mortalidade por câncer de mama ser semelhante em

8

todas as regiões do país, as taxas sempre são mais altas nas capitais (Pinho &

Coutinho, 2007; Gonçalves, 2007; Gebrim, 2007; Azevedo & Silva, 2011).

Uma questão fundamental para análise e planejamento da saúde é a investigação

epidemiológica dos principais fatores que causam aumento da morbimortalidade na

população. A mortalidade por câncer é influenciada não somente pelos fatores clínicos e

socioeconômicos, mas também pela disponibilidade e qualidade da assistência prestada,

estudos epidemiológicos no monitoramento e avaliação da situação de saúde possuem

papel primordial, ao gerar dados quantitativos a respeito da saúde do conjunto da

população ou de seus segmentos, contribuindo de modo relevante para o

estabelecimento do diagnóstico de saúde das populações.

1.2 Sobrevivência de pacientes com câncer de mama

Segundo a Organização Mundial de Saúde (2007) a probabilidade de sobrevivência

por câncer de mama mais favorável encontra-se em países desenvolvidos e a pior

probabilidade de sobrevivência em alguns países em desenvolvimento, resultado das

diferentes taxas de mortalidade no mundo.

A sobrevivência por câncer de mama pode ser relacionada com

estado de saúde, acesso aos serviços de saúde, pobreza, estatus de renda, escolaridade,

fatores comportamentais, diagnóstico precoce, tipo de tratamento e sua qualidade

(Baquet & Commiskey, 2000).

Um estudo global de sobrevivência de mulheres com diagnóstico de câncer de

mama encontrou grande variações entre as estimativas da sobrevivência global nos 5

anos de acompanhamento entre as regiões. Na América do Norte 84% das mulheres

sobreviveram aos cinco anos, em países europeus esta estimativa variou de 70 a 79% e

para o Brasil a probabilidade de sobrevivência estimada foi menos que 65% assim como

na Eslováquia (Lozano-Ascencio et al, 2004).

A probabilidade de sobrevivência global encontrado nos estudos realizados no

Brasil com um período de acompanhamento de 5 anos, variou de acordo com a região.

Em estudo realizado no Belém e no Pará foi estimada uma probabilidade de

sobrevivência de 61% (Pereira, 2001); No Rio de Janeiro este percentual é de 75%

(Azevedo et al, 2004); Santa Catarina 76% (Schneider & D’orsi, 2009); Juiz de Fora

9

81%; (Guerra et al, 2009) e em Santa Maria, Rio Grande do Sul 87% (Moraes et al,

2006).

O Projeto Eurocare (2003) encontrou uma relação positiva entre idade ao

diagnóstico e tempo de sobrevivência. Achado consistente com outro estudo onde a

probabilidade de sobrevivência global foi pior para os mais jovens de 40 anos, e esta

diferença foi independente do estádio do tumor e do tipo de tratamento (Ugnat et al,

2004) Segundo Brito et al (2009) algumas possíveis causas para essa situação seriam

falta de outros fatores de risco concorrentes de morte, envolvimento dos nódulos

linfáticos e resultados negativos de receptor hormonal.

Diferenças socioeconômicas e entre raça-etnia dos grupos desempenham um

papel determinante na mortalidade e nas disparidades no tempo de sobrevivência.

Mulheres negras ainda possuem menor tempo de sobrevivência, estando mais propensas

ao óbito em até 5 anos quando comparadas as mulheres brancas. (Harper et al, 2009;

Bloomberg, 2007; Lantz et al, 2006; Baquet et al., 2000; Deshpande et al., 2009;

Newman et al, 2006; Dignam, 2006).

Em estudo realizado por Schneider & D’orsi (2009) a raça/cor branca apresentou

melhor tempo de sobrevivência (76%) que a raça/cor negra, parda, amarela e indígena

agrupadas (62%). Ao estratificar por escolaridade mostrou que mulheres com nível

superior apresentam melhores taxas de sobrevivência global em cinco anos (92%)

quando comparadas às mulheres com 2º grau (84%), 1º grau (73%) e analfabetas (56%)

(Schneider & D’orsi, 2009; Guerra et al, 2009).

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (2008) os diferentes estádios

apresentam prognósticos diferenciados. Para pacientes em estádio 0 ou I, somente uma

em cada oito mulheres morre em dez anos. Para mulheres com diagnóstico em estádio

II, um terço morre em dez anos, e para os estádios III e IV o prognóstico é reservado,

sendo que poucas mulheres de estádio IV permanecem vivas ao fim de dez anos.

Mulheres com estadiamento mais elevado (III e IV) e grau histopatológico elevado (G3)

apresenta maior risco de morte (Moraes et al, 2006; Brito et al, 2009; Schneider &

D’orsi, 2009; Guerra et al, 2009).

A melhor taxa de sobrevivência foi observada entre as mulheres que tiveram

carcinoma sem infiltração ao diagnóstico (Schneider & D’orsi, 2009). Os

comprometimentos dos linfonodos regionais afetam, significativamente, a probabilidade

10

de sobrevivência das pacientes com câncer de mama (Moraes et al, 2006). Estudo

conduzido por Azevedo e colaboradores, (2004) mostrou uma variação na probabilidade

de sobrevivência de 64% entre as mulheres que apresentaram metástase para linfonodos

e de 84% para as que não apresentaram.

O tamanho do tumor também se apresenta como fator determinante. O risco

acumulado de óbito por câncer de mama foi de cerca de duas vezes para tamanho

tumoral maior que dois centímetros ao diagnóstico e de quatro vezes na presença de

comprometimento ganglionar axilar (Guerra et al, 2009). O receptor de estrógeno e

c-erbB-2 afetam a sobrevivência das pacientes com câncer de mama (Azevedo et al,

2004; Moraes et al, 2006; Brito et al, 2009).

Quando a variável resposta de interesse de um estudo é o tempo entre o

acontecimento entre dois eventos podemos utilizar técnicas de análise de sobrevivência.

Em estudos de sobrevivência relacionados ao câncer há o interesse em saber o efeito dos

fatores que podem determinar ou influenciar no tempo de sobrevivência de um

indivíduo ou grupo (Bustamante-Teixeira, 2002).

A análise de sobrevivência tem o tempo (variável-dependente) como objeto de

interesse, e se destina a analisar o tempo até a ocorrência de um evento (desfecho) ou o

risco da ocorrência de um evento por unidade de tempo (Carvalho et al, 2011;

Bustamante-Teixeira et al, 2002).

A probabilidade de sobrevivência é uma medida frequentemente utilizada é

influenciada pelo estádio da doença, a disponibilidade de acesso dos serviços de saúde e

a efetividade do tratamento, entre outros aspectos. Dentro deste panorama, este estudo

tem como objeto de pesquisa a sobrevivência de mulheres com diagnóstico de câncer de

mama em uma coorte no município do Rio de Janeiro.

1.3 Rastreamento e tratamento do câncer de mama

A prevenção do câncer de mama é bastante complexa, em virtude da

multiplicidade de fatores envolvidos e da capacidade de intervenção sobre esses fatores,

ainda limitada, tornando difícil o controle. A detecção precoce é a estratégia utilizada

para controle, porém a grande maioria dos casos, ainda é detectado em estádios mais

avançados. Programas de detecção são fundamentais na redução da mortalidade por esse

11

tipo de câncer. Segundo Ricci e Pinotti (2000) a mortalidade pode ser reduzida em

aproximadamente 30% por meio de programas de screening.

Em relação à detecção precoce são adotadas duas estratégias: o diagnóstico

precoce e o rastreamento. O diagnóstico precoce consiste na conscientização da

população e de profissionais de saúde para os sinais e sintomas precoces do câncer

considerando os indivíduos sintomáticos. O rastreamento significa submeter indivíduos

sem sintomas a exames de triagem para detectar o câncer (ou lesões precursoras do

câncer) e organizar referências para confirmação diagnóstico e tratamento (Silva &

Hortale, 2012; World Health Organization, 2007).

O rastreamento do câncer de mama envolve a identificação do câncer em seus

estágios iniciais, em pessoas assintomáticas para possibilitar melhores prognósticos. No

Brasil o rastreamento envolve o exame clínico da mama, a ultrassonografia e a

mamografia. O exame clínico da mama é parte do atendimento integral à saúde da

mulher deve der realizado independente da faixa etária. A ultrassonografia é direcionada

para mulheres a partir de 40 anos de idade e deve ser realizada anualmente (MS/INCA,

2009). O rastreamento por mamografia é indicado para as mulheres com idade entre 50

a 69 anos com intervalo máximo de dois anos entre os exames (MS/INCA, 2007;

MS/INCA, 2009).

Alguns grupos populacionais são considerados de risco elevado para o

desenvolvimento do câncer de mama: mulheres com histórico familiar de pelo menos

um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com câncer de mama abaixo dos 50

anos de idade; histórico familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã

ou filha) com câncer de mama bilateral ou câncer de ovário em qualquer faixa etária;

histórico de câncer de mama masculino; e diagnóstico histopatológico de lesão mamária

proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. Para esses grupos é recomendado

exame clínico e mamografia anual, a partir dos 35 anos (MS/INCA, 2003; MS/INCA,

2004; MS/INCA, 2007).

O rastreamento pode ser implementado de duas formas: oportunístico e

organizado. O rastreamento oportunístico busca captar mulheres através da realização

de uma consulta, que muitas vezes é feito na consulta ginecológica. O modelo de

rastreamento organizado é caracterizado pela busca ativa da população-alvo, através de

12

programas que apresentam o monitoramento de indicadores de processos e resultados

(Silva & Hortale, 2012; World Health Organization, 2007).

De acordo com o estudo de Silva & Hortale (2012) no Brasil o rastreamento

oportunístico ainda é o predominante, até o momento, apenas um município implantou

rastreamento organizado para o câncer de mama (Curitiba em novembro de 2009).

Os programas de rastreamento e controle do câncer de mama são divergentes

entre os países. O início, a periodicidade e o término do rastreamento não são

consensuais. Além disso, as recomendações podem variar dentro do mesmo país, nos

Estados Unidos, sete municípios emitiram recomendações diferentes da idade e

freqüência do rastreamento (USPSTF, 2009).

A mamografia é considerada o padrão ouro para o rastreamento da população

em risco, sua acurácia depende de vários fatores, desde fatores intrínsecos à mulher

como a densidade das mamas, idade, utilização de terapia de reposição hormonal; até

fatores extrínsecos como à variabilidade técnica do exame (Silva & Hortale, 2012;

MS/INCA, 2009).

De acordo com a atualização dos Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF,

2009) a realização de mamografia em mulheres com idade entre 40 a 49 anos não é

preconizada. Para essa faixa etária os resultados falso-positivos são mais comuns, a

indicação deve ser individual e levar em consideração o contexto do paciente. É

recomendado a mamografia com intervalo de dois anos para mulheres entre 50 e 74

anos. Em mulheres de 75 anos ou mais os benefícios da mamografia não são evidentes

para ser preconizado, sem falar que o sobrediagnóstico é uma preocupação maior para

as mulheres nos grupos etários mais velhos.

O Exame Clínico das Mamas (ECM) deve ser realizado por profissional

capacitado, consiste na inspeção visual e palpação das mamas. Sua eficácia é inferior a

da mamografia. Em muitos países não é mais preconizado o ECM como exame de

rastreamento. O autoexame das mamas é uma estratégia de rastreamento que é realizado

pela própria mulher que inspeciona e palpa suas mamas a procura de alterações. Muitos

estudos mostram que sua prática não se mostrou eficaz em reduzir a mortalidade por

câncer de mama e aos poucos vem sendo abandonada (Silva & Hortale, 2012;

MS/INCA, 2009). Segundo a USPSTF (2009) para o ECM não há evidências

suficientes para avaliar os benefícios e danos adicionais em mulheres com 40 anos ou

13

mais e o autoexame não deve ser recomendado por médicos e profissionais de saúde.

