radioterapia do segmento cefálico em pacientes portadores de ...
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BR0039966
EDUARDO WELTMAN
RADIOTERAPIA DO SEGMENTO CEFÁLICOEM PACIENTES PORTADORES
DE NEUROBLASTOMA AVANÇADO
Tese apresentada à Faculdade de Medicina
da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Medicina
Área de Concentração: Radiologia
Orientador: Prof. Dr. Ismar Bancovsky
CPÍ]PROGRAMA DECOMUTAÇÃO:.. l.LlOORÁriCA
BB SP USP-
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São Paulo
1995
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Mao Tse-Tung(1893-1976)
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DEDICATÓRIAS
À minha esposa Fernanda, sem a sua paciência, ajuda e incentivo esse trabalho
não teria sido feito.
Aos meus filhos Renata e Jaques Luiz, para quem esperamos poder servir de
exemplo, e a quem esperamos deixar uma herança espiritual profícua.
A todos aqueles que, comungando do mesmo ideal de luta e pureza de princípios,
nos antecederam e deverão nos suceder.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Vicente Odone Filho, de quem temos a honra de ter sido o
primeiro orientando oficial, em nível de pós-graduação, e o orgulho de tê-lo
como amigo. Sem o seu incentivo, sua firme orientação e ajuda serena esta
defesa de tese não teria se materializado.
Ao Prof. Dr. Marcos Valdemar Lederman, em memória, que introduziu a nós e
a toda uma geração de médicos na especialidade da Radioterapia.
Ao Prof. Dr. Ismar Bancovsky pela orientação segura e apoio moral.
Aos Profs. Drs. José Valdemar Petitto, Paulo Taufi Maluf Jr. e Heloísa de
Andrade Carvalho, pela orientação que nos deram quando da Aula de
Qualificação.
Aos Profs. Drs. Wladimir Nadalin, Vínio Cintra e Oliveira, João Victor
Salvajoli pela revisão desse testo e úteis sugestões.
Aos Colegas e Amigos dos Serviços de Radioterapia do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e do Hospital Israelita Albert
Einstein, médicos, físicos, dosimetristas, biomédicos, técnicos,
enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, fisioterapeutas, assistentes sociais,
secretárias, voluntários e todos os demais que labutam conosco e
comungam do mesmo ideal.
Aos Colegas e Amigos do Serviço de Oncohematologia do Instituto da
Criança "Prof. Pedro de Alcântara" do Hospital das Clínicas da FMUSP,
em particular à Dra. Líliam Cristofani, sempre à nossa disposição quando
solicitada.
A Todos os amigos que direta ou indiretamente nos ajudaram ou torceram
pelo nosso sucesso.
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SUMÁRIO
Lista de tabelas, figura e gráfico
Lista de abreviaturas - Sinonímia
Resumo
1. INTRODUÇÃO 1
2. REVISÃO DA LITERATURA 3
2.1 EPDEMIOLOGIA, BIOLOGIA E PATOLOGIA 3
2. 2 QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO 9
2. 3 ESTADIAMENTO E FATORES DE PROGNÓSTICO 13
2. 4 TRATAMENTO 17
2. 4. 1 CIRURGIA 18
2. 4. 2 QUIMIOTERAPIA 21
2. 4. 3 RADIOTERAPIA 24
2. 4. 3. 1 PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA 24
2. 4. 3. 2 RADIOTERAPIA DO ENCÉFALO 29
2. 4. 3. 3 RADIOTERAPIA EM NEUROBLASTOMA 38
3. OBJETIVOS 53
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS 54
4. 1 CRITÉRIOS DE ADMISSÃO 54
4.2 REESTADIAMENTO 56
4.3 TRATAMENTO 58
5. RESULTADOS 63
6. DISCUSSÃO 67
7. CONCLUSÕES 72
8. ANEXO 74
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 75
Abstract
Lista de tabelas, figura e gráfico
Tabela 1 Esquemas de estadiamento para o neuroblastoma 14
Tabela 2 Fatores de prognóstico do neuroblastoma 16
Tabela 3 Sobrevida livre de doença em pacientes com doença localizada,
totalmente ressecada e linfonodos negativos (estádio A do POG),
tratados só com cirurgia 18
Tabela 4 Resposta do cérebro de macacos e de seres humanos à irradiação 31
Tabela 5 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio II
de Evans, ou seja, doença localizada sem linfonodos positivos:
efeito da radioterapia 41
Tabela 6 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio III
de Evans, ou seja, doença localizada com linfonodos positivos:
efeito da radioterapia 42
Tabela 7 Transplante de medula óssea em pacientes com neuroblastoma
estádio IV de Evans. Intervalo livre de progressão 45
Tabela 8 Listagem dos pacientes em estudo 57
Tabela 9 Esquema de tratamento do protocolo NEURO-lll-85, empregado
para os pacientes do estádio 4 do INSS 60
Tabela 10 Esquemas de quimioterapia empregados no protocolo
NEURO-lll-85 61
Tabela 11 Recidiva primária no SNC 64
Tabela 12 Sobrevida dos pacientes segundo o grupo 64
Tabela 13 Seguimento dos pacientes submetidos ou não à craniotomia 66
Figura 1 Técnica de irradiação do segmento cefálico 62Gráfico 1 Sobrevida actuarial livre de doença 65
Lista de abreviaturas - Sinonímia
AIEOP -Associação Italiana para o Estudo de Oncohematologia emPediatria
ADRIA - Adriblastina; Adríamicina; Doxorrubicina - droga quimioterápica dogrupo dos antibióticos.
APC - Contagem fagocitária absoluta - soma do número de neutrófilos emonócitos circulantes por milímetro cúbico de sangue.
BCNU - Becenun; Carmustine - droga quimioterápica do grupo dasnitrosuréias.
CCSG - Children's Cancer Study GroupCDDP - Cis-diamino-dicloro-platina, Cisplatina, Platiran, Platistine - droga
quimioterápica do grupo dos alquilantes não clássicos.cGy - Centigray - unidade que quantifica a energia transferida à matéria
por radiações ionizantes, equivalente a 10 Joules por quilogramade tecido irradiado.
CHOP - Children's Hospital of PhiladelphiaCOM RDT - Grupo de pacientes irradiados.CICLO - Ciclofosfamida; Enduxan - droga quimioterápica do grupo dos
alquilantes.CPM - CICLOCraniotomia- -Grupo de pacientes submetidos à craniotomia com biópsia negativaCraniotomia+ -Grupo de pacientes submetidos à craniotomia com biópsia positiva.CRT - Craniotomia com biópsia meníngea.DNA - Ácido Desoxi-ribo-nucleicoDHL - Desidrogenase lácticaDTIC - Dacarbazina - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes não
clássicos.Doxo - ADRIAENSG - European Neuroblastoma Study GroupEUA - Estados Unidos da AméricaGN - GanglioneuromaGNB - GanglioneuroblastomaGy - Gray - unidade que quantifica a energia transferida à matéria por
radiações ionizantes, equivalente a 1 Joule por quilograma detecido irradiado.
HBI - Irradiação de meio corpoHSC - Hospital for Sick Children, LondresICGN - Italian Cooperative Group on NeuroblastomaINSS - Sistema de estadiamento internacional para o neuroblastomaJCRT - Harvard/Joint Center for Radiation TherapyLLA - Leucemia Linfóide AgudaLMCE - Lyon, Marcelle, Paris, east of France groupsMADDOC - Esquema de poliquimíoterapia que inclui: mostarda nitrogenada,
doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina e ciclofosfamida.
