Rafaela de Vargas Ortigara Disciplina de Genética Humana 09/12/2003 Ciclo Celular.
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Ciclo CelularCiclo Celular
Processo pelo qual uma célula replica seu material genético, reparte-o igualmente e o transfere para suas células filhas.
É a chave do crescimento e desenvolvi-mento normais de um organismo.
Segue-se a ele: crescimento, multiplica-ção, diferenciação celular, apoptose ou crescimento tumoral.
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Ciclo CelularCiclo Celular
Fases:
• G1: 12 horas
• S: 7 a 8 horas
• G2: 3 a 4 horas
• M: 1 a 2 horas
• Total: 24 horas
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Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico;
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Ciclo CelularCiclo Celular
Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento
ativando as proteínas transdutoras de sinais;
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Ciclo CelularCiclo Celular
Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento
ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo;
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Ciclo CelularCiclo Celular
Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento
ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares;
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Ciclo CelularCiclo Celular
Seqüência de eventos: Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico; Ativação do receptor de fator de crescimento
ativando as proteínas transdutoras de sinais; Transmissão do sinal até o núcleo; Ativação de proteínas regulatórias nucleares; Entrada e progressão da célula no ciclo celular.
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• Controladores positivos:
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores positivos:– Ciclinas:
• Sintetizadas em fases específicas.
• Destruídas após exercerem sua função.
• Fosforilam Cdks.
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores positivos:– Ciclinas:
• Sintetizadas em fases específicas.
• Destruídas após exercerem sua função.
• Fosforilam Cdks.
– Cdks (cinases dependentes de ciclina):• fosforilam proteínas-alvo.
• Expressas durante todo o ciclo, inativas.
• Ativas quando ligadas às ciclinas.
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores negativos:– CKIs (Inibidores de Cdk):
• seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19
• Cdks em geral: p21, p27, p57
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores negativos:– CKIs (Inibidores de Cdk):
• seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19
• Cdks em geral: p21, p27, p57
– Estimuladores de CKIs:• p53
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores negativos:– CKIs (Inibidores de Cdk):
• seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19
• Cdks em geral: p21, p27, p57
– Estimuladores de CKIs:• p53
– Complexo ubiquitina de degradação de proteínas
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Controladores negativos:– CKIs (Inibidores de Cdk):
• seletivos sobre ciclina D/Cdk4 e Cdk6: p15, p16, p18, p19
• Cdks em geral: p21, p27, p57
– Estimuladores de CKIs:• p53
– Complexo ubiquitina de degradação de proteínas– Fosfatases
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Ciclo CelularCiclo Celular
G1 (Gap 1)• Estímulo de crescimento• Síntese de ciclina D e sua ligação com Cdk4 e Cdk6• Síntese de ciclina E e sua ligação com Cdk2• ciclinaD/Cdk4 e 6 e ciclinaE/Cdk2 fosforilam
pRb/E2F• E2F é liberado• Progressão do ciclo para fase S
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Ciclo CelularCiclo Celular
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Ciclo CelularCiclo Celular
• pRb– Desfosforilada restringe progressão do ciclo– Fosforilada permite progressão do ciclo– Mutação no gene Rb: pRb perde o controle do
ciclo – associação com tumores– CKI p21 e p53 podem interferir na fosforilação do
pRb (controle negativo)
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Dano no DNA Checkpoint G1-S– Principal controlador: p53 (supressora de tumor)
• pára a progressão do ciclo quando há condições adversas
• Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21
• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk
• Célula pára em G1:
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Dano no DNA Checkpoint G1-S– Principal controlador: p53 (supressora de tumor)
• pára a progressão do ciclo quando há condições adversas
• Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21
• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA
• Célula pára em G1:
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Dano no DNA Checkpoint G1-S– Principal controlador: p53 (supressora de tumor)
• pára a progressão do ciclo quando há condições adversas
• Ativa transcrição do gene que codifica CKI p21
• p21 bloqueia atividade de cinase do complexo ciclina/Cdk Reparo no DNA
• Célula pára em G1:
Morte celular programada
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Ciclo CelularCiclo Celular
• Checkpoint G1-S– Outro controlador: CKI p27– Inativa o complexo ciclina E/Cdk2– A célula não progride para a fase S – pode ser degradado por fatores de crescimento
desfazendo o bloqueio
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Ciclo CelularCiclo Celular
S (Síntese)• A entrada na fase S é dependente do funcionamento de
complexos ciclina/Cdk• ciclinaA se liga à Cdk2 pouco antes da síntese do DNA• fosforila proteínas envolvidas na origem de replicação
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Ciclo CelularCiclo Celular
G2 (Gap 2)• início da condensação da cromatina• formação do complexo cdc2/ciclina B – MPF (Fator
Promotor da Mitose), mas permanece inativo• é fosforilado e desfosforilado em etapas seqüenciais • torna-se ativo:
• Bloqueia uma segunda replicação do DNA
• célula é encaminhada à mitose (fase M)
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Ciclo CelularCiclo Celular
Categoria Oncogene Tumores associados
Fatores de crescimento PDGF-cadeia beta Sis astrocitoma
Receptores de fator de crescimento
Família EGF Erb carcinoma de célula escamosa; astrocitoma; adenocarcinoma de mama, ovário e estômago
Proteínas transdutoras de sinais
Ligadas ao GTP Ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma; leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide; carcinoma do trato genitourinário
Proteínas reguladoras nucleares
Ativadores da transcrição
Myc
N-myc
linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino; neuroblastoma
Reguladores do ciclo celular
Ciclinas Ciclina D Câncer de mama, esôfago e fígado
CDK CDK4 Glioblastoma; melanoma e sarcoma
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Ciclo CelularCiclo Celular
S
G2
M
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Ciclo CelularCiclo Celular
G2
M
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M
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