Em relação as novas modalidades de mamografia para o rastreamento do câncer

de mama (mamografia digital ou ressonância magnética) o USPSTF (2009) concluiu

que as evidências atuais são insuficientes para avaliar os benefícios e danos adicionais.

A queda na incidência vem sendo observada desde 2000 em determinados países

que registram estabilidade no diagnóstico precoce desde meados de 1990. Taxas de

utilização da mamografia foram mais baixas entre os grupos mais desfavorecidos, o que

contribui para taxas mais elevadas de fase tardia do diagnóstico e menor sobrevida

(Harper et al, 2009).

Estudos que buscam relacionar os fatores associados às características das

mulheres quanto à utilização da mamografia mostram que o uso está muito relacionado

ao acesso aos serviçoes de saúde, seguro de saúde privado, acompanhamento médico

regular, faixa etária e pricipalmente condição socioeconomica (O’Malley et al, 2001;

Schootman et al, 2006; Kothari & Birch, 2004; Siahpush & Singh, 2002). Alguns

estudos mostram que as diferenças raciais e étnicas na prevalência do uso de

mamografia desaparecem ao serem controladas por outros fatores que são, de fato,

determinantes como escolaridade e renda (O’Malley et al, 2001; Schootman et al,

2006). No Brasil, os estudos mostram que a realização do exame é maior entre as

mulheres na faixa etária preconizada para o rastreamento (50 a 69 anos), também

aumenta com a renda familiar, escolaridade e para quem têm plano de saúde . Contudo

identificam que entre as mulheres brancas, casadas e que residem em área metropolitana

a chance de realizar mamografia é três vezes maior (Amorin et al, 2008; Oliveira et al,

2011; Novaes & Mattos, 2009; Lima-Costa & Matos, 2003).

A estimativa do número de mamógrafos recomendados em uma região deve

considerar: a população feminina na faixa etária preconizada, a área geográfica em que

as distâncias podem levar à instalação de mais mamógrafos para facilitar o acesso ao

rastreamento e o número de radiologistas disponíveis e experientes na interpretação da

mamografia para atingir a sensibilidade e especificidade ideal (Autier & Ouakrim, 2008;

Elkin et al, 2010).

Estudo de Autier e Ouakrim (2008) sobre os determinantes do número de

mamógrafos em 31 países mostra uma variação considerável na distribuição do número

de mamógrafos. Em alguns locais o número de mamógrafos em serviço encontrava-se

14

bem acima do necessário de acordo com as recomendações. A concentração desigual

de mamógrafos em alguns países podem ter conseqüências indesejáveis, tais como

rastreamento desnecessário, fora da faixa etária preconizada e intervalo menor entre os

exames levando ao aumento da exposição a radiação.

Esforços para aumentar o número de mamógrafos em áreas de baixa capacidade

podem melhorar as taxas de utilização de mamografia e reduzir as disparidades

geográficas no rastreamento do câncer de mama. Mulheres que vivem em municípios

com capacidade inadequada têm chances menores de ter tido uma mamografia

comparando com mulheres em municípios com capacidade adequada (O`Malley et al,

2001; Autier & Ouakrim, 2008; Elkin et al, 2010). Segundo Elting e colaboradores

(2009) e Harper e colaboradores (2009) locais com capacidade inadequada de

rastreamento estão associados com diagnóstico tardio da doença e estadiamento mais

avançado.

De acordo com Silva & Hortale (2012) todos os prejuízos e problemas em

relação à mamografia podem ser reduzidos por meio da seleção adequada do público-

alvo, a garantia da qualidade dos processos, qualificação dos profissionais que atuam no

rastreamento e implantação de avaliação de resultado e impacto dos programas de

rastreamento. Programas de rastreamento são mais custo-efetivo, produzem menos

malefícios e produzem maior equidade no acesso do que o rastreamento “oportunístico”.

Em relação ao tratamento do câncer de mama temos as seguintes abordagens:

cirúrgica, radioterápica, quimioterápica e hormonioterápica. A escolha da terapia

depende não só do estádio da doença, mas também de outros fatores que interferem no

prognóstico como: idade, estado menopausal, estadiamento, grau histológico,

hormônios receptores e do estado de saúde geral do paciente (Nogueira et al, 2010).

A cirurgia e a hormonioterapia são terapias consideradas adjuvantes tem como

objetivo diminuir a chance de recidiva local e sistêmica. A radioterapia diminui a

chance de recidiva local e a quimioterapia a recidiva sistêmica (Brito et al, 2005;

MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012).

O tratamento primário do câncer de mama é a cirurgia. Seja uma cirurgia radical

ou um dos procedimentos conservadores, essa pode ser considerada a principal

abordagem terapêutica para o câncer de mama (Tiezzi, 2010). O tratamento cirúrgico

pode ser dividido em conservador e não conservador. A mastectomia parcial consiste na

15

cirurgia conservadora é indicada para tumores com extensões menores. A

mastectomia total é chamada cirurgia não conservadora é indicada quando não é

possível assegurar a obtenção de margens livres, em função da extensão ou

multicentricidade do tumor (MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012).

O tratamento radioterápico utiliza radiações para destruir um tumor ou impedir o

aumento das células tumorais. Este método pode ser utilizado antes da cirurgia para

reduzir o tamanho do tumor. E quando usado após a cirurgia tem o objetivo de destruir

as células remanescentes. Pode ser associado à quimioterapia ou outros tipos de

tratamentos e também de forma isolada (MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012).

A quimioterapia é um tratamento para neoplasias a base de compostos químicos.

No tratamento de câncer é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia

antiblástica, mas pode ser utilizada em tratamento de outras doenças. A quimioterapia

antineoplásica, ou seja, a utilização de agentes químicos, isolados ou em combinação,

com o objetivo de tratar os tumores malignos, tem-se tornado uma das mais importantes

e promissoras maneiras de combater o câncer (Fonseca & Machado, 2000; Silva et al,

2010).

A hormonioterapia ou terapia endócrina adjuvante consiste no uso de

substâncias semelhantes ou inibidoras de hormônios para tratar as neoplasias que são

dependentes desses hormônios (Brito et al, 2005; MS/INCA, 2004; Sampaio et al,

2012).

Todos os tipos de tratamento variam de acordo com sua relevância e a ordem de

indicação. Geralmente, os tratamentos propostos associam duas ou mais abordagens,

levando em consideração, além do estadiamento da doença, as características

individuais, tanto clínicas como psicológicas, visando a obter melhor qualidade de vida

para a paciente após o tratamento (Nogueira et al, 2010). Normas de utilização são

encontradas em protocolos amplamente disponíveis no Brasil como o de Bases Técnicas

para Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade – APAC em Oncologia

(Tabela 1).

16

Tabela 1 – Tratamento segundo normas e bases da APAC – ONCO.

Estádio do câncer Tratamento sugerido por estádio

Estádio 0 Cirurgia (CIR)

Estádio I

CIR ou não (1); Radioterapia (RT) ou não (1);

Quimioterapia (QT) adjuvante ou não (1);

QT curativa (2)

Estádio II CIR; RT; QT adjuvante; QT prévia ou não (1);

QT curativa (2)

Estádio III CIR; RT; QT prévia; QT adjuvante; QT curativa (2);

QT de controle ou não (1)

Estádio IV e Recidiva CIR ou não (1); RT ou não (1); QT paliativa; QT curativa

ou não (1 e 2); QT de controle ou não (1)

Fonte: Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade – APAC em Oncologia (2003). (1) Ver a descrição do procedimento ou consultar o SIA/CGSIAH/DECAS/SAS/MS (2) Tumores curáveis pela QT

Segundo estudo de sobrevivência relizado no Canadá (Ugna et al., 2004), a

mastectomia preventiva é uma opção considerada para as mulheres que fazem parte do

grupo de risco, ou seja, mulheres com um forte histórico familiar de câncer de mama e

aqueles que têm uma mutação nos genes p53, BRCA1 ou BRCA2. A quimioterapia

pode ser considerada para pacientes com hormônio receptor-negativo da doença ou

câncer avançado. Terapia hormonal com ou sem quimioterapia é geralmente atribuída

para receptor positivo de câncer. Uma combinação das três modalidades (cirurgia,

radioterapia e quimioterapia) seria recomendada, em geral, para pacientes de maior

risco (com quatro ou mais linfonodos axilares positivos, grandes tumores primários,

recepstor de estrógeno ou receptro de progesterona negativos, grau 2-3, 35 anos de

idade e mais jovens).

De acordo com estudo sobre a assistência oncológica no Estado do Rio de

Janeiro (Brito et al, 2005) a utilização da hormonioterapia para o tratamento das

pacientes é muito grande, fato relacionado à maior prevalência de receptores hormonais

positivos na população feminina e à eficácia dessa terapêutica na diminuição de

ocorrência de micro metástase nas pacientes com câncer de mama. No mesmo estudo

identificou-se que algumas intervenções recomendadas e com eficácia documentada

17

foram subutilizadas (radioterapia, hormonioterapia, cirurgia para estadiamentos

recomendados) e outras terapêuticas desaconselhadas (hormonioterapia para pacientes

com receptores hormonais negativos) foram utilizadas, contradizendo os protocolos

nacionais e internacionais (Brito et al, 2005).

Em estudo sobre tipos de tratamento realizados em países europes, para detectar

diferenças no estágio e terapia empregada no tratamento do câncer de mama (Eurocare

Working Group, 2001), o tratamento mais comum foi o cirúrgico, sendo que a cirurgia

conservadora mais linfadenectomia axilar e radioterapia foi a mais utilizada, (31% dos

pacientes). O segundo tratamento mais comum foi a mastectomia (com ou sem

linfadenectomia axilar), esta modalidade foi mais utilizada em países onde cirurgia

conservadora era menos frequente.

A combinação da cirurgia com a radioterapia é mais utilizada para o câncer local

ou regional, e pode curar o câncer em estádios iniciais. Tradicionalmente o tratamento

local, com cirurgia e radioterapia pós-operatória, tem sido realizado antes da

quimioterapia (Faria et al, 2001). A omissão do tratamento radioterápico está associada

à diminuição da sobrevivência pela doença (Hooning et al, 2006; Joslyn, 2006).

Em ambos os estudos a maior probabilidade de sobrevivência foi encontrada em

pacientes no estádio I ou II de câncer de mama que foram tratadas com cirurgia e

radioterapia. Para pacientes com estádio III ou IV da doença a melhor probabilidade de

sobrevivência foi observada entre as mulheres que receberam cirurgia e quimioterapia

(Eurocare Working Group, 2001; Ugna et al, 2004).

Para definir se o procedimento cirúrgico poderá ou não ser conservador é preciso

considerar a relação volume da mama/tamanho do tumor. A maioria das pacientes com

câncer de mama em estádio I e II são candidatas à cirurgia conservadora. Além do

tamanho do tumor a relação do volume da mama com o tamanho do tumor é o fator

anatômico mais limitante. Assim, a cirurgia conservadora estará indicada, caso a relação

volume da mama/tamanho do tumor permita uma ressecção cirúrgica com resultado

cosmético satisfatório (TIEZZI, 2010).

A cirurgia conservadora tem necessidade de radioterapia adjuvante no

parênquima residual, por isso, mulheres com contraindicação para radioterapia não

podem ser submetidas ao tratamento conservador. As contra-indicações relativas são o

tamanho do tumor, mamas de grande volume, localização do tumor (proximidade do

18

complexo aréolo-mamilar) e doenças do colágeno. A quimioterapia neoadjuvante é

uma alternativa atual para aumentar as taxas de cirurgia conservadora em pacientes não

candidatas ao procedimento por relação volume da mama/tamanho do tumor imprópria

(Tiezzi, 2010).

De acordo com Trufelli (2008) o atraso no tratamento do câncer de mama pode

ser dividido em três fases. A primeira ocorre a partir do primeiro sintoma até a consulta

médica. A segunda ocorre da primeira consulta até o acesso ao serviço de referência

especializado em seu tratamento, e a terceira, da primeira avaliação neste serviço até o

início do tratamento específico. Portanto, o câncer de mama deve ser abordado por

equipe multidisciplinar visando o tratamento integral da paciente. O tratamento deve

considerar o tamanho do tumor, estágio, outras características clínicas e a preferência do

paciente.