MIBG - Meta-iodo-benzoguanidona, [131l]-meta-iodobenzilguanidina, meta-iodo-benzoguanidina marcada com lodo-131.
MLP - Melfalan - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes.MSKCC - Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterNB - NeuroblastomaNEURO-lll-85 - Protocolo número 3 para o tratamento do Neuroblastoma da
UOnco/ICr, ano de início de 1985N-myc - Oncogene N-myc - sua amplificação está diretamente relacionada
à agressividade do neuroblastoma.POG - Pediatric Oncology GroupPTC - Peptiquemio - droga quimioterápica do grupo dos alquilantes não
clássicos.QT - QuimioterapiaRC - Resposta Completa; Remissão Completa - desaparecimento de
toda e qualquer evidência clínica ou radiológica de neoplasia.RDT - RadioterapiaRDT- - Grupo de pacientes não irradiados no segmento cefálico.RDT+ - Grupo de pacientes irradiados no segmento cefálico.RDT-ABD - Radioterapia em leito tumoral abdominalRDT-CER - Radioterapia do segmento cefálicoRNM - Ressonância Nuclear MagnéticaRoentgen - Unidade de exposição à irradiação. Aproximadamente equivalente
a um cGy de dose absorvida.RP - Resposta Parcial; Remissão Parcial - diminuição do tumor avaliável
em pelo menos 50%.SED - Sem Evidência de Doença - sem qualquer evidência clínica ou
radiológica de neoplasia.SEM RDT - Grupo de pacientes não irradiadosSJCRH - St. Jude Children's Research HospitalSLD - Sobrevida Livre de Doença - período compreendido entre o
diagnóstico ou início de tratamento e a última data em que opaciente entrava-se sem evidências de neoplasia.
SNC - Sistema Nervoso CentralSNS - Sistema Nervoso SimpáticoSobrevida - Período compreendido entre o diagnóstico ou o início do
tratamento e a última data em que o paciente foi visto com vida.TAMO - Transplante Autólogo de Medula ÓsseaTBI - Irradiação de corpo todoTC - Tomografia ComputadorizadaTNP - Tumor Neuroectodérmico Primitivo.TRK-A - Tirosino-quinase AUOnco/ICr - Unidade de Oncohematologia do Instituto da Criança "Prof. Pedro
de Alcântara" do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina dada Universidade de São Paulo.
VCR - Vincristina; Oncovin - droga quimioterápica do grupo dosalcalóides da Vinca.
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VM-26 -Vumon; Teniposide - droga quimioterápica do grupo dasepipodofilotoxínas.
VP-16 -Vepesid; Etcposide - droga quimioterápica do grupo dasepipodofilotoxinas.
1pLOH -Perda da heíerozigose por deleção do braço curto do cromossomo1.
14q LOH - Perda da heterozigose por deleção do braço longo do cromossomo14.
Resumo
Embora os resultados de tratamento de uma gama bastante ampla de
neoplasias da infância, em particular tumor de Wilms, linfomas e leucemias
melhoraram de maneira significativa nas últimas décadas, o prognóstico dos
pacientes portadores de neuroblastoma avançado ao diagnóstico, em crianças
com mais de um ano de idade, ainda é sombrio.
A evolução clínica, a médio e longo prazo, do grupo de pacientes com mais
de um ano de idade, estadiados como 4 segundo o INSS, que representa 75% de
todos os casos dessas neoplasias, nesta faixa etária, ainda é frustrante. Mesmo
nos centros mais avançados, usando os esquemas de tratamento mais
agressivos, como transplante de medula óssea, a probabilidade de haver um
intervalo livre de progressão de doença de 2 anos varia de 6 a 50% e, em
intervalos de 3 a 6 anos, de 13 a 54%. Assim sendo, espera-se que, pelo menos,
46 a 94 % desses pacientes morram como conseqüência direta da progressão
inexorável desta neoplasia.
A hipótese testada, no presente estudo, diz respeito ao impacto da
radioterapia do segmento cefálico, em um grupo de pacientes portadores de
neuroblastoma estádio 4 do INSS, com comprometimento da calota craniana ao
diagnóstico. O nosso objetivo foi determinar, em um estudo prospectivo, dentro do
esquema de quimioterapia preconizado no protocolo NEURO-lll-85, qual o
possível benefício dessa radioterapia na prevenção da recidiva cefálica, e a sua
repercussão na sobrevida livre de doença e na sobrevida total desses pacientes.
Foram estudados 24 pacientes nesta situação clínica, sendo que, dos 10
que foram estudados por craniotomia, 7 tiveram indicação e receberam
radioterapia no segmento cefálico (2400 cGy em 16 frações diárias de 150 cGy).
No grupo de pacientes submetidos à craniotomia não houve nenhuma recidiva
primária no SNC, sendo que dos 14 pacientes que não o foram, 6 ali
apresentaram recidiva (p = 0,0229). Entretanto, as recidivas sistêmicas ocorreram
em 9 dos 10 pacientes do grupo com craniotomia, e em 13 dos 14 pacientes do
grupo sem (diferença não significante). A probabilidade actuarial de sobrevida
livre de doença, foi um pouco superior no grupo de 7 pacientes irradiados, contra
os que não o foram, mas não houve significância nessa diferença (p = 0,1887).
Estes resultados levaram-nos à conclusão de que a radioterapia do
segmento cefálico reduz a probabilidade de recidiva neste sítio, sem entretanto,
haver um aumento correspondente do intervalo livre de doença, ou uma melhoria
na sobrevida global destes pacientes. Assim sendo, o papel profilático dessa
modalidade de radioterapia deverá ser reavaliado à luz de esquemas de
tratamento que propiciem melhor controle sistêmico de doença.
1. INTRODUÇÃO
O neuroblastoma (NB), descrito por Virchow em 1864, é uma neoplasia
cujo comportamento biológico tem fascinado e frustrado os clínicos desde 1910,
quando Wright o caracterizou do ponto de vista histopatológico e chamou a
atenção para a freqüência destes tumores e sua importância dentro da oncologia
pediátrica (WRIGHT, 1910).
Ao mesmo tempo em que na maioria dos pacientes esta neoplasia
apresenta-se extremamente avançada ao diagnóstico (BRESLOW; McCANN,
1971), é também para os NB que se descrevem os melhores exemplos de
regressão expontânea (EVERTON; COLE, 1966) ou de diferenciação e maturação
para o benigno ganglioneuroma, conforme já relatado em 1927 por Cushing e
Wolbach (CUSHING; WOLBACH, 1927).
O NB, tanto em sua apresentação como doença localizada quanto
disseminada, pode ser extremamente resistente aos tratamentos com finalidade
curativa, progredindo e levando inexoravelmente à morte (HAYES; GREEN,
1983). A abordagem terapêutica primária é a cirurgia e, quando se consegue
realizar a ressecção completa de uma doença localizada, pode ser por si só
curativa em 84% dos casos (KOOP; HEVERE, 1968). A poliquimioterapia
sacramentou-se como tratamento de escolha quando a doença se apresenta de
forma disseminada. Nessa situação, a probabilidade de cura, mesmo com uma
abordagem terapêutica mais agressiva, é muito modesta (FINKLESTEIN et alli,
1985, LEIKIN et alli, 1974, NIETSCHKE et alli, 1980, PINKERTON et alli, 1987;
SHAFFORD et alli, 1984). A radioterapia entra no tratamento global como
coadjuvante para a consolidação da resposta local, como paliativo em doença
metastática dolorosa ou emergencial em casos em que haja compressão de
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estruturas nobres pela massa tumoral (HALPERIN et alli, 1994). A irradiação
corporal total (TBI) foi estudada para o tratamento de doença disseminada (KUN
et alli, 1981, D'ANGIO; EVANS, 1983), mas mesmo o seu papel no
condicionamento de transplantes de medula óssea está para ser demonstrado
(KUSHNER et alli, 1991, SHUSTER et alli, 1991).