1.4 Fatores prognósticos para o câncer de mama

Os fatores prognósticos determinantes para o câncer de mama podem ser

definidos como uma situação ou condição possível de ser mensurada no momento do

diagnóstico. Estes fatores são utilizado para traduzir a sobrevivência ou o tempo livre de

doença (Abreu & Koifman, 2002). Os fatores prognósticos que influenciam a

recorrência local e a sobrevivência de mulheres com câncer de mama podem ser

divididos em fatores intrínsecos e extrínsecos ao tumor. Estes fatores têm sido

associados com doença avançada e um pior prognóstico (Abreu & Koifman, 2002).

A classificação das neoplasias malignas desenvolvida pela União Internacional

Contra o Câncer (UICC) é denominada no Brasil, de “estadiamento” consiste no

Sistema TNM de classificação de Tumores Malignos. A dimensão do tumor primário é

representada pela letra T, a extensão da disseminação para os linfonodos regionais é

representada pela letra N e a presença, ou não, de metástase à distância é representada

pela letra M (Ministério Da Saúde/INCA – APAC, 2003). A combinação das diversas

subcategorias do TNM determinam os estádios clínicos, que variam de 0 a IV.

O estadiamento é um dos principais fatores utilizados para determinar a variação

na sobrevivência. Contudo muitos estudos identificam a existência de variação na

sobrevivência de pacientes com o mesmo estadiamento sugerindo que outros fatores

19

prognósticos possam explicar algumas diferenças verificadas na sobrevivência (Abreu

& Koifman, 2002; Moraes et al, 2006; Azevedo et al., 2004; Hahn et al, 2007;

Schneider & D’orsi, 2009). Estes grupos de fatores incluem características

demográficas, tumorais e biológicas.

Alguns fatores prognósticos relacionados diretamente com a sobrevida são:

idade ao diagnóstico, o tamanho do tumor, o grau histológico do tumor, a existência de

necrose, o status dos linfonodos e dos receptores hormonais, marcadores de invasão ou

capacidade de metástase, cinética de crescimento e divisão celular e existência de

vascularização (Abreu & Koifman, 2002; World Health Organization, 2008; Moraes et

al, 2006; Azevedo et al, 2004; Hahn et al, 2007; Schneider & D’orsi, 2009).

A idade é identificada em muitos estudos como importante fator prognóstico do

câncer de mama sendo a faixa etária de 40 a 59 anos a de melhor prognóstico. O pior

prognóstico está no grupo de mulheres jovens (< 35 anos), e também a partir de 75 anos

(Abreu & Koifman, 2002).

Muitos estudos relatam diferenças raciais e étnicas no prognóstico. Mulheres

afro-americanas apresentam pior prognóstico em relação a outros grupos raciais/étnicos

diagnosticados com a doença. A influência do nível socioeconômico, também apresenta

associação sobre o tempo de sobrevida dos casos de câncer de mama, evidenciando-se

um risco de morte elevado para a categoria de nível socioeconômico mais baixo,

independentemente do estadiamento (Abreu & Koifman, 2002; Harper et al, 2009;

O`Malley et al, 2003; Lantz et al, 2006; Baquet et al, 2000; Deshpande et al, 2009;

Dignam, 2006).

O tamanho do tumor juntamente com a condição dos linfonodos axilares são os

dois indicadores tumorais mais importantes para câncer de mama, tanto que se

constituem na base do estadiamento TNM. Os tipos histológicos mais comuns de câncer

de mama são o carcinoma ductal infiltrante e o carcinoma lobular infiltrante. O tipo

ductal infiltrante segundo a literatura é o que apresenta um pior prognóstico (Abreu &

Koifman, 2002; World Health Organization, 2008; Moraes et al., 2006; Azevedo et al ,

2004; Hahn et al, 2007; Schneider & D’orsi, 2009). A graduação histopatológica dos

tumores baseia-se no grau de diferenciação das células tumorais e no número de mitoses

(Ministério da Saúde/INCA – APAC, 2003). O grau histológico reflete o potencial de

malignidade do tumor indicando a sua maior ou menor capacidade para metástase.

20

A utilização dos marcadores tumorais na avaliação do prognóstico do câncer

de mama tem crescido muito nos últimos anos. Incluem-se nesta ampla categoria uma

variedade de proteínas, algumas das quais estão associadas aos oncogenes e medidores

da atividade proliferativa do tumor (Eisenberg & Koifman, 2001; Almeida et al, 2007;

Silva et al, 2002). A expressão aumentada do oncogene IV cerbB-2 consiste em pior

prognóstico.

As mutações do gene p53 constituem a anormalidade molecular mais

comumente encontrada nos tumores de mama e estão relacionadas com um

comportamento mais agressivo do tumor e um prognóstico desfavorável. Os receptores

hormonais (RH) são proteínas que se ligam aos hormônios circulantes mediando seus

efeitos celulares, sendo os mais estudados em carcinomas de mama os receptores de

estrogênio (RE) e os receptores de progesterona (RP). A maioria dos autores mostra que

existe uma associação positiva entre a presença de RH e um prognóstico mais favorável

(Eisenberg & Koifman, 2001; Almeida et al, 2007; Silva et al, 2002).

Receptores hormonais, quando negativo, acham-se correlacionados com baixa

diferenciação tumoral, alta taxa de proliferação celular e outras características

desfavoráveis ao prognóstico das pacientes, sendo a idade também um fator de

correlação. Pacientes com tumores RE positivos tendem a ter uma sobrevida maior que

àqueles RH negativos (Eisenberg & Koifman, 2001; Almeida et al., 2007; Silva et al,

2002).

Outra situação importante que pode ser considerado como fator prognóstico

consiste no espaço geográfico e no acesso aos serviços de saúde. De acordo com

Travassos e colaboradores (2000) o Brasil apresenta um padrão extremamente

heterogêneo no que se refere à distribuição geográfica da população e dos

estabelecimentos de saúde. Desigualdades no uso de serviços de saúde, ou seja, no ato

de procurá-los, de ter acesso e se beneficiar com o atendimento recebido, refletem tanto

as desigualdades individuais no risco de adoecer e morrer, como as diferenças no

comportamento do indivíduo perante a doença, além das características da oferta de

serviços que cada sociedade disponibiliza para seus membros (Travassos et al, 2000;

Travassos & Martins, 2004; Pinheiro et al, 2002). A disparidade no acesso aos cuidados

de saúde para mulheres com câncer de mama leva a um estadiamento mais avançado

não momento do diagnóstico que tem sido apontado como o principal fator explicativo

21

para diferenças na sobrevivência (Travassos et al, 2000; Travassos & Martins, 2004;

Pinheiro et al, 2002).

22

2. JUSTIFICATIVA

O câncer de mama representa atualmente o principal desafio para a Saúde

Pública no Brasil e no mundo. Elemento importante a ser considerado é a relevância do

câncer de mama entre as principais causas de óbito entre as mulheres.

Muitas pesquisas buscam destacar medidas que promovam a redução da

incidência, morbidade e mortalidade do câncer de mama. Na revisão da literatura foram

identificados muitos estudos de sobrevivência por câncer de mama no Brasil, mas os

estudos, em geral, não classificam a coorte segundo o estadiamento da doença.

A disponibilidade e qualidade dos serviços de saúde influência diretamente a

probabilidade de sobrevivência dos pacientes, de acordo com o acesso aos serviços de

saúde, a existência de programas de prevenção, a eficácia das intervenções e a

disponibilidade de meios diagnósticos e de tratamento.

No Brasil, as mulheres enfrentam grandes obstáculos para obter diagnóstico

precoce e tratamento, que envolvem fatores relacionados a condições socioeconômicas

e ao acesso aos serviços de saúde. O aumento das taxas de incidência do câncer de

mama assemelha-se ao dos países desenvolvidos, entretanto esta correspondência não se

verifica nas taxas de mortalidade e na distribuição geográfica dos casos da doença.

O Estado do Rio de Janeiro apresenta incidência semelhante às maiores

incidências mundiais, com uma taxa de mortalidade crescente e um número cada vez

maior de internações por esta doença. Cerca de 70% das mulheres com câncer de mama

neste Estado são atendidas em instituições públicas (Brito et al, 2005), por isso a

utilização de base de dados secundários do Sistema Único de Saúde (SUS) como a

Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade em Oncologia (APAC-

Oncologia), associado a outros sistemas de informação (Registros Hospitalares de

Câncer - RHC, SIM/MS e SIH/SUS), permite a monitorização da assistência oncológica

prestada à população pelo SUS e contribui para o planejamento e gerenciamento das

políticas públicas de saúde.

Estudos que avaliam a sobrevivência possibilitam uma melhor compreensão dos

possíveis problemas que perpassam o tratamento e acompanhamento de mulheres com

diagnóstico de câncer de mama. A análise dos fatores prognósticos que interferem na

23

sobrevivência oferece grande instrumental para compreensão do problema e

possibilita a identificação de alternativas terapêuticas e diagnósticas (Bustamante-

Teixeira, 2002).

24

3. OBJETIVOS

3.1 Objetivo Geral

Descrever as características clínico-epidemiológicas e a sobrevivência das pacientes

com diagnóstico de câncer de mama em uma coorte de mulheres de 20 ou mais anos de

idade tratadas em unidades públicas do município do Rio de Janeiro.

3.2 Objetivos Específicos

• Descrever as características clínico-epidemiológicas da coorte de mulheres;

• Descrever as modalidades terapêuticas utilizadas na rede de saúde própria e

conveniada ao Sistema Único de Saúde em mulheres com câncer de mama;

• Determinar a probabilidade de sobrevivência geral das mulheres da coorte

analisada;

• Estimar o efeito das características individuais estudadas no tempo de

sobrevivência de pacientes com diagnóstico de câncer de mama.

25

4. MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 Desenho do estudo

Trata-se de um estudo de coorte não-concorrente baseado no seguimento

passivo, por meio do método de linkage probabilístico de registros, da população de

mulheres residentes no município do Rio de Janeiro.

4.2 Fonte de dados e população de estudo

A base populacional do estudo foi constituída por uma coorte da população de

mulheres com idade média de 58 anos (de 20 a 90 anos), com diagnóstico primário de

câncer de mama (C50 da Classificação Internacional de Doenças 10ª Revisão – CID-

10), que foram atendidas na rede de saúde vinculada ao Sistema Único de Saúde (SUS)

do município do Rio de Janeiro.

Os dados utilizados foram extraídos das seguintes bases de dados secundários: o

Sistema de Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde (SIA/SUS), que tem

como um dos instrumentos de entrada de dados a Autorização de Procedimento de Alta

Complexidade em Oncologia no período de 2000 a 2003; o Sistema de Informações

Hospitalares do Sistema Único de Saúde (SIH/SUS), no período de 2000 a 2003, que

tem como instrumento de entrada de dados a Autorização de Internação Hospitalar

(AIH); e o Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM/MS), que tem como

instrumento de entrada de dados a declaração de óbito, no período de 2000 a 2010.

O sistema de informação da Autorização de Procedimentos de Alto

Custo/Complexidade (APAC) contém dados mensais sobre pacientes em tratamento

ambulatorial com Radioterapia e/ou Quimioterapia. A base relativa à APAC/ONCO foi

construída pela unificação das diversas tabelas que compõem o sistema de origem:

produção de procedimentos, cobrança, produção de quimioterapia e produção de

radioterapia. Estas informações estão disponíveis segundo idade, sexo, local de

residência, local de tratamento, procedimento realizado, topografia, morfologia,

estadiamento, desfecho, dentre outras.