A disseminação para o esqueleto e medula óssea é detectável em até
70% dos pacientes já ao diagnóstico (GROSS et alli, 1959), independentemente,
da extensão local do tumor primário. Freqüentemente, o quadro clínico inicia-se
pelos sintomas da doença disseminada, sendo muito comum aparecer a dor
óssea antes mesmo de qualquer outro comprometimento ser detectável
(FERNBACH et alli, 1977, SUTOW et alli, 1984). As metástases cefálicas
apresentam-se geralmente como extradurais, inicialmente acometendo a calota
craniana e as meninges e podendo, secundariamente, levar à compressão e
infiltração do parênquima cerebral adjacente (FELDGES et alli, 1986). Outra
possível via de disseminação para o parênquima cerebral é a hematogênica
(KOIZUMI; DAL CANTO, 1980).
Embora usualmente disseminado à apresentação (POCHEDLY, 1990), o
NB é raras vezes é descrito como comprometendo o Sistema Nervoso Central
(SNC) (FELDGES et alli, 1986, KOIZUMI; DAL CANTO, 1980). Este fato pode ser
secundário ao mau controle sistêmico da doença, que levaria os pacientes à
morte antes da manifestação destes sintomas. Igualmente, o impacto deste
comprometimento na qualidade de vida e na própria sobrevida, está para ser
demonstrado.
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 EPIDEMIOLOGIA, BIOLOGIA E PATOLOGIA
O NB é um dos tumores originários do sistema nervoso simpático (SNS)
do homem, assim como o ganglíoneuroma e o feocromocitoma. O nome
neuroblastoma (NB) é amplamente aceito, mas o termo simpatoblastoma seria
mais correto por significar que o tumor tem origem no SNS, enquanto o termo NB
sugere ser genericamente originário do sistema nervoso (SUTOW et alli, 1984).
Os tumores do SNS estão entre os mais complexos, senão vejamos:
alguns apresentam sinais de atividade metabólica resultante da secreção de
hormônios, enquanto outros podem desencadear reações auto-imunes
localizadas, ocasionando sintomas neurológicos secundários a estas (SUTOW et
alli, 1984). Além destes fatos, conforme já relatado anteriormente, o NB apresenta
um dos maiores índices de remissão espontânea descritos para uma neoplasia
maligna (EVERTON; COLE, 1966). Estas regressões espontâneas, que ocorrem
predominantemente nos pacientes com menos de um ano de idade, são
caracterizadas pelo desaparecimento do tumor no seu sítio primário bem como
das metástases, ou pela sua maturação em linhagens celulares mais
diferenciadas (ganglioneuroma).
O NB é uma neoplasia incidente no início da vida, sendo o tumor sólido
mais freqüente em crianças com menos de um ano de idade. Nos Estados Unidos
da América (EUA), ocorreram 475 casos novos em 1980, mostrando uma
incidência de 9,4 casos por milhão de habitantes brancos por ano e 6,7 por
milhão de habitantes negros por ano (SUTOW et alli, 1984). Superado apenas
pelos tumores cerebrais e linforreticulares, o NB é o terceiro tumor sólido da
infância mais freqüente nos EUA (YOUNG et alli, 1978). Ainda com relação às
estatísticas americanas, a taxa de mortalidade anual é de 4,89 por milhão,
quando consideramos todas as crianças, e 9,1 por milhão na faixa etária dos 0
aos 4 anos de idade, representando 15% de toda a mortalidade por câncer na
infância (BERNSTEIN et alli, 1992).
Os dados epidemiológicos nacionais, segundo a Divisão Nacional de
Doenças Crônico-Degenerativas do Ministério da Saúde (BRUMINI et alli, 1982),
relatam uma ocorrência de 391 casos de NB e 51 casos de GNB no período de
1976 a 1980. Desse relatório podemos extrair também que a mediana de idade
para o diagnóstico de tumores da supra-renal, e portanto grande parte dos NB, é
de 4 anos de idade em nosso meio.
A Unidade de Oncohematologia do Instituto da Criança "Prof. Pedro de
Alcântara" do Hospital das Clíncas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo (UOnco/ICr) tem atendido em média, nos últimos 5 anos, 30 casos
novos de NB por ano (ODONE FILHO, V., 1995).
O NB origina-se dos neuroblastos adrenérgicos primitivos (fetais) do
tecido da crista neural, o que pode explicar a sua maior incidência na tenra
infância. No embrião, colunas de tecido da crista neural formam o aspecto dorso-
lateral do tecido neural em desenvolvimento. Estas colunas são precursoras dos
gânglios espinais, das raízes dorsais espinais e das células cromafins da aorta
abdominal (WILLIAMS et alli, 1984). A maioria dos casos de NB ocorre em
localizações consistentes com a distribuição dos tecidos da crista neural (ODONE
FILHO, 1986, PIZZO; POPLACK, 1993). A freqüência de nódulos, lembrando NB
"in situ" em achados de autópsia, de adrenais de crianças com menos de um ano
de idade que morreram por outras causas, varia de 1 em 600 até 1 em 39
autópsias, dependendo do número de amostras analisadas (GUIN et alli, 1969).
Adicionalmente, esses nódulos podem ser demonstrados em todos os fetos com
um pico de incidência entre a 17a e 20a semanas de gestação, sugerindo que a
maioria regrida ao nascimento (IKEDA et alli, 1981). Esses fatos são interpretados
como indícios de que, assim como as células precursoras do NB, esses nódulos
seriam restos embrionários da adrenal. Se esses restos neuroblásticos não forem
considerados como NB "in situ", reservando este termo para casos detectados em
inquéritos populacionais através da quantificação do nível de catecolaminas
urinárias, a taxa de regressão espontânea fica entre 2% e 5% (CARLSEN, 1992).
Entretanto, se esses tecidos forem interpretados como NB "realmente malignos", a
freqüência de regressões espontâneas será muito mais elevada. Outro dado, que
dificulta ainda mais a interpretação desses fatos, é a observação de que o NB
pode apresentar diferenciação espontânea para ganglioneuroma (CUSHING;
WOLBACH, 1927), sugerindo que a transformação maligna dessas células possa
estar relacionada a uma resposta inapropriada a um estímulo para a diferenciação
morfológica. Defeitos na via do receptor para o fator de crescimento neuronal
podem ser responsáveis pelo início ou manutenção do estado de indiferenciação
do NB (PIZZO; POPLACK, 1993). Dados recentes sugerem também, que o fator
de crescimento "insulina-like II" pode participar na estimulação do NB (ISRAEL,
1993).