26

Desde 1950 o Ministério da Saúde passou a adotar o modelo internacional de

atestado de óbito. A partir de 1976, quando da criação do Subsistema de Informações de

Mortalidade (SIM), o sistema foi padronizado em todo território nacional através da

distribuição de formulário único, em substituição aos mais de 40 tipos diferentes de

atestados existentes no país. Foram ainda definidos os fluxos dos documentos, bem

como a periodicidade dos dados a serem computados. Consideram-se como aspectos

positivos do SIM a universalidade e a padronização do treinamento em codificação de

causa básica, que permitem a comparabilidade dos dados entre diferentes localidades e

garante confiabilidade ao sistema.

O Sistema de Informação Hospitalar (SIH/SUS), implantado a partir de 1990, é

um sistema de pagamento fixo por procedimento que atribui um valor pré-determinado

a cada tipo de procedimento hospitalar, fundamentando-se na estimativa de custos

médios, independentemente do tipo e quantidade de insumos que tenham sido utilizados

e dos atos médicos ou serviços intermediários efetuados em cada caso. A maioria dos

dados disponíveis no SIH/SUS provém da Autorização de Internação Hospitalar,

documento conhecido como formulário AIH. É importante levar em consideração

algumas limitações dessa base de dados tais como: variação na qualidade dos dados,

especialmente se comparadas diferentes unidades hospitalares; reduzida disponibilidade

de informação clínica na AIH; precário preenchimento da variável diagnóstico

secundário, visto ser opcional a sua codificação; falta de universalidade da cobertura;

utilização regida por regras de financiamento e demanda influenciada pela oferta.

Foram consideradas elegíveis para participar do estudo mulheres que foram

submetidas a tratamento ambulatorial através do subsistema APAC/ONCO

(Autorização de Procedimento de Alta Complexidade em Oncologia) do Sistema de

Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde (SIA/SUS). As pacientes que

iniciaram o tratamento por cirurgia de mama foram identificadas nas bases de registro

das hospitalizações (SIH/SUS) e de tratamentos oncológicos realizados em centros de

alta complexidade em oncologia localizados no Rio de Janeiro, no período descrito

(Figura 1).

27

Figura 1 – Distribuição da população do estudo segundo base de dados

secundários em saúde, Rio de Janeiro.

A partir do banco de dados da APAC, constituído por todas as pacientes em

tratamento ambulatorial com Radioterapia e/ou Quimioterapia, no município do Rio de

Janeiro, em unidades próprias ou contratadas pelo Sistema Único de Saúde, foram

selecionadas aquelas com diagnóstico de câncer de mama que foram tratadas no período

de 1º de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2003.

Os bancos relacionados possuem registros de mulheres que passaram pelo

tratamento ambulatorial (APAC - 7984 mulheres) no período de 2000 a 2003, parte

destas mulheres possuem registros de internação (SIH - 4.137 mulheres) no mesmo

período.

Registro ambulatorial de câncer de mama

APAC 2000 a 2003

7.984 mulheres

Registro de

Internação

SIH 2000 a 2003

SIM

4.137 mulheres

Não

3.847 mulheres

Registro Mortalidade

SIM – 2000 a 2010

1.356 mulheres

Registro Mortalidade

SIM – 2000 a 2010

1.781 mulheres

28

O período de seguimento desta coorte foi até o ano de 2010, por meio da base

de dados do SIM, onde foram identificados 3.137 óbitos. A figura 2 mostra a dispersão

da ocorrência do evento de interesse segundo dois períodos de acompanhamento.

Apesar do tempo de seguimento ter se estendido até 2010, definiu-se como tempo

máximo de seguimento 60 meses, calculado a partir do tempo zero, isto é, da data de

início na coorte até a data referente à última informação sobre o caso (óbito ou censura).

Figura 2 – Distribuição dos eventos ao longo do tempo.

29

Figura 2 – Distribuição dos eventos ao longo do tempo.

Considerando que o seguimento se deu a partir da APAC, as pacientes foram

classificadas em quatro subgrupos (Figura 3). Grupo 1 - aquelas somente com

tratamento ambulatorial nas bases de dados da APAC; Grupo 2 - pacientes que

realizaram tratamento ambulatorial (APAC), foram submetidas a internação (SIH) e

não evoluíram para óbito; Grupo 3 – casos com tratamento ambulatorial (APAC) que

foram a óbito (SIM); Grupo 4 - pacientes que receberam tratamento ambulatorial

(APAC), foram internadas (SIH) e evoluíram para óbito (SIM); Foram excluídas

aquelas mulheres identificadas nas APAC ou no SIH/SUS com tratamento iniciado

antes de 2000.

O banco de dados, gerado a partir da combinação do SIH e APAC/SIA/SUS, foi

organizado ordenando os eventos no tempo de forma que cada linha do registro

correspondesse aos pacientes e contivesse todas as informações referentes a uma dada

internação de cada paciente. Os dados referentes a procedimentos diferentes realizados

pelo sistema APAC para uma mesma pessoa foram agregados em um único registro,

que passou a conter informações sobre a associação de tratamentos (radioterapia e

quimioterapia). A identificação de casos foi feita a partir do número do número de

registro da APAC.

fre

qu

en

cia

fre

qu

en

cia

tempo 10anos (dias) tempo 5anos (dias)

30

Figura 3 – Distribuição dos casos nas bases de dados secundários

4.3 Método de relacionamento de banco de dados (Linkage)

Na integração das bases de dados foi utilizada metodologia de relacionamento

probabilístico de registros, através do software Reclink III

(http://reclink.sourceforge.net/). Trata-se de programa livre de relacionamento, validado

por Camargo Jr. & Coeli (2000). O compartilhamento entre bancos de dados, através da

unificação de duas ou mais bases de dados, mediante informações comuns registradas,

permite a identificação e o rastreamento de um mesmo indivíduo e de suas

características e informações, presente em todos os bancos analisado (Bustamante-

Teixeira et al., 2002).

A metodologia proposta por Camargo Jr. & Coeli (2000) é baseada em três

Grupo 4

SIH/APAC/DO

Grupo 4

APAC/SIH/DO

Grupo 3

APAC/ DO

Grupo 2

APAC/SIH

GRUPO 1

APAC

Início do tratamento

APAC/SIH

31

processos: padronização, blocagem e pareamento dos registros. A etapa de

padronização envolve a seleção e preparação dos campos de dados, visando minimizar a

ocorrência de erros durante o processo de pareamento dos registros. O relacionamento

de registros envolveu a indexação de dois arquivos relacionados segundo chaves

formadas pela combinação de um ou mais campos. Através de estratégias consecutivas

de blocagem, as bases de dados foram divididas logicamente em blocos mutuamente

exclusivos, o que permitiu que as comparações estivessem limitadas aos registros

pertencentes a um mesmo bloco.

Foram realizados os seguintes processos: aplicação de rotinas de padronização

do formato das variáveis dos bancos (por exemplo, foram retirados acentos, cedilhas,

espaços e caracteres especiais e também foram mantidos formatos de campos idênticos

em diferentes arquivos); blocagem, que é a criação de conjuntos comuns de registros a

partir da chave de identificação; aplicação de algoritmos para comparação aproximada

de cadeias de caracteres, controlando erros fonéticos e de grafia; cálculo de escores,

estes indicam o grau de concordância entre registros de um mesmo par; definição de

limiares para o relacionamento dos pares de registros classificados como verdadeiros,

duvidosos e não-pares; revisão manual dos pares duvidosos, visando a sua

reclassificação como pares verdadeiros ou não-pares (Vieira, 2010; Coeli, Camargo Jr.,

2002b).

Os parâmetros Incorreto (0,000686961) e Correto (1,85059) foram utilizados em

todos os passos. A tabela 2 apresenta as etapas de blocagem e pareamento utilizadas

durante o processo de relacionamento. A blocagem utiliza combinação de códigos

fonéticos: soundex do primeiro nome, soundex do último nome, ano de nascimento e

permite que as bases de dados sejam logicamente dividas em blocos mutuamente

exclusivos, segundo uma chave de indexação, sendo as comparações e cálculo de

escores limitados aos registros pertencentes ao mesmo bloco indexação (Coeli;

Camargo, 2002).

O processo de relacionamento foi refeito a partir do sétimo passo, pois no sexto

passo identificou-se que alguns registros de óbito não apresentavam o campo referente

ao nome preenchimento. Os campos usados no pareamento foram o primeiro nome, o

último nome, as iniciais do nome do meio, a data de nascimento, o ano de nascimento, a

data do óbito, a causa básica do óbito, o endereço e o sexo (Tabela 2).

32

Para a combinação dos pares verdadeiros foi considerado o limiar de forma

empírica após a revisão dos links do primeiro passo. Todos os links com valores de

escore menor do que o limiar superior estimado e maior do que o limiar inferior

estimado foram revisados manualmente, com decisão final sobre a situação do link (par

falso ou verdadeiro), realizada tomando-se por base regras pré-definidas. Os escores

variaram de -6,938825 a 22,6293614 (limites inferior e superior), sendo revisados

manualmente aqueles registros com valores acima de zero.

Para o processo de revisão manual do relacionamento dos bancos, utilizaram-se

os seguintes campos: endereço, data de nascimento em todas os bancos, data do óbito,

nome da mãe, causa do óbito para que os óbitos por câncer de mama (C50) ou outros

tipos de câncer não passassem desapercebidos. Foram excluídos os registros sem nome

ou mesmo com apenas o primeiro nome sem quaisquer outras informações, nomes

iguais e muito comuns com datas de nascimentos diferentes, sem informação de bairro e

com causas de óbito muitos distantes de câncer, também foram excluídos por não

permitir o relacionamento (Tabela 2).

Tabela 2 - Etapas de blocagem e pareamento do processo de relacionamento dos

bancos de dados.

Passo Campo Blocagem Campo Pareamento

1 Soundex do primeiro nome + Soundex do Último nome + Sexo

Nome+Data nascimento+Sexo

2 Soundex do primeiro nome + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo

3 Soundex do último nome + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo

4 Soundex do primeiro nome + Soundex do último nome

Nome+Data nascimento+Sexo

5 Ano de nascimento + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo

33

Tabela 2 - Etapas de blocagem e pareamento do processo de relacionamento dos

bancos de dados.

Passo Campo Blocagem Campo Pareamento

6 Soundex do primeiro nome + Soundex do último nome + Sexo + Causa Básica do Óbito

Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito

7 Soundex do primeiro nome + Soundex do Último nome + Sexo

Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito+ nome da mãe+endereço

8 Soundex do primeiro nome + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito+ nome da mãe+endereço

9 Soundex do último nome + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito+ nome da mãe+endereço

10 Ano de nascimento + Sexo Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito+ nome da mãe+endereço

11 Soundex do primeiro nome + Soundex do último nome

Nome+Data nascimento+Sexo+ Causa Básica do Óbito+ nome da mãe+endereço

4.4 Variáveis de interesse para as análises

A escolha das variáveis é parte de um processo de planejamento baseado em um

marco teórico, sendo estas selecionadas em função dos objetivos do estudo. Tratando-se

do estudo do câncer as variáveis devem englobar os aspectos biológicos, fatores de risco

para os vários tipos de câncer levando em consideração outros contextos como o

contexto social. No caso do câncer de mama, além da sua complexidade diagnóstica e

do acesso ao sistema de saúde, outros fatores também podem influenciar o desfecho.

É importante destacar que qualquer indicador, é por si só, limitado pelo fato de

que sua estratégia fundamental é reduzir um evento ligado à saúde a uma variável de

caráter quantitativo, portanto, mensurável (Roncalli, 2008).

34

4.4.1 Variável dependente:

O desfecho selecionado foi o óbito por câncer de mama. A ocorrência de óbito

foi determinada com base no Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM) da

Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro. Foram consideradas como falhas

todas as mulheres que morreram no período de seguimento não completando o período

de acompanhamento de 60 meses. Foram consideradas censuras todas as mulheres que

sobreviveram completando o período de seguimento (censura à direita). Ao analisar o

tempo de acompanhamento optou-se por utilizar apenas 5 anos, dado que a maioria das

censuras aconteciam dentro deste período de observação.

4.4.2. Variáveis Independentes:

Fatores biológicos, sociais, demográficos e clínicos podem influenciar a variação

no risco de morte. É fundamental a utilização desses fatores para determinar através da

comparação as diferenças na sobrevivência. Por isso é imprescindível ajustar as

variáveis preditoras de sobrevivência para estabelecer as diferenças na gravidade dos

casos estudados.

As informações sobre a idade na APAC foram coletadas de forma contínua e

agrupadas em intervalos de classe, a saber: faixas subdividadas de 10 em 10 anos

("maior ou igual a 90","20 a 29","30 a 39","40 a 49","50 a 59","60 a 69","70 a 79","80

a 89"); quatro categorias (menor que 40 anos, 40-60 anos, 60-80 anos e maior que 80) e

dicotomizada em menor ou igual a 50, e maior que 50, ponto de corte validado como

marcador de status menopausal (Anderson et al, 2005; Joslyn, 2006).

A variável idade no momento do diagnóstico foi classificada em três categorias:

inferior a 35 anos no momento do diagnóstico, 35 anos até 74 anos e com 75 anos ou

mais no momento do diagnóstico.

Variáveis relativas a raça/cor da pele, estado civil e escolaridade não foram

incluídas, pois não estavam disponíveis para toda a coorte, só estavam presentes nos

dados sobre mortalidade.

O intervalo de tempo entre o diagnóstico e início do tratamento foi medido

através da diferença entre a data do primeiro atendimento na APAC e a data do

35

primeiro diagnóstico, em meses. Essa variável foi dicotomizada em menor de seis

meses e maior ou igual do que seis meses.

A combinação de diversas subcategorias do TNM determina os estádios clínicos.

As categorias do estadiamento foram definidas em dois grupos: o primeiro formado por

mulheres com estadiamento I e/ou II denominado como “Curável” e o segundo com

mulheres de estadiamento III e/ou IV denominado como “Não Curável”.

Para as análises, as modalidades de tratamento ambulatorial recebido foram

agrupadas em quatro estratos: Adjuvante, Neoadjuvante, Paliativa e Radioterápica. A

terapia foi categorizada em tratamento isolado de Hormonioterapia (H), Quimioterapia

(Q), Radioterapia (R) ou agrupada quando a paciente recebia mais de um tratamento

("H", "Q", "R","QH", "RH", "RQ", "RQH"). A variável presença de metástase na base

da APAC também foi utilizada.

Sete unidades de saúde realizaram atendimento ambulatorial: Cliníca Osolano

Machado, Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva (INCA),

Hospital Universitário da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HU-UFRJ), Hospital

Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG), Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE),

Instituto de Ginecologia - UFRJ, Hospital Mario Kroeff.

Como nem toda a coorte tinham registro hospitalar, primeiro foi criado uma

variável para identificar a ocorrência de internação hospitalar. Das mulheres que foram

internadas foi identificado o motivo da internação: internação para realização de

cirurgia de mama ou internação por outras causas.

Das mulheres em que foi realizado procedimento cirúrgico, foram categorizadas

os tipos de cirurgias de mama: "Mastectomia Radical", "Mastectomia Simples",

"Ressecção de lesão de Mama", "Linfadenectomia Radical Axilar direita e esquerda".

As unidades de saúde que realizaram atendimento hospitalar foram: Instituto

Nacional do Câncer José de Alencar Gomes da Silva (INCA), Hospital de Bonsucesso,

Hospital Cardoso Fontes, Hospital Central da Polícia Militar, Hospital de Ipanema,

Hospital Universitário da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HU-UFRJ), Hospital

Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG), Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE),

Hospital dos Servidores, Instituto Fernandes Figueira (IFF), Instituto de Ginecologia -

UFRJ, Hospital Mario Kroeff, Santa Casa e outros.

36

4.5 Análise dos dados

A análise descritiva da distribuição das variáveis contínuas foi realizada através

de medidas de tendência central e de dispersão e para as variáveis categóricas através de

distribuições de frequência absoluta e relativa.

Considera-se sobrevivência, para este estudo, o tempo entre a data de admissão

no tratamento ambulatorial nos dados da APAC/SUS até a ocorrência da falha evento

morte nos dados do SIM/SUS ou até a censura perda por tempo de observação

incompleto.

Para realizar o processo de censura dos dados na análise de sobrevivência foi

utilizado procedimento de integração entre os dados da APAC/ONCO, do SIH/SUS e

do SIM/MS. Para estimar o tempo de sobrevivência foi definido como tempo máximo

de seguimento 60 meses,

Todos os indivíduos tiveram seu tempo de sobrevivência contado a partir da

entrada no estudo (considerado como tempo zero). O desfecho final de interesse,

denominado de falha, correspondeu ao óbito. Foram censurados os casos em que não foi

possível identificar a condição vital, ou seja, não foram observados até a ocorrência da

falha (Carvalho et al., 2011; Bustamante-Teixeira et al., 2002; Brito et al., 2009).

O método de Kaplan-Meier foi utilizado na análise exploratória simples das

variáveis disponíveis. A probabilidade de sobrevivência observada entre diferentes

categorias de uma mesma variável foi comparada por meio dos testes não paramétricos

log-rank e Peto, que permitem verificar se há uma diferença significativa na

probabilidade sobrevivência entre os grupos estudados (Kleinbaum, 1997; Carvalho et

al., 2011).

Após a análise foi utilizado o modelo de regressão semi-paramétrico de riscos

proporcionais de Cox. Através deste modelo semi-paramétrico é possível estimar o

efeito das covariáveis sem qualquer suposição a respeito da distribuição do tempo de

sobrevivência. Os modelos multivariados têm como objetivo estimar o efeito conjunto

das variáveis independentes na sobrevivência dos pacientes. A seleção de variáveis dos

modelos de regressão múltipla se deu a partir do teste log rank (Carvalho et al., 2011).

Com o objetivo de reduzir viés nos modelos foi adotada estratégia específica de

ajuste do risco para controlar variáveis que afetarão o resultado como, por exemplo, o

37

estadiamento da doença (Martins et al., 2001). As análises durante o processo de

modelagem foram estratificadas segundo o estadiamento dos casos. Dois grupos foram

estabelecidos: curável (mulheres com estadiamento 0 a 2) e não curável (estadiamento 3

e 4). Cada modelo foi analisado segundo tais estratos. Tal medida teve como objetivo

diminuir a influencia do viés de antecipação sobre o tempo de sobrevivência, dado o

risco diferenciado de morte (Szklo & Nieto, 2000).

Para garantir a comparabilidade entre os modelos, além de aninhados, devem

basear-se no mesmo conjunto de observação. Como entre os dados existem valores

faltantes, por nem todas as mulheres registradas na APAC passarem pela internação

e/ou óbito foi realizado uma correção através do comando complete.cases no banco para

manter a comparabilidade entre os modelos. O comando complete.cases retira os

valores omissos das covariáveis incluídas nos modelos que foram comparados

(Carvalho et al., 2011).

A qualidade do modelo foi avaliada através da medida global de qualidade do

ajuste (deviance), da razão de verossimilhança (R2) e da probabilidade de concordância

(Carvalho et al., 2011). O pressuposto de proporcionalidade do risco, o ajustamento dos

indivíduos ao modelo e a existência de pontos influentes ao longo do tempo foi avaliado

através da análise dos resíduos de Shoënfeld, da deviance e do escore (Therneau &

Grambsch, 2000).

Todas as análises foram conduzidas utilizando o programa R 2.14.0 (R

Foundation for Statistical Computing), pacote estatístico de domínio público.

4.6 Aspectos éticos

Esse projeto de pesquisa foi elaborado de acordo com as diretrizes e normas

regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos (Conselho Nacional de

Saúde, Resolução 196/96), tendo sido avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em

Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca – ENSP/FIOCRUZ, sob o

parecer 24846, número CAAE: 01642612.7.0000.5240 no dia 16 de maio de 2012.

38

5. RESULTADOS

5.1 Análise descritiva

A idade média e mediana da população estudada foi de 58 anos (desvio padrão

13.4). Aproximadamente 72% das 7.984 mulheres encontram-se com mais de 50 anos,

faixa etária que marca o estado menopausal,. A idade no momento do diagnóstico

variou de 35 a 70 anos em 73.6% dos casos; 23.4% tiveram diagnóstico com mais de 70

anos. O tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento ambulatorial foi igual ou

superior a seis meses em 44.5% das mulheres. Quanto ao estadiamento clínico,

predominaram os estádios II (39.6%), III (30,8%) e IV (19.8%); poucas mulheres desta

coorte apresentam estádios iniciais 0 (0.4%) e I (19.8%); 22% das mulheres

apresentaram doença metastática (Tabela 3).

O Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA) concentrou

a maior parte dos atendimentos ambulatoriais (76.4%), seguido pelo Hospital Mario

Kroeff (10.7%). O tipo de terapia mais empregada foi adjuvante (49%). Tais

tratamentos foram oferecidos de forma exclusiva ou associados. Verificou-se que a

hormonioterapia foi a terapia mais frequente (28.2%) seguida da associação de três

modalidades terapêuticas (15.4%).


relativas ao tratamento de mulheres com câncer de mama, APAC - Rio de Janeiro

entre 2000 a 2003.

Variáveis APAC Nº de casos

% Óbito %

Faixa etária no tratamento ambulatorial < 40 anos 40 a 60 anos 61 a 80 anos >80 anos

526 3698 3261 499

6.6% 46.3% 40.8% 6.2%

184 1312 1343 298

5.9% 41.8% 42.8% 9.5%

39


relativas ao tratamento de mulheres com câncer de mama, APAC - Rio de Janeiro

entre 2000 a 2003.


% Óbito %

Idade ao diagnóstico < 35 anos 35 a 70 anos > 70 anos

243 5874 1867

3.0% 73.6% 23.4%

99

2165 873

3.1% 69.0% 27.8%

Intervalo entre diagnóstico e tratamento < 6 meses > ou = 6 meses

4435 3549

55.5% 44.5%

1624 1513

51.8% 48.2%

Estadiamento 0 I II III IV

30 751 3164 2462 1577

0.4% 9.4% 39.6% 30.8% 19.8%

10 116 864 1147 1000

0.3% 3.7% 27.5% 36.6% 31.9%

Metástase Não Sim

6168 1816

77.3% 22.7%

2060 1077

65.7% 34.3%

Unidades APAC Clínica Osolano Machado INCA HU-UFRJ HUGG HUPE Instituto Ginecologia - UFRJ Mario Kroeff

454 6099 393 72 69 43 853

5.7% 76.4% 4.9% 0.9% 0.9% 0.5% 10.7%

177 2435 108 27 24 18 347

38.0% 40.0% 27.0% 37.5% 34.0% 42.0% 40.6%

Tratamento Ambulatorial Adjuvante Neo Adjuvante Paliativa Radioterápica

3929 1035 1706 1314

49.2% 13.0% 21.4% 16.5%

1076 528 1057 476

34.3% 16.8% 33.7% 15.2%

40

Tabela 3 – Estimativas brutas, das características sócio-demográficas, clínicas e relativas ao tratamento de mulheres com câncer de mama, APAC - Rio de Janeiro entre 2000 a 2003.


% Óbito %

Hormonioterapia Não Sim

2883 5101

36.0% 64.0%

1152 1985

36.7% 63.3%

Quimioterapia Não Sim

3962 4022

49.6% 50.4%

1421 1716

45.3% 54.7%

Radioterapia Não Sim

4304 3680

53.9% 46.1%

1635 1502

52.1% 47.9%

Terapias em conjunto Hormonioterapia Quimioterapia Quimioterapia+Hormônio Radioterapia Radioterapia+Hormônio Radioterapia+Quimioterapia Radio+Quimio+Hormônio

2254 1172 878 968 740 743 1229

28.2% 14.7% 11.0% 12.1% 9.3% 9.3% 15.4%

796 478 361 328 297 346 531

25.4% 15.2% 11.5% 10.4% 9.5% 11.0% 17.0%

Fonte: APAC/ONCO (Autorização de Procedimento de Alta Complexidade em Oncologia) do Sistema de Informações Ambulatoriais do Sistema Único de Saúde (SIA/SUS), Rio de Janeiro 2000 a 2003.