A etiologia dos NB, como ocorre na maioria das neoplasias humanas, é
desconhecida (HALPERIN et alli, 1993). Inúmeros são os fatores que,
potencialmente poderiam interferir na maturação das células ectodérmicas
primitivas, provavelmente as precursoras dessas células tumorais (POCHEDLY et
alli, 1990). Porém, não podem ainda ser tomadas conclusões definitivas. O fato de
predominar em crianças de baixa idade (SUTOW et alli, 1984) levou em décadas
passadas a hipóteses, ainda a comprovar, como as que valorizam o papel do fator
de crescimento neuronal na etiologia, crescimento e regressão dessa neoplasia
(VARON, 1968). A etiologia viral, sugerida pela variação sazonal da mortalidade
pelo NB na Inglaterra (LEE, 1967) ou pelo nível elevado do título de anticorpos
contra citomegalovirus, detectado em alguns pacientes portadores de NB, é
defendida por algum autores (WERTHEIM; VOUTE, 1976). Em certos casos,
pode-se demonstrar um padrão de herança autossômica dominante, sendo
estimado por Knudson e Strong (KNUDSON; STRONG, 1972) que 2 a 25% dos
NB aparecem em pacientes com uma mutação germinal pré-zigótica, similar à
descrita para os retinoblastomas. NB familiar bilateral ou multifocal é também bem
descrito, e apresenta-se em uma idade mediana de 9 meses, em contraste com os
22 meses para todos os pacientes (KUCHNER et alli, 1986).
A analise citogenética dos NB está trazendo uma nova visão da sua
biologia e história natural. A deleção ou rearranjo do braço curto do cromossomo
1 são achados freqüentes (70% dos NB quase-diploides) e pode representar
deleção (e perda de heterozigose) de um gene supressor tumoral (BRODEUR;
NAKAGAWARA, 1992, PIZZO; POPLACK, 1993). A amplificação de genes pode
ser detectável pela alteração morfológica destes, como o aparecimento dos
"double minutes" ou, de regiões homogêneas não bandeadas nos cromossomos
(BRODEUR, 1990). Crianças portadoras de NB, que apresentam amplificação do
oncogene N-myc, tendem a responder pior aos tratamentos convencionais,
parecendo haver uma correlação direta entre a deleção do cromossomo 1p e a
amplificação do N-myc, correlação esta que embora seja tentadora, ainda não foi
comprovada (BRODEUR; NAKAWARA, 1992). O número de cromossomos das
células do NB, como demonstrado pelo seu índice de ácido desoxi-ribo-nucleico,
(DNA) é também variável; tumores com DNA hiperdiplóide são mais
freqüentemente associados com doença inicial e resposta mais favorável a
esquemas selecionados de quimioterapia (ciclofosfamida e doxorubicina) que os
tumores com um conteúdo diplóide de DNA (LOOK et alli, 1991) (tabela 2).
O NB, assim como os linfomas não Hodgkin, o sarcoma de Ewing,
sarcomas de partes moles indiferenciados incluindo o rabdomiossarcoma e os
tumores neuroectodérmicos primitivos, faz parte de um grupo de tumores
caracterizados por serem compostos de células redondas, pequenas e
indiferenciadas (SUTOW ei alli, 1984). A clássica sub-tipagem histopatológica
dos tumores neuroblásticos inclui o NB, ganglioneuroblastoma (GNB) e
ganglioneuroma (GN), refletindo um padrão de crescente maturação e
diferenciação (PIZZO; POPLACK, 1993, POCHEDLY, 1990). As células do NB
são pequenas e de tamanho uniforme, com citoplasma amplo e apresentando
núcleos densos hipercromáticos intensamente pontilhados. As células podem
estar densamente agrupadas, separadas por tenras fibrilas ou bandas, podendo
também ocorrer áreas de hemorragia, necrose ou calcificação. Processos
necroticos podem ser demonstrados na maioria dos casos, e pseudorosetas em
15% a 25%. Do outro lado do espectro de diferenciação, o GN apresenta células
ganglionares maduras dispersas entre processos neuríticos, células de Schwann
e uma maior quantidade de material fibrilar. A presença de células imaturas ou
atipias nucleares fala contra esse diagnóstico. O NB, histopatologicamente,
apresenta uma mistura de células neuroblásticas e ganglionares maduras, bem
como células de diferenciação intermediária, sendo que o componente
neuroblastico representa menos de 50% desta população tumoral (HALPERIN et
alli, 1994).
O diagnóstico diferencial histopatológico pode ser confirmado por
imunohistoquímica ou microscopia eletrônica. Anticorpos monoclonais vão
reconhecer enolase neurõnio-específica, simpatoficina, cromogranina A e
filamentos neuronais (POCHEDLY, 1990). A microscopia eletrônica revela
neurofilamentos, neurotúbulos e grânulos neurossecretórios que contêm
catecolaminas. Baseadas nesses achados, foram também propostas
» 09*CMrtraf
classificações de prognóstico, como a de Shimada, que agrupa dados de idade,
com quantidade de estroma (rico ou pobre), nodularidade, grau de diferenciação e
índice mitose-cariorrexe (SHIMADA et alli, 1984). Os termos NB e GNB são
preferíveis a NB com estroma escasso ou pletórico, NB pouco ou bem
diferenciado, e bem definidos em função da celularidade, número de células
tumorais e mitoses por campo de grande aumento (JOSHI et alli, 1992).
2. 2 QUADRO CLÍNICO E DIAGNÓSTICO
O NB pode ocorrer em qualquer ponto do SNS. A sua apresentação
primária mais comum é intra-abdominal, tanto nas supra-renais (40% de todos os
casos) como nos gânglios para-espinais (25%). Seguem-se as apresentações:
torácica com 15% dos casos, cervical com 5% e pélvica com outros 5%. As
apresentações torácicas são mais freqüentes nos pacientes com menos de um
ano de idade. A doença metastática é inicialmente detectada em metade das
crianças com menos de um ano de idade e, em 75% das mais velhas. Os sítios
mais comuns para o aparecimento de metástases são os linfonodos, a medula
óssea, os ossos, o fígado e tecido subcutâneo. Metástases pulmonares e
cerebrais são infreqüentes à apresentação, aparecendo, em geral, nas recidivas e
nos pacientes terminais (DeVITA et alli, 1989).
A anamnese e o exame físico usualmente levam à suspeita clínica de
NB. O estudo desses pacientes deve incluir hemograma completo, testes de
função hepática e renal, coagulograma, urina tipo 1 e a pesquisa urinaria de
catecolaminas e derivados. Os exames de diagnóstico por imagem devem incluir
radiografias planas torácicas de frente e perfil, tomografia computadorizada (TC)
do sítio primário, cintilografia óssea e estudo radiológico dos ossos, incluindo
estudo das órbitas. Estudo da medula óssea por aspiração, com ou sem biópsia,
deve ser obtido. Em pacientes com acometimento extenso de órbita ou lesões
cranianas, TC do crânio e das órbitas tem de ser realizada. O estudo
imagenológico de coluna, por TC ou preferível mente por ressonância nuclear
magnética (RNM), deve ser incluído em tumores primários para-espinais para
detectar-se eventuais infiltrações em alteres com compressão medular. O exame
10
por RNM é útil por dimensionar, com maior precisão e acuidade, a extensão
tumoral em partes moles e intra-medular (PIZZO; POPLACK, 1993).
Os sinais e sintomas ã apresentação dependem da localização do tumor
primário e dos eventuais sítios metastáticos. O quadro clínico mais
freqüentemente encontrado é o de uma grande massa abdominal, em flanco,
cruzando a linha média, de consistência endurecida e bordas irregulares, que
deve ser diferenciada de um tumor de Wilms. O NB torácico, classicamente,
apresenta-se como uma massa mediastinal posterior, em geral assintomática,
descoberta em uma radiografia torácica realizada por outras razões ou, em
algumas situações, com sintomas respiratórios ou secundários à compressão da
medula espinal em nível torácico. O NB originário de linfonodos da região cérvico-
torácica podem passar por linfoadenomegalia benigna, mas a presença da
síndrome de Horner sugere o real diagnóstico. O NB pélvico pode apresentar-se
como uma massa palpável isolada ou acompanhada de sintomas relativos à
compressão vascular ou da bexiga (DeVITA et alli, 1989).
As metástases em região peri-orbicular são freqüentes nos casos
disseminados, sendo o quadro clínico caracterizado por equimose local e
proptose ocular. Esse fenômeno é secundário ao envolvimento da asa do
esfenóide ou à infiltração dos tecidos da região retro-bulbar. As metástases
intracranianas, em geral, são consideradas como extensão direta das lesões de
calota craniana (DeVITA et alli, 1989). O comprometimento do encéfalo por via
hematogênica é pouco descrito, sendo que se considera que ele ocorra
secundariamente e por contigüidade às metástases extradurais. A partir da
infiltração da calota craniana e das meninges, o crescimento tumoral intracraniano
levaria à compressão e infiltração do parênquima cerebral (FELDGES et alli,
1986). Koizumi e Dal Canto defendem ser possível que a via de disseminação, a
íilbHotúcti Castra)
11
partir de doença retroperitoneal, seja hematogênica (KOIZUMI; DAL CANTO,
1980).
O envolvimento da medula óssea pelo NB é um evento comum, podendo
ser difícil de difícil distinção da infiltração por células leucêmicas ou de
rabdomiossarcoma. Para ajudar no diagnóstico diferencial temos, como dado,
que as células do NB tendem a ser PAS-negativas e a formar rosetas.
Paralelamente a estes estudos, o diagnóstico definitivo de NB pode ser clínico >
pela localização do tumor primário confirmado por tomografia computadorizada ou
laboratorial, quando se detectar elevação nos níveis urinários de catecolaminas
(DeVITA et alli, 1989).
A TC é um bom método de diagnóstico por imagem para o NB e a sua
realização, na maioria dos pacientes, permite determinar com bastante acuidade
a extensão de doença no sítio primário e detectar metástases. A sua sensibilidade
é alta e calcificações são visíveis em 85% dos pacientes. A avaliação
imagenológica por RNM pode ajudar a delimitar melhor as lesões tumorais,
auxiliando o cirurgião a discernir se um tumor é ressecável ou não. A avaliação
das menínges cranianas é melhor feita pela RNM com contrastação por
Gadolínio. A TC com contraste, com relação à detecção de nódulos tumorais, tem
a mesma acurácia da RNM mas, devido à interferência da calota craniana na
imagem, falha no sentido de diagnosticar as metástases meníngeas (Sze et alli,
1989).
Os exames de medicina nuclear como a cintilografia óssea com
Tecnécio-99, por serem altamente sensíveis, devem ser realizados em todas as
crianças. Igualmente, o mapeamento de corpo inteiro com 1231 ou 1311-meta-
iodobenzilguanidina (MIBG) pode ser muito útil, não só no diagnóstico como na
terapia específica desses tumores com 131I-MIBG (VOUTE et alli, 1985). A
12
avaliação laboratorial destes paciente deve incluir um estudo hematológico
completo com coagulograma, pois esses pacientes podem vir a apresentar
coagulopatias secundárias (De VITA et alli, 1989).
O diagnóstico definitivo do NB, segundo as recomendações da Second
International Staging System Conference realizada em Berkley, Inglaterra, em
1991 (BRODEUR et alli, 1S93) são: a) diagnóstico histopatológico inequívoco ao
exame do espécimen tumoral à microscopia óptica (com ou sem imuno-,
histoquímica, microscopia eletrônica, aumento urinário ou sérico de catecolaminas
ou seus metabólitos) ou; b) exame da medula óssea por aspirado ou biópsia,
demonstrando, de forma indubitável, células tumorais típicas do NB (por exemplo,
sincícios ou aglomerados de células pequenas e redondas, com exame de
imunoperoxidase positivo) e aumento urinário ou sérico de catecolaminas ou seus
metabólitos. O diagnóstico de NB baseado apenas em achados radiológicos
compatíveis e na elevação das catecolaminas urinárias é insuficiente devido à
possível confusão com GN ou feocromocitoma ou, eventualmente, com outros
tumores sólidos (por exemplo, tumores neuroectodérmicos primitivos e
rabdomiossarcoma), apresentando resultados falso-positivos nos testes urinários
(HALPERIN et alli, 1994).
13
2. 3 ESTADIAMENTO E FATORES DE PROGNÓSTICO
Há muita controvérsia com respeito a qual seria o melhor esquema de
estadiamento para o NB. O sistema clássico de estadiamento para os NB,
proposto por EVANS et alli em 1971 baseia-se na extensão do tumor primário e
presença ou ausência de melástases (tabela 1). Um estádio especial,
denominado de IV-S, foi criado para classificar as crianças com menos de um ano
de idade ao diagnóstico, tumor primário relativamente pequeno e metástases
hepáticas, cutâneas ou para medula óssea. Este sistema de estadiamento foi
criticado pela dificuldade em se definir os pacientes em estádio I, uma vez que os
NB originados em gânglios simpáticos são freqüentemente pequenos e não bem
encapsulados. Além disto, este sistema de estadiamento não leva em conta a
condição de ressecabilidade do tumor primário, o que altera de maneira
importante o prognóstico (PIZZO; POPLACK, 1993).
HAYES et alli, em 1983, propuseram um esquema alternativo de
estadiamento baseado na ressecabilidade inicial do tumor primário e no
envolvimento de linfonodos (Tabela 1). O sistema de estadiamento do Pediatric
Oncology Group (POG) leva em conta a avaliação loco-regional e de linfonodos
(Tabela 1) e discrimina os casos conforme os linfonodos estejam imersos ou â
distância do tumor primário, não elucidando, de forma definitiva, a natureza do
envolvimento dos linfonodos (coloca termos inespecíficos como aderente à
superfície, dentro, não aderente, extracavitário, etc). 0 impacto no prognóstico
deste envolvimento ainda é considerado incerto, embora estudos prospectivos
tenham demonstrado uma tendência favorável nos pacientes sem acometimento
de linfonodos regionais (NINAME et alli, 1982).
Cifclotoc* Ctntral
14
BRODEUR et alii (1988), em conferência internacional para o consenso
em um sistema de estadiamento para o NB (INSS), elaboraram um sistema que
considera a extensão local do tumor, o grau de ressecção cirúrgica e a presença
e localização de linfonodos comprometidos, mantendo o grupo classificado como
IV-S de Evans, como 4S nesta (Tabela 1).
Tabela 1 Sistemas de estadiamento para o neuroblastoma
Evans 4 D'Angio* Pedlatrlc Oncology Group** INSS*
Estádio ITumor confinado ao órgão ou estrutura de
origem.
EstácBo IITumor estendendo-se em contiguidade
além do órgão ou estrutura de origem,mas não cruzando a linha média.Linfonodos regionais homolateraispodem eslar envolvidos.
Estádio IIITumor estendendo-se em contiguidade
além da linha média. Linfonodosregionais podem estar envolvidosbilateralmenle.
Estádio IVDoença à distância envolvendo ossos,
medula óssea, partes moles, linfonodosà distância, etc. (vide Estádio IV-S).
Estádio IV-SPacientes que seriam Estádio I ou II, mas
que apresentam doença à distânciaconfinada ao fígado, pele ou medulaóssea (sem evidência radiotógtoa dede metástase óssea).