Das 4.137 mulheres que passaram por internação em unidades publicas e

conveniadas, 64.1% realizaram cirurgia de mama, mostrando que o principal motivo

para a ocorrência da internação foi a realização do procedimento cirúrgico de mama. Os

tipos de cirurgias realizadas foram: mastectomia simples, mastectomia radical com

linfadenectomia, linfadenectomia radical axilar unilateral, linfadenectomia radical axilar

bilateral, biopsia da mama (Tabela 4).

Do grupo de mulheres que passaram por internação (4.137), 43% foram a óbito

registrando 1.781 mulheres. Entre as unidades públicas e conveniadas ao SUS que

registraram internação, o INCA concentrou grande parte das internações (44.2%) no

41

período observado. O principal motivo de saída relativa à internação foi realização de

complementação ambulatorial (49.2%) (Tabela 4).

Tabela 4 – Estimativas brutas, das características de mulheres internadas em

unidades conveniadas ao SUS com câncer de mama, SIH-SUS - Rio de Janeiro

entre 2000 a 2003.

Variáveis SIH Nº de casos %

Procedimento AIH Cirurgia de mama Intercorrências Clinicas Cuidado Prolongado Cirúrgico (outros) Clínico Quimioterapia Radioterapia

2454 851 244 155 205 17 41

64.1% 20.5%

6% 3.7% 5%

0.1% 0.1%

Tipo de Cirurgia Mastectomia Radical Ressecção de lesão de Mama Linfadanectomia Radical Axilar Mastectomia Simples

1585 473 338 67

64.3% 19.2% 14% 2.7%

Tipo de Saída Complementação Ambulatorial Óbito Alta Permanência Alta Reoperação Transferência

3210 440 402 80 3 2

77% 11% 10% 2%

0.0% 0.0%

Hospital de atendimento INCA Mario kroeff HU - UFRJ IFF HUPE Hospital de Bonsucesso Hospital da Lagoa Outros*

3533 400 80 20 19 17 17 60

85.4% 9.7% 2%

0.5% 0.4% 0.4% 0.4% 1.4%

Fonte: Sistema de Informação Hospitalar do SUS, Rio de Janeiro 2000 a 2003. * Nota: outros hospitais com menos de 10 registros de internação por câncer de mama.

42

Entre as mulheres que morreram por câncer de mama, 62.2% são da raça/cor

branca, 34.8% são casadas e 40% possuem de 4 a 7 anos de estudo (Ttabela5).

Entre as causas básicas de morte distingui-se três grupos: mulheres que

morreram em decorrência do câncer de mama (2.524 casos), aquelas que morreram por

outro tipo de câncer (137 casos) e as que morreram por outras causas (476 casos). Das

causas de óbito informadas indentificou-se: causas mal definidas e desconhecidas (69

casos); infarto agudo do miocárdio (39 casos); pneumonia (26 casos); acidente vascular

cerebral (18 casos); hipertensão essencial (17 casos); infecção do trato urinário de

localização não especificada (17 casos); diabetes mellitus (14 casos) e outras doenças

cerebrovasculares (11 casos).

Tabela 5 – Estimativas brutas, das características dos óbitos de mulheres com

câncer de mama, Rio de Janeiro entre 2000 a 2010.

Variáveis Estratos Nº de casos %

Causa Básica do Óbito Câncer Outras causas

2661 476

84.8% 15.2%

Raça/Cor Branca Preta Amarela Parda Indígena

1908 454 6

667 1

62.8% 15% 0.2% 22% 0.0%

Estado civil Solteiro Casado Viúvo Separado judicialmente Ignorado

833 1080 941 232 17

26.8% 34.8% 30.3% 7.5% 0.5%

Escolaridade (anos) Nenhuma 1 a 3 anos 4 a 7 anos 8 a 11 anos 12 e mais Ignorado

209 563 1180 571 301 141

7% 19% 40%

19.2% 10.1% 4.7%

Fonte: Sistema de Informação sobre Mortalidade do SUS, Rio de Janeiro 2000 a 2010.

43

5.2 Análise de Sobrevivência

Utilizou-se o método de Kaplan-Meier na análise exploratória univariada das

variáveis disponíveis. No período de cinco anos 5.688 pacientes permaneceram vivas,

isto é, tiveram seus seguimentos completos (60 meses). No decorrer deste período,

2.296 pacientes foram a óbito. A probabilidade de sobrevivência global dessa coorte foi

de 71.2% no período de seguimento de cinco anos (Figura 4). A seguir, serão descritas

as probabilidades de sobrevida associadas aos fatores que, no teste de log-rank,

obtiveram um valor de p menor que 0,05 (Figura 5).

Figura 4 – Curva de probabilidade de sobrevivência global dos pacientes com

câncer de mama em 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Observaram-se diferenças significativas entre as probabilidades condicionais de

sobrevivência no final do período entre os grupos segundo: faixa etária; idade no

momento do diagnóstico; tempo entre diagnóstico e início de tratamento, estadiamento;

motivo da internação; tipo de cirurgia realizada; modalidades de tratamento terapêutico;

unidades de atendimento (Figura 5).

As probabilidades condicionais de sobrevivência até o final do período foram

menores para mulheres com idade acima de 80 anos, com idade inferior a 35 anos no

momento do diagnóstico, com intervalo maior ou igual a seis meses entre diagnóstico e

44

início do tratamento, estadiamento IV, presença de metástase, internadas por outras

causas, que realizaram mastectomia radical, não tratadas com hormonioterapia, tratadas

com quimioterapia, que receberam o tratamento paliativo, atendidas no ambulatório da

clínica Osolano Machado e internadas no INCA (Figura 5).

Figura 5 – Curvas de probabilidade de sobrevivência acumulada para pacientes

com câncer de mama segundo variáveis selecionadas no período de 60 meses, Rio

de Janeiro 2000 a 2005.

Log-rank p < 0,001

Log-rank p < 0,001

45




Log-rank p <0,001

Log-rank p <0,001

46

Figura 5 – Curvas de probabilidade de sobrevivência acumulada para pacientes com câncer de mama segundo variáveis selecionadas no período de 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Log-rank p < 0,001

Log-rank p < 0,001

47

Figura 5 – Curvas de probabilidade de sobrevivência acumulada para pacientes com câncer de mama segundo variáveis selecionadas no período de 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Log-rank p < 0,001

Log-rank p < 0,001

48




Log-rank p < 0,001

Log-rank p < 0,001

49




Log-rank p < 0,001

Log-rank p < 0,001

50

5.3 Análise dos modelos de regressão simples de Cox

Variáveis cujas curvas de Kaplan Méier, entre os respectivos estratos,

mostraram diferenças estatisticamente significativas nos testes testes não paramétricos

log rank e Peto, na análise de sobrevivência de Kaplan Meier, testou-se modelo de Cox.

A estatística de verossimilhança (-2 log likelihood) do modelo vazio foi igual a -

20262.18. Na Tabela 6 são apresentadas as estatísticas dos modelos de regressão

simples (harzard ratio com seu intervalo de confiança de 95%).

Em relação à idade, o risco de óbito por câncer de mama em 60 meses aumenta

2% a cada ano de vida (HR = 1.02; IC95%: 1.01-1.02) no grupo denominado “curável”

(estádios 0, I e II). Para o grupo denominado “não curável” o risco estimado foi de 0,9%

a cada ano. A idade mais avançada apresentou um risco 223,7% maior de óbito em

mulheres no grupo curável e 59% no grupo não curável, comparada a faixas mais jovens

(tabela 6).

Entre o grupo curável a idade no momento do diagnóstico apresentou risco

significativo entre mulheres com 70 anos ou mais (HR = 1.99; IC95%: 1.0-3.6), o

sobrerrisco foi 99% maior quando comparada aquelas com menos de 35 anos. No grupo

não curável a HR da idade ao diagnóstico entre 35 a 70 anos mostrou-se como um fator

de proteção (HR = 0.70; IC95%: 0.5-0.8) (Tabela 6).

Mulheres com intervalo entre o diagnóstico e o inicio do tratamento superior ou

igual a seis meses tem um risco superior de morte de 38% para o grupo curável (HR =

1.38; IC95%: 1.1-1.6) e 11% para o grupo não curável (HR = 1.11; IC95%: 1.0-1.2) em

comparação às que iniciaram o tratamento em menos de 6 meses (Tabela 6).

A presença de metástase quando comparada foi fator de risco para óbito nos dois

subgrupos (Tabela 6). O grupo com estadiamento curável apresentou um risco de óbito

262% maior do que mulheres que não apresentam metástase (HR = 3.62; IC95%: 2.9-

4.4). Mulheres do grupo não curável com metástase tiveram risco 67% maior de óbito

do que para mulheres que não apresentaram metástase (HR = 1.67; IC95%: 1.5-1.8).

A internação para realização de cirurgia de mama mostrou fator de proteção para

os dois grupos (Tabela 6). No grupo curável a internação para realização de cirurgia

mostrou risco 17% menor de óbito entre as mulheres em relação a internação por outras

causas (HR = 0.17; IC95%: 0.1-0.2); no grupo não curável o risco foi 28% menor de

51

óbito entre as mulheres que internaram para realização de cirurgia (HR = 0.28;

IC95%: 0.2-0.3). Entre as mulheres que realizaram cirurgia de mama no grupo curável,

a cirurgia de ressecção de lesão de mama foi a única modalidade significativa do grupo

curável com um risco 64% menor de óbito em relação às mulheres que realizaram

mastectomia; no grupo não curável essa variável não foi significativa.

Mulheres do grupo curável que receberam tratamento neo-adjuvante (HR = 3.74;

IC95%: 1.9-7.2) e paliativo (HR = 4.28; IC95%: 3.4-5.3) tiveram um risco maior

quando comparado ao tratamento adjuvante; o tratamento radioterápico não foi

significativo (IC95%: 0.7-1.2) para este grupo. O grupo não curável apresentou um

sobrerrisco 60% maior no tratamento neo-adjuvante (IC95%: 1.3-1.8) e 152% maior no

tratamento paliativo (IC95%: 2.1-2.8) em comparação ao tratamento adjuvante; o

tratamento radioterápico foi significativo (IC95%: 1.8-2.5) com um risco 113% maior

de óbito quando comparado ao tratamento adjuvante.

Em relação ao tipo de tratamento, o tratamento isolado com quimioterapia foi

significativo para ambos registrando um risco 39% maior no grupo curável (HR = 1.39;

IC95%: 1.1-1.6) quando comparado às que não utilizaram; este sobrerrisco foi menor

(10%) no grupo não curável (HR = 1.10; IC95%: 1.0-1.2). A hormonioterapia isolada

foi protetora e significativa apenas para o grupo não curável, risco de morte 30% menor

entre pacientes que fizeram uso de terapia hormonal (HR = 0.70; IC95%: 0.63-0.77). O

tratamento radioterápico de forma isolada não foi significativo em nenhum grupo

(Tabela 6).

Entre as unidades de saúde que realizaram atendimento ambulatorial (APAC)

para o grupo curável, o Hospital Mario Kroeff apresentou risco 31% maior de óbito do

que o INCA. No grupo não curável, o HUCF-UFRJ apresentou um risco 59% menor de

óbito do que o INCA. Para as unidades de atendimento hospitalar que realizaram

internações vinculados ao SUS, no grupo não curável o HU-UFRJ mostrou efeito

protetor, com um risco 37% menor de óbito comparado ao INCA (Tabela 6).