Estádio ATumor primário submetido a ressecçáomacroscópica total, com ou sem resíduomicroscópico. Linfonodos intracavitáríos,não aderidos e removidos com o tumorprimário (linfonodos aderidos ao tumorou dentro do monobloco tumoral resseca-do podem ser positivos sem aumentar oestadiamento), histologicamente livres detumor.
Estádio BTumor primário macrocopicamente nãoressecado. Linfonodos e fígado comono Estádio A.
Estádio CTumor primário macroscopicamenteressecado ou nSo. Linfonodos intracavi-tários nSo aderentes ao tumor primáriopositivos. Fígado como no Estádio A.
Estado DQualquer disseminação da doença alémdos linfonodos intracavitários (linfonodosextracavitários, fígado, pele, medulaóssea e ossos).
Estádio DSCrianças com menos de um ano de idadecom Estádio IV-S (Evans & D'Angio).
Estádio 1Tumor localizado submetido a ressecçãomacroscópica completa, sem resíduomicroscópico; linfonodos homolateraismicroscopicamente negativos (linfonodosaderido e removidos com o tumorprimário podem ser positivos).
Estádio 2ATumor localizado submetido a ressecçãomacroscópica incompleta, linfonodoshomolaterais não aderidos microscopica-mente negativos para neoplasia.
Estádio 2BTumor localizado com ou sem ressecçãomacroscópica total, linfonodos homolate-rais não aderentes positivos. Linfonodoscontralaterais aumentados de tamanho,microscopicamente negativos.
Estádio 3Tumor unilateral irressecável, infiltrandoalém da linha média com ou semlinfonodos regionais comprometidos; outumor unilateral localizado c/ linfonodoscontralaterais comprometidos; ou tumorda linha média com extensão bilateral porinfiltração (irressecável) ou porenvolvimento linfonodal.
Estádio 4Qualquer primário com disseminação àdistância para linfonodos, fígado, pele,ossos, medula óssea ou outros órgãos(exceto 4S)
Estádio 4STumor primário localizado (1, 2A ou 2B)com disseminação limitada à pele, fígadoe/ou medula óssea (limitado a criançasmm mpnns HP um ann rte Marte)
"EVANS et alli, 1971 -HAYES et alli, 1983 *BRODEUR et alli, 1988
15
Tumores extra-abdominais, segundo alguns autores, tenderiam a evoluir
melhor que os abdominais (COLDMAN et alli, 1980). Sutow, em estudo
retrospectivo de 230 pacientes de NB, não pode chegar a esta conclusão quando
estratificou os pacientes por idade (SUTOW, 1958). A análise, também
retrospectiva, de 206 casos de NB tratados no St. Jude Children's Research
Hospital (SJCRH), entre 1962 e 1979, mostrou que a melhor evolução dos
pacientes com tumores torácicos primários era devida a maior concentração desta
apresentação em criança de baixa idade e doença limitada, e não uma variável
independente (GREEN; HAYES, 1982).
A evolução dos pacientes com NB não é afetada de forma independente
pelo sexo dos pacientes (PEREZ et alli, 1968, SUTOW, 1958), embora se
descreva uma maior incidência de formas mais diferenciadas, especificamente de
GN, no sexo feminino (McFARLAND; APPINGTON, 1935).
A idade ao diagnóstico e o estádio clínico inicial da doença influenciam
de forma definitiva o prognóstico das crianças portadoras de NB. Esses dois
dados são as duas variáveis clássicas, estatisticamente independentes, mais
importantes para a determinação do prognóstico dos pacientes. Assim sendo,
crianças com um ano de idade ou menos ao diagnóstico e, particularmente, as
com menos de 6 meses de idade, teriam maior probabilidade de curar-se
(BRESLOW; McCANN, 1971). Esta melhora no prognóstico entre os pacientes
mais jovens é atribuível não só à maior concentração de casos precoces
(SAWADA et alli, 1987), mas também à influência da expressão de genes
repressores, que seria máxima no período neonatal (BOLANDE, 1971).
O prognóstico é aparentemente melhor para crianças com mais de seis
a oito anos de idade ao diagnóstico (SUTOW et alli, 1984). Na verdade, o que
ocorreria nestas crianças seria um aumento do período de risco para as recidivas,
16
isto é, as recidivas tenderiam a ser mais tardias, com um aumento na sobrevida,
mas sem um aumento correspondente na curabilidade dos pacientes (WILSON;
DRAPER, 1974).
Em resumo, o prognóstico dos pacientes portadores de NB é
dependente do estadiamento, da idade do paciente ao diagnóstico, e também de
variáveis biológicas relacionadas à sua carga genética (tabela 2). Outros dados
significativos são o nível sérico de desidrogenase láctica (DHL) (BRITO, 1991,
SHUSTER et alli, 1992), ressecabilidade tumoral e grau histológico de
diferenciação (HALPERIN et alli, 1994).
O maior avanço na compreensão do comportamento biológico do NB foi,
sem sombra de dúvida, obtido através do aperfeiçoamento do estudo citogenético
destes tumores. A partir desses dados, em conjunto com idade ao diagnóstico e
estadiamento, Brodeur elaborou uma tabela (tabela 2) em que, correlacionando-
se a intensidade de expressão do proto-oncogene N-myc, ploidia, deleções,
rearranjos e expressão da TRK-A (Tirosino-quinase A), chega-se a uma boa
estimativa do prognóstico (BRODEUR et alli, 1992).
Tabela 2 Fatores de prognóstico do neuroblastoma.*
ACHADO
N-myc
Ploidia do DNA
1pLOH
14qLOH
Expressão TRK-A
Idade
Estádio (INSS)
Sobrevida - 3 anos
Tipoi
1 cópia
Hiperdiplóide
Quase triplóide
Ausente
Ausente ?
Alta
< 1 ano"
1, 2, 4S**
95%
Tipo 2
1 cópia
Quase diplóide
Quase tetraplóide
Variável
Variável
Variável
Qualquer idade
3 ou 4 "
25 - 50%
Tipo 3
Amplificado
Quase diplóide
Quase tetraplóide
Presente**
Presente**
Baixa ou ausente
1 a 4 anos**
3 ou 4**
<5%•BRODEUR et alli, 1992 "Usualmente
Abreviaturas: DNA: Ácido desoxi-ribo-nucleico; TRK-A: Tirosino-quinase A; 1p LOH: deleçâo do braço curtodo cromossomo 1; 14q LOH: deleçáo do braço longo do cromossomo 14.
17
2.4 TRATAMENTO
O NB é um tumor responsivo tanto à quimioterapia (QT) quanto à
radioterapia (RDT), mas quando localizado, o seu tratamento ideal consiste na
ressecção completa da lesão primária que, pode ser curativa em mais de 85% dos
casos (KOOP; EVERE, 1968, 0'NEIL, 1985). No restante dos pacientes, o
tratamento inclui a poliquimioterapia, freqüentemente agressiva, e em alguns
casos a RDT para a consolidação de resposta ou paliação de algum sintoma.
O tratamento ideal para os NB avançados, estádios 3 e 4 do INSS, está
longe de ser estabelecido. Nos dias de hoje, mesmo com os esquemas
terapêuticos mais agressivos, quando tratamos pacientes com doença
disseminada à apresentação, no mais das vezes, a erradicação completa da
doença e conseqüentemente sua cura é improvável. A tendência dos protocolos
de tratamento é no sentido aumentar a sua agressividade, incluindo o transplante
de medula óssea nestes programas. Como já colocado, idade ao diagnóstico,
estádio da doença e estudo citogenético vão nos ajudar a determinar qual o
melhor tratamento para cada um de nossos pacientes (HALPERIN et alli, 1994).