52

Tabela 6 – Estatística do modelo de regressão simples de Cox para análise da


estadiamento “Curável” e “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Variáveis Grupo Curável Grupo Não Curável

Hazard Ratio

Intervalo de confiança 95%

Hazard Ratio


Faixa Etária < 40 anos 40 a 60 anos 61 a 80 anos >80 anos

-

1.01 1.24 3.23

-

(0.6 - 1.5) (0.8 - 1.8) (2.0 - 5.1)

-

0.99 1.16 1.59

-

(0.8 - 1.1) (0.9 - 1.4) (1.2 - 2.0)

Idade Continua

1.02

(1.0 - 1.0)

1.00

(1.0 - 1.0)

Idade no Diagnóstico < 35 anos 35 a 70 anos >70 anos

-

1.19 1.99

-

(0.6 - 2.1) (1.0 - 3.6)

-

0.70 0.79

-

(0.5 - 0.8) (0.6 - 1.0)

Intervalo entre diagnóstico e tratamento < 6 meses > ou = 6 meses

-

1.38

-

(1.1 - 1.6)

-

1.11

-

(1.0 - 1.2) Metástase Não Sim

-

3.62

-

(2.9 - 4.4)

-

1.67

-

(1.5 - 1.8) Tipo de Internação Outras causas Cirurgia de mama

-

0.17

-

(0.1 - 0.2)

-

0.28

-

(0.2 - 0.3) Tipo Cirurgia Mastectomia Simples Mastectomia Radical Ressecção de lesão Mama Linfadenectomia Radical Axilar

-

0.73

0.36

0.45

-

(0.3 - 1.5)

(0.1 - 0.8)

(0.1 - 1.0)

-

0.93

1.89

0.71

-

(0.4 - 1.8)

(0.9 - 3.9)

(0.2 - 2.1) Tratamento Adjuvante Neo adjuvante Paliativa Radioterápica

-

3.74 4.28 0.95

-

(1.9 - 7.2) (3.4 - 5.3) (0.7 - 1.2)

-

1.60 2.52 2.13

-

(1.3 - 1.8) (2.1 - 2.8) (1.8 - 2.5)


53

Tabela 6 – Estatística do modelo de regressão simples de Cox para análise da


estadiamento “Curável” e “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Variáveis Grupo Curável Grupo Não Curável

Hazard Ratio


Hazard Ratio


Quimioterapia Não Sim

-

1.39

-

(1.1 - 1.6)

-

1.10

-

(1.0 - 1.2) Hormonioterapia Não Sim

-

0.94

-

(0.7 - 1.1)

-

0.701

-

(0.6 - 0.7) Radioterapia Não Sim

-

1.04

-

(0.8 - 1.2)

-

1.04

-

(0.9 - 1.1) Unidades de tratamento ambulatorial INCA HUCF-UFRJ Clinica Osolano Machado Hospital Mario Kroeff Outros

-

0.93

0.83 1.31 0.67

-

(0.6 - 1.3)

(0.5 - 1.3) (1.0 - 1.6) (0.3 - 1.4)

-

0.59

1.03 1.00 0.93

-

(0.4 - 0.7)

(0.8 - 1.2) (0.8 - 1.1) (0.6 - 1.2)

Unidades de Internação INCA HU-UFRJ Hospital Mario Kroeff Outros

-

0.55 1.06 0.82

-

(0.2 - 1.3) (0.7 - 1.5) (0.4 - 1.5)

-

0.37 0.89 0.88

-

(0.1 - 0.7) (0.7 - 1.1) (0.6 - 1.2)


54

5.4 - Análises dos modelos de regressão multivariados de Cox

O modelo multivariado tem como objetivo estimar o efeito conjunto das

variáveis independentes na sobrevivência dos pacientes. Para a realização da análise

multivariada de Cox foram elaborados modelos distintos para os grupos curável e não

curável.

Os resultados da razão de verossimilhança estão apresentados nas Tabelas 7 e 8.

Vários modelos intermediários foram testados de acordo com sua significância

estatística e a significância dos modelos obtidos, permanecendo nos modelos finais as

variáveis estatisticamente significativas ou variáveis importantes de acordo com a

literatura.

Tabela 7 – Estatística de avaliação da qualidade do ajuste das variáveis do Modelo

multivariado de Cox, grupo curável.

Teste de Verossimilhança Lmodelo R2 Concordância P(>|X2|)

NULO -1273.4 - - -

Saturado (Idade) -1264.5 0.012 0.591 -

M1: Idade + intervalo

entre Diagnóstico e

tratamento

-1258.2 0.013 0.595 0.19

M2: M1 + Cirurgia -1250.0 0.024 0.625 0.00

M3: M2+ Quimioterapia -1246.2 0.028 0.635 0.00

M4: M3 +

Hormonioterapia -1243.2 0.035 0.659 0.01

M5: M4+ Radioterapia -1240.9 0.04 0.658 0.02

M6: M5+ Unidades de

tratamento ambulatorial -1235.8 0.04 0.669 0.10

55

Tabela 8 - Função de verossimilhança da inserção de variáveis do modelo

multivariado de Cox grupo “Não Curável”.

Teste de Verossimilhança Lmodelo R2 Concordância P(>|X2|)

NULO -1831.9 - - -

Saturado (Idade) -1829.2 0,006 0.541 -

M1: Idade + Intervalo entre

Diagnóstico e inicio do

tratamento

-1829.1 0,006 0.541 0.69

M2: M1 + Cirurgia -1822.0 0.022 0.574 0.00

M3: M2 + Tratamento

ambulatorial -1816.9 0.032 0.59 0.01

M4: M3 + Hormonioterapia -1811.4 0.044 0.612 0.00

Os modelos multivariados de Cox finais estão apresentados nas Tabelas 9 e 10;

nestas podem ser vistos os valores de beta, a estatística Wald, o p-valor e o exponencial

de beta ou Harzard Ratio com seu intervalo de confiança de 95%.

No modelo multivariado do grupo curável mostraram efeito protetor

significativo: realização de cirurgia de ressecção mamaria e linfadenectomia radical

axilar, (risco 27% e 33% menor de óbito, respectivamente); uso do tratamento hormonal

(risco 67% menor). Mostraram sobrerrisco significativo: idade (risco aumenta 3,7% a

cada ano); risco 50% maior de óbito para mulheres que realizaram quimioterapia; risco

41% maior para mulheres que fizeram uso de radioterapia. Mesmo não sendo

significativas no modelo multivariado optou-se por manter as variáveis “intervalo entre

o diagnóstico e tratamento” e “unidades de assistência ambulatorial”. O modelo tem

probabilidade de concordância de 0.66, o que indica um resultado comum para análise

de sobrevivência e um poder explicativo de 0,04 (R2) (Tabela 9).

56



estadiamento “Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Variáveis Estratos Teste de Wald p-valor HR IC-95%

Idade contínua 4.58 < 0,00 1.03 (1.01 - 1.04)

Intervalo entre Diagnóstico e Tratamento < 6 meses > ou = 6 meses

-

-1.52

-

0.12

-

0.70

-

(0.45 - 1.10) Tipo cirurgia Mastectomia Simples Mastectomia Radical Ressecção de lesão de Mama Linfadenectomia Radical Axilar

-

-1.26

-2.98

-2.52

-

0.17

< 0.00

< 0.00

-

-0.60

0.27

0.33

-

(0.27 - 1.31)

(0.11 - 0.64)

(0.14 - 0.78) Quimioterapia não X sim

2.22

0.02

1.50

(1.0 - 2.16) Hormonioterapia não X sim

-2.44

0.01

0.67

(0.49 - 0.92) Radioterapia não X sim

2.11

0.03

1.41

(1.02 - 1.9) Unidades de tratamento ambulatorial INCA HUCF-UFRJ CLN O. Machado Mario Kroeff Outros

-

0.01 -0.01 1.07 1.11

-

0.98 0.98 0.28 0.26

-

1.008e+002< 0.00

1.252e+00 3.177e+00

-

(0.40 - 2.48) (0.0 – 7.894) (0.83 - 1.88) (0.41 - 24.07)

B: beta; p-valor: significância estatística; Exp (B): exponencial de beta (B) = HR: harzard ratio; IC-95%: intervalo de confiança de 95%; valores do modelo: -2 log likelihood = 62.47; graus de liberdade = 12; Concordance= 0.662 (se = 0.022 ); Rsquare= 0.04; p-valor = 7.98e-09.

57

O modelo para o grupo não curável apresentou significância para: idade; tipo de

cirurgia; procedimento ambulatorial e hormonioterapia e a variável tempo entre o

diagnóstico. As variáveis intervalo entre o diagnóstico e o início do tratamento

permaneceram no modelo final devido a sua importância segundo a literatura. O

intervalo entre o diagnóstico e início do tratamento mostrou risco 9% maior de óbito em

pacientes com intervalo maior de 6 meses. Entre as mulheres que realizaram cirurgia de

ressecção mamaria, o risco foi 117% maior de óbito do que para mulheres que

realizaram mastectomia simples. A terapia adjuvante mostrou um risco 60% menor de

óbito em comparação ao grupo submetido a terapia radioterápica. O uso de

hormonioterapia também foi fator de proteção risco 65% menor. As unidades de

atendimento, ambulatorial como hospitalar, não apresentaram efeito nos modelos

analisados. O modelo apresentou a probabilidade de concordância de 0.612 e poder

explicativo de 0.044 (R2) (Tabela 10).

Tabela 10. Estatística do modelo de regressão multivariado de Cox para análise da


estadiamento “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Variáveis

Estratos

Teste de

Wald p-valor HR IC-95%

Idade contínua 2.52 0.01 1.01 (1.01 - 1.02)

Intervalo entre Diagnóstico e inicio do tratamento < 6 meses > ou = 6 meses

-

0.58

-

0.55

-

1.09

-

(0.79 - 1.51) Tipo cirurgia Mastectomia Simples Mastectomia Radical Ressecção de lesão de Mama Linfadenectomia Radical Axilar

-

0.41

2.06

-0.18

-

0.67

0.03

0.85

-

1.15

2.17

0.89

-

(0.58 - 2.28)

(1.04 - 4.56)

(0.29 - 2.71)

58

Tabela 10. Estatística do modelo de regressão multivariado de Cox para análise da sobrevivência em 60 meses de pacientes com câncer de mama segundo grupo de estadiamento “Não Curável”, Rio de Janeiro 2000 a 2005.

Variáveis

Estratos

Teste de Wald

p-valor HR IC-95%

Tratamento Ambulatorial Radioterapia Adjuvante Neo-adjuvante Paliativo

-

-2.32 -1.77 -0.60

-

0.01 0.07 0.54

-

0.60 0.70 0.84

-

(0.39 - 0.9) (0.47 - 1.03) (0.48 - 1.46)

Hormonioterapia não X sim

-3.32

0.00

0.65

(0.51 - 0.84) B: beta; p-valor: significância estatística; Exp (B): exponencial de beta (B) = HR: harzard ratio; IC-95%: intervalo de confiança de 95%; valores do modelo: -2 log likelihood = 41.15; gl = 9 df; Wald test = 44.29 gl= 8 df, p=5.015e-07; Concordance= 0.614 (se = 0.018 ); Rsquare= 0.044; p-valor = 1.954e-06.

A avaliação dos resíduos padronizados de Shoenfeld do modelo final para o

grupo curável indica que o pressuposto de proporcionalidade dos riscos no tempo não

foi violado (p=0.2099) (Apêndice: figura 6). No grupo não curável há um indicativo de

que o pressuposto global de proporcionalidade dos riscos foi violado (p<0,001)

(Apêndice: figura 7).

59

6. DISCUSSÃO

Apesar de existirem novas estratégias para detecção precoce e tratamento, o

câncer de mama permanece como um desafio para a Saúde Pública. A probabilidade de

sobrevivência geral, na análise desta coorte, foi de 71,2%, taxa bem similar ao que foi

registrado em pesquisas realizadas anteriormente em outras populações.

Comparando com outros estudos como, por exemplo, um estudo de

sobrevivência realizado na Europa a sobrevivência relativa de cinco anos observada na

foi de 79%. Outro estudo realizado nos Estados Unidos a sobrevivência foi maior 89%,

ambas estimadas para casos incidentes recrutados entre 1990 e 1992 (Eurocare Working

Group, 2003).