A evolução dos tratamentos aponta para quatro possibilidades básicas:
a) Desenvolvimento de novas drogas quimioterápicas mais ativas (BRODEUR et
alli, 1988); b) Megaterapia (quimioterapia em altas doses, com ou sem
radioterapia de corpo todo) seguida de resgate com medula óssea autóloga e/ou
células precursoras periféricas (SHUSTER et alli, 1991); c) Terapias específicas
como o uso de meta-iodo-benzilguanidina marcada com iodo-131 (MIBG) ou
anticorpos monoclonais semi-específicos (HUTCHINSON et alli, 1991); d)
Modificadores da resposta biológica ou imunoterapia, como o uso de interleucina-
2 ou "killer cells" ativadas por linfocinas (NEGRIER et alli, 1991).
18
2.4.1 CIRURGIA
A cirurgia, no tratamento do NB, tem as finalidades de diagnóstico,
estadiamento e tratamento. Se o diagnóstico definitivo não tiver sido feito pelo
mielograma, testes bioquímicos ou biópsia cutânea, a cirurgia pode ser
necessária para a confirmação histológica de neoplasia maligna. Mesmo tendo
um diagnóstico não cirúrgico de certeza, um espécimen do tumor é necessário
para o estudo citogenético (PIZZO; POPLACK, 1993).
Quando o tumor está localizado, o que acontece em 20 a 40% dos
casos, a probabilidade de cura após uma exérese radical é de pelo menos 85%
(Tabela 3), independente de outros fatores como idade ou marcadores biológicos
(0'NEIL, 1985).
Tabela 3 Sobrevida livre de doença em pacientes com doença localizada,totalmente ressecada e linfonodos negativos (estádio A do POG),tratados só com cirurgia.*
Instituição - Grupo Cooperativo
POGSJCRHDukeInstitute Goustaf-RoussyJ. W. RileyCCSGICGN
•HALPERIN et alli, 1994.
Abreviaturas: POG: Pediatric Oncology Group; SJCRH: St. Jude Children's Research Hospital; CCSG:Children's Cancer Study Group; ICGN: Italian Cooperative Group on Neuroblastoma.
Em crianças com doença disseminada, a ressecção completa é
dispensável, em especial se o ato cirúrgico tiver um risco elevado ou se levar ao
sacrifício de outros órgãos. O papel da cirurgia citorredutora, antes da
quimioterapia (QT) ou radioterapia (RDT), não está bem definido (HAYES;
GREEN, 1983). O valor desta cirurgia foi contestado por alguns autores em
Número de pacientes
1011621262717
Sobrevida livre
8994
10092
10010085
19
décadas passadas (KOOP et alli, 1955) e, embora haja quem a defenda
(GERSON; KOOP, 1974), sua utilidade ainda está para ser comprovada (HAYES;
GREEN, 1983). Embora não haja consenso a respeito, uma conduta bem aceita
nos dias de hoje é de que seja realizada a ressecçâo possível, desde que não se
imponha um trauma cirúrgico demasiadamente extenso ao paciente (POCHEDLY,
1990).
De qualquer forma, mesmo em tumores irressecáveis ou disseminados,
a abordagem cirúrgica criteriosa do tumor primário poderá ser importante no
sentido de estabelecer-se um estadiamento locorregional correto, que irá ajudar a
monitorizar a resposta do tumor aos tratamentos subseqüentes (SHANBERGER
et alli, 1991).
Para os NB localmente avançados, embora a ressecçâo em bloco seja a
conduta preconizada, a infiltração de grandes vasos, extensão intra-espinal ou
grande acometimento de vísceras podem determinar a irressecabilidade do tumor.
Nesta situação o cirurgião deve decidir entre biópsia pura e simples ou ressecçâo
parcial (cirurgia citorredutora ou "debulking surgery"), procedendo sempre à
clipagem das margens tumorais para facilitar a precisa localização da doença
para a radioterapia. Os clipes empregados devem ser, de preferência,
confeccionados em titânio para haver menos interferência na TC e permitir a
realização de RNM no futuro (POCHEDLY, 1990).
As reoperações (cirurgias de "second-look") têm como finalidades a
reavaliação do leito cirúrgico e a citorredução ou, se possível, a ressecçâo
completa dos restos tumorais. Nessa reavaliação pode-se aquilatar, com bastante
acuidade, o quanto a doença está respondendo às terapias empregadas, tanto do
ponto de vista quantitativo (variação no volume das massas tumorais) como
qualitativo (presença ou não de células viáveis ao estudo histopatológico). Além
ÜÍÜIIOÍOCJI
20
deste achado, a citorredução ou a ressecção total do tumor residual, quando
factível, poderá ser realizada. Vários protocolos de tratamento do NB preconizam
este procedimento para documentar a resposta pós quimioterapia (DY et alli,
1979, NITSCHKE et alli, 1991) ou, para realizar a ressecção de eventual tumor
residual operável (HAYES; GREEN, 1983, NITSCHKE et alli, 1991,
SHAMBERGER; ALLARDE-SEGUNDO, 1991).
Quando o paciente apresenta infiltração de coluna espinal em alteres
("dumbbell"), o manuseio cirúrgico, quando indicado, é feito geralmente em dois
tempos. O componente extra-espinal é ressecado na primeira cirurgia, ficando a
porção intra-espinal para o segundo tempo. Em casos de compressão medular, a
laminectomia é realizada primeiro (SHAW, 1990).
Outras modalidades de cirurgia podem ser realizadas quando o tumor
primário ou as metástases localizam-se em outros sítios como, por exemplo,
região cervical, mediastino, encéfalo ou ossos . Aqui, novamente, a cirurgia entra
como procedimento para estadiamento, reestadiamento ou tratamento da doença
propriamente dita (SHAW, 1990).
21
2. 4. 2 QUIMIOTERAPIA
Com exceção dos pacientes com doença favorável, localizada, a
quimioterapia (QT) é a principal modalidade de tratamento para a maioria dos
pacientes com NB. Conforme já comentado, as crianças com doença estádio
clínico I de Evans são curáveis em 85 a 100% dos casos apenas com cirurgia e, o
uso de QT é desnecessário (HALPERIN et alli, 1994). Devido ao baixo índice de
recidivas no estádio clínico II de Evans, o papel da QT para estes pacientes,
também está para ser demonstrado.
Os índices de recidiva relativamente altos nos pacientes com doença
localizada, mas irressecável (35-40%), e a evolução quase uniformemente fatal
dos com doença avançada locorregionalmente ou metastática ao diagnóstico
(estádios III e IV de Evans) sugerem que a importância da quimioterapia é
diretamente proporcional a sua efetividade. A intensidade ou agressividade da
quimioterapia é, em verdade, uma conseqüência dos resultados desfavoráveis
obtidos com tratamentos mais brandos (BOWMAN et alli, 1991).
Diversas drogas quimioterápicas são ativas no tratamento do NB.
Somando-se o percentual de respostas completas (RC) e parciais (PR) à
monoquimioterapia, empregando-se agentes sabidamente efetivos, foram obtidos
os seguintes resultados para cada um deles: ciclofosfamida, 59%; doxorrubicina,
41%; cisplatina, 46%; epipodofilotoxinas, 30%; vincristina, 24%; dacarbazina, 14%
e; peptiquemio, 67% (CARLI et alli, 1982).