O tempo de sobrevivência global encontrado em estudos mais atuais realizados

no Brasil variam de 61% a 87% com um período de acompanhamento de 5 anos. Para a

coorte hospitalar de pacientes do sexo feminino com a doença invasiva e sem

comprometimento ganglionar axilar, diagnosticadas entre 1992 e 1996 realizado no Rio

de Janeiro (Eisenberg, 2004) a sobrevivência encontrada foi de 80%. Outro estudo

realizado com coorte hospitalar, no Hospital do Câncer do INCA, composta por

mulheres com carcinoma da mama invasivo submetidas à cirurgia curativa e

diagnosticadas entre 1995 e 1996 a sobrevivência foi de 75% (Mendonça et al, 2004).

Em estudo de base hospitalar realizado em Belém (Pará) evidenciou

sobrevivência de 61%, foram incluídos todos os estadiamento (Pereira, 2001).

Ao analisar os casos incidentes de câncer de mama no período de 1988-1990 em

coorte de base populacional de Goiânia (Goiás) Abreu (2002) observou sobrevivência

relativa de cinco anos de 64%.

No Rio Grande do Sul o estudo com mulheres com câncer de mama de todos os

tipos histológicos e de todos os estádios da doença mostrou sobrevivência de 87,7%

para mulheres atendidas em hospital de referência (Moraes et al., 2006).

Em estudo conduzido com coorte hospitalar em Florianópolis (Santa Catarina), foi

verificado taxa de sobrevivência global após cinco anos de 76,2% (Schneider, 2008).

No município de Juiz de Fora, Minas Gerais estudo realizado com uma coorte composta

por pacientes com câncer de mama submetidas à cirurgia curativa, que realizaram

60

tratamento cirúrgico e/ou terapia complementar, entre 1998 e 2000 apresentou

sobrevivência de 81% (Guerra et al., 2009).

No entanto, é preciso levar em consideração as diferenças metodológicas, o tipo

de população e o período de realização apresentados para explicar parte das diferenças

encontradas entre a sobrevivência nos estudos realizados em diversas regiões (Guerra et

al., 2009).

As mulheres são diagnosticadas em estádios mais avançados da doença no

Brasil, segundo Abreu & Koifman (2002); os estadiamentos III e IV chegam a

corresponder a cerca de 60% dos diagnósticos iniciais. Neste estudo o estadiamento II

(39,6%)seguido pelo III (30,8%) foi os mais prevalente. Resultados semelhantes foram

encontrados em estudo de Cintra (2008) com predominância dos estádios II e III (86%),

semelhante ao estudo de Pereira (2001), que foi de 83,2%. É consenso que estádio

avançado da doença se encontra associado a uma pior sobrevida por câncer de mama

podendo estar relacionada com a dificuldade de acesso dessas mulheres a exames que

possibilitem o diagnóstico precoce (Eurocare Working Group, 2003; Abreu & Koifman,

2002; Pereira, 2001; Cintra, 2008).

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (2008) os diferentes estádios

apresentam prognósticos diferenciados. Para pacientes em estádio 0 ou I, somente uma

em cada oito mulheres morre em dez anos. Para mulheres com diagnóstico em estádio

II, um terço morre em dez anos, e para os estágios III e IV o prognóstico é reservado,

sendo que poucas mulheres de estádio IV permanecem vivas ao fim de dez anos.

Mulheres com estadiamento mais elevado (III e IV) e grau histopatológico elevado (G3)

apresentando maior risco de morte (Moraes et al., 2006; Brito et al., 2009; Schneider &

D’orsi, 2009; Guerra et al., 2009). Por essa diferença no risco de morte entre os estágios

do câncer que os grupos foram separados para análise de Cox.

Em relação à idade, o grupo curável apresentou risco 2% maior a cada ano de

idade e o grupo não curável o risco foi de 0,9% ao ano. Em relação à distribuição por

faixa etária com quatro níveis (menor que 40, 40-60, 60-80 e maior que 80), a idade

mais avançada apresentou um risco 223,7% maior de óbito do que entre as mulheres

com menos de 40 anos no grupo curável; no grupo não curável este risco é menor

(59%.) Segundo a American Cancer Society, de 2000 a 2004, 95% dos casos de câncer

61

diagnosticados e 97% dos casos de óbito por câncer de mama foram em mulheres com

40 anos ou mais.

No grupo curável a variável idade no momento do diagnóstico foi significativa

na faixa etária acima de 70 anos, apresentando um sobrerrisco de óbito. No grupo não

curável a idade no diagnóstico entre 35 a 70 anos mostrou ser um fator de proteção,

assim como no estudo de Brito (2009). A análise de Kaplan-Meier apontou menor

probabilidade de sobrevivência para mulheres com idade inferior a 35 anos. No estudo

de Guerra (2009) à idade ao diagnóstico não apresentou diferença significativa na

sobrevida, contudo nos estudos de Pereira (2001) e Abreu (2002) observou-se efeito

significativo no prognóstico da doença.

Em relação à variação da sobrevivência segundo o tempo entre o diagnóstico e

inicio do tratamento, o risco instantâneo de morte foi de 38% para o grupo curável e

11% para o grupo não curável. No estudo de Brito (2009) esse risco foi 212,9% maior

entre mulheres com tempo entre diagnóstico e início de tratamento superior a seis

meses. Ao ser inserida no modelo multivariado, o tempo entre o diagnóstico e inicio do

tratamento não obteve significância isolada, mas a variável foi mantida no modelo

devido a sua relevância na literatura, que aponta melhores taxas de sobrevida associadas

ao diagnóstico precoce e ao tratamento adequado em tempo hábil (World Health

Organization, 2002; Brito, 2009; Pereira, 2001; Abreu, 2002)

O uso de quimioterapia e radioterapia representaram fatores de risco para o

modelo do grupo curável. Cintra (2008) não encontrou diferença significativa na

sobrevivência em relação ao uso de radioterapia. Segundo Guerra (2009) mulheres que

fizeram uso de quimioterapia e de radioterapia apresentaram significância desfavorável,

em relação àquelas que não utilizaram tais terapias complementares. De acordo com

Schneider & D’Orsi (2009) os tratamentos com associação de quimioterapia mostraram

maior risco de óbito em comparação às associações sem quimioterapia

Verificou-se melhor sobrevivência para as mulheres que receberam

hormonioterapia para ambos os grupos. De acordo com outros estudos a adoção da

terapia hormonal tem uma elevada efetividade na melhoria da sobrevivência de

mulheres com câncer de mama (Cintra, 2008; Howell, 2005; Baum, 2003).

Neste estudo só puderam ser identificados cirurgias de mama realizadas no

âmbito do SUS; nesta coorte 30,7% realizaram cirurgia de mama. O fato de a paciente

62

ter realizado algum procedimento cirúrgico, esteve associado com melhor

sobrevivência, quando comparadas com o grupo que não foram internadas para

realização de procedimento cirúrgico, no entanto não é possível afirmar que essas outras

pacientes não tenham realizado cirurgia na rede particular. A cirurgia para retirada do

tumor é a primeira etapa do tratamento nos estadiamentos menores, seguida pelo

tratamento ambulatorial. De acordo com Guerra (2009) mulheres submetidas à cirurgia

conservadora apresentaram uma melhor sobrevivência (GUERRA et al., 2009). No

estudo de Brito (2009) a realização de cirurgia, especificamente, foi determinante na

sobrevivência, tanto quando considerado o procedimento cirúrgico isoladamente, como

quando consideradas combinações terapêuticas. Oliveira et al (2011) reiteram que para a

cirurgia há uma maior participação do setor de saúde suplementar ou utilização de

recursos próprios para a realização do procedimento cirúrgico.

Em relação às unidades que prestaram atendimento ambulatorial e hospitalar, o

INCA concentra a maior parte dos casos (76,4%). Fato interessante para o grupo

curável, o Hospital Mario Kroeff apresentou risco 31% maior de óbito do que o INCA

na análise de Cox cimples. O HU-UFRJ apresentou melhor sobrevivência em relação ao

INCA em ambos os grupos. Tal fato mostra que a efetividade dos serviços, em geral,

depende da eficácia de um determinado tratamento, como também do contexto onde é

aplicado. Dessa forma é importante avaliar a assistência prestada pelas unidades de

atendimento oncológico a partir dos dados da população em atendimento nesses

serviços (BRITO, 2009). Costa (2005) observou diferenças significativas nas condutas

terapêuticas no tratamento ambulatorial de mulheres com câncer de mama adotadas

pelos hospitais que atendem a rede SUS no estado do Rio de Janeiro.

Entre as mulheres que morreram por câncer de mama, 62,2% são da raça/cor

branca, 34,8% são casadas e 40% possuem de 4 a 7 anos de estudo. Estudo em que foi

analisada a morbidade e mortalidade por câncer de mama na região Sudeste, no período

de 1998 a 2003, verificou- um crescimento substancial do número de óbitos por esta

neoplasia, sendo que a maioria das mulheres falecidas era casada e da cor branca

(Gonçalves & Barbosa, 2006). O estudo de Pereira (2001), realizado no Pará, mostrou

que os óbitos foram mais frequentes entre mulheres casadas e com apenas, o primeiro

grau de escolaridade, essas variáveis no entanto não mostraram associação com a

sobrevivência.

63

Entre o universo de mulheres que não morreram por câncer de mama, 476 casos

morreram por outras causas e 69 casos morreram em decorrência de causas

classificadas como mal definidas e desconhecidas (R99). Verifica-se no Município do

Rio de Janeiro uma elevada proporção de óbitos por causas mal definidas, que se

mantêm entre as cinco primeiras causas de óbito nas última década (Melo, 2004). A

maioria dos estudos epidemiológicos sobre neoplasias se baseia em taxas de

mortalidade, sendo estas consideradas uma entre as de melhor qualidade de informação

(Fonseca, 1995 apud Bello, 2010). Entretanto, no universo de 69 casos registrados

como causa mal definida é relevante atentar para a qualidade do registro,

particularmente tratando-se de uma doença que normalmente cursa com internações

hospitalares e maior demanda de exames e terapêuticas (Bello, 2010).

O estudo foi realizado com base em dados secundários, estando sujeito a

limitações, que podem, em maior ou menor grau, interferir nos resultados apresentados,

de acordo com Brito (2005) a concordância entre os dados clínicos e demográficos da

APAC de câncer de mama foi bastante satisfatória, indicando a utilização desses

registros como fonte para pesquisas epidemiológicas.

64

6. CONCLUSÃO

A sobrevivência global de 71,2% encontrada neste estudo para mulheres com

câncer de mama foi similar aos estudos mais atuais realizados no Brasil que variam de

61% a 87% com um período de acompanhamento de 5 anos.

Fatores que precisam ser destacados como a predominância dos estadiamento II

e III e o relativo retardo no início da terapêutica após o diagnóstico refletem à

dificuldade de acesso das pacientes ao diagnóstico precoce.

Sobrevivências desfavoráveis foram encontradas entre mulheres que realizaram

quimioterapia, radioterapia e que receberam tratamento ambulatorial no Hospital Mario

Kroeff. Melhor desempenho do tempo de sobrevivência foi entre mulheres que

realizaram procedimento cirúrgico da mama, fizeram uso de hormonioterapia e tiveram

assistência prestada pelo HU-UFRJ.

A realização desta pesquisa reforça a importância de se trabalhar com as

informações disponíveis nos serviços de saúde responsáveis pelo atendimento ao

paciente com câncer no Brasil. Acredita-se que importantes bancos administrativos

como a APAC/ONCO facilitem a realização de pesquisas epidemiológicas sobre o que é

feito na prática clinica do país. Este estudo possibilitou a melhor caracterização do perfil

e da sobrevivência de pacientes com câncer de mama. Assim, torna-se evidente a

necessidade de ampliação do rastreamento do câncer de mama, bem como a garantia de

tratamento oportuno para os casos diagnosticados, o que poderá influenciar

positivamente o prognóstico da doença.

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8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Apêndices



2003.

74



2003 (continuação)

75



2003 (continuação)

76


Não Curável, ajustado para os pacientes com câncer de mama, APAC entre 2000 a

2003.

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2003 (continuação).

78



2003 (continuação).

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