O NB é sensível à QT e esta pode ser curativa na maioria dos pacientes
com doença localizada irressecável e, em crianças com menos de um ano de
idade e doença disseminada (excluindo o estádio IV-S de Evans onde a QT pode
não ser necessária). Para crianças mais velhas e com a doença disseminada, a
poliquimioterapia é efetiva em induzir PR e RC em uma parcela significativa dos
22
pacientes mas, sendo curativa em apenas uma pequena minoria destes
(FINKLESTEIN et alli, 1979, GREEN et alli, 1981, ROSEN et alli, 1984).
Crianças com a doença localizada mas, com resíduo cirúrgico volumoso,
podem ter a sua doença controlada por QT, seguida de cirurgia de reavaliação
("second-look") (NITSCHKE et alli, 1991). A QT utilizada, em geral, é considerada
moderadamente agressiva e freqüentemente inclui ciclofosfamida, doxorrubicina,
cisplatina e teniposide (PIZZO; POPLACK, 1993). Um estudo do Pediatric
Oncology Group (POG), em 61 crianças estadiadas como B segundo o POG,
submetidas a esta QT seguida por cirurgia, demonstrou uma probabilidade de
sobrevida livre de doença (SLD) em 3 anos de 84% (NITSCHKE et alli, 1991). A
maioria das falhas de tratamento ocorreu nos pacientes com mais de um ano de
idade. O valor da QT de indução seguida de cirurgia de reavaliação foi
confirmado (DY et alli, 1979). Crianças com menos de um ano de idade com
doença estádio IV de Evans, tratados com QT, mostraram uma SLD de 75%,
confirmando o seu prognóstico relativamente melhor (KRETSCHMAR et alli, 1984,
PAUL et alli, 1991).
A indicação de QT nas crianças com NB disseminado, excetuando-se os
pacientes estadiados como 4S do INSS, é absoluta. As drogas previamente
citadas foram usadas em várias combinações, isoladamente ou associadas a
moduladores biológicos como a Vitamina B12 e a papaverina. Estes últimos
parecem ter uma atividade inibitória ao crescimento destas células in vitro e
podem induzir diferenciação celular (PRASSAD et alli, 1976). A poliquímioterapia
pode alcançar RC em até 70% dos pacientes estádio 4 do INSS, mas o seu
impacto positivo na sobrevida destes, ainda deixa muito a desejar (NITSCHKE et
alli, 1980). O aumento na dosagem de drogas quimioterápicas poderá vir a
melhorar esses resultados, ainda que às custas de severa imuno-supressão. Com
a finalidade de contrabalançar esse efeito colateral, têm sido empregados fatores
Ctntrai
23
estimulantes de crescimento de medula ou, mais freqüentemente, após QT com
ou sem RDT de corpo todo, resgate com transplante autológo de medula óssea
(SHUSTER et alli, 1991). A superioridade do transplante de medula óssea sobre
os esquemas tradicionais ou alternativos de tratamento (por exemplo: QT por
infusão contínua ou em doses elevadas sem resgate com medula óssea), está por
ser demonstrada em estudos controlados (CAMPBELL et alli, 1993; MERESSE et
alli, 1993).
Outras estratégias para controlar os NB avançados ou refratários aos
tratamentos convencionais, evitando a mielossupressão severa, incluem o uso de
modificadores da resposta biológica ou imunoterapia como a lnterleucina-2, ou
"killer cells" ativadas por linfocinas. Os isótopos radiativos específicos, como o
[131I] meta-iodo-benzoguanidina, podem ser usados pré-tratatamento como
coadjuvantes em esquemas de indução de remissão ou, após alcançar-se a RC,
com a finalidade de tratamento de consolidação (HUTCHINSON et alli, 1991,
NEGRIERetalli, 1991).
As seqüelas da QT nos pacientes com NB, em especial nas crianças de
menor idade são, com freqüência, pouco relatadas ou pouco conhecidas devido
provavelmente ao péssimo prognóstico daquelas que recebem tratamentos
intensivos. Alguns efeitos colaterais como, por exemplo, o déficit auditivo
secundário ao uso da cisplatina, são irreversíveis. Seguimento cuidadoso desses
pacientes sobreviventes a longo prazo será necessário para dimensionar melhor
estes fatos (PIZZO; POPLACK, 1993).
Befllciea «• O S fBlixioioca C—fr«l ._
24
2.4 .3 RADIOTERAPIA
2. 4. 3. 1 PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA
O papel preciso da radioterapia, dentro dos princípios de abordagem
terapêutica multidisciplinar, só pode ser definido para cada uma das situações
clínicas que se apresenta. O conhecimento genérico da história natural da doença,
de sua responsividade esperada a cada uma das ferramentas de tratamento
(cirurgia, quimioterapia e radioterapia), e da tolerância dos pacientes às mesmas,
leva à definição dos protocolos de tratamento que norteiam o processo de tomada
de conduta individualizada para cada caso clínico (DeVita et alli, 1989).
O objetivo da radioterapia moderna é alcançar um índice terapêutico
favorável, levando as células malignas a perderem a sua clonogenicidade, ao
mesmo tempo em que se preservam ao máximo os tecidos normais. Uma célula
neoplásica, em teoria, é capaz de dividir-se indefinidamente formando um clone
com crescimento em progressão geométrica. A perda da clonogenicidade, do
ponto de vista radiobiológico, representa que aquela célula proliferate deixou de
ser capaz de produzir novas gerações de descendentes a partir da sétima mitose,
ou seja, em um certo intervalo de tempo, suas descendentes não estarão mais
vivas e, portanto, deixará de existir a sua linhagem. Esse índice terapêutico não
está baseado apenas numa suposta maior radiossensibilidade inerente às células
tumorais, com relação às normais, mas nas diferenças entre a cinética celular
destes tecidos (FLETCHER, 1980).
O sucesso do tratamento irradiante, com os maiores índices de controle
de doença e o mínimo de efeitos colaterais agudos, sub-agudos e crônicos
depende do profundo conhecimento dos princípios físicos e biológicos que regem
25
as interações das radiações ionizantes com os tecidos vivos, ou seja, da
radiobiologia (FLETCHER, 1980). Nesse contexto, a acurácia com que se
deposita a irradiação no volume-alvo vai ser diretamente proporcional a esta
expectativa de sucesso (PEREZ; BRADY, 1987).
As radiações ionizantes, ao interagirem com os tecidos vivos, podem
causar diversos níveis de dano celular. Essas lesões podem ser desde
completamente reparadas, tornando-se inócuas, até tão severas que levem à
morte celular, passando pelos seus possíveis efeitos mutagênicos e
carcinogênicos, ou de diminuição da função celular (COX, 1994).
Aceita-se que a maior parte dos danos causados à célula seja
secundária à interação da energia irradiante com o DNA nuclear, resultando em
alterações quantitativas e qualitativas do material genético, que deixaria de
codificar e enviar mensagens importantes para o citoplasma. O DNA pode ser
afetado por ação direta das radiações ionizantes sobre ele, mas, mais
freqüentemente, é lesado por ação indireta mediada pela formação de radicais
livres, resultantes da interação da irradiação com a água intracelular. Como o
dano celular pela irradiação é, em última instância, um evento bioquímico, sua
intensidade vai depender da composição química da célula no momento da
irradiação (COX, 1994).
A presença de substâncias que fixem a lesão causada ao DNA pela
irradiação, aumentem a reatividade e/ou a vida média dos radicais livres (por
exemplo, o oxigênio ou as drogas radiossensibilizantes de células hipóxicas como
o misonidazol e seus derivados) sensibiliza as células à irradiação. Por outro
lado, a presença de compostos que consumam estes radicais (por exemplo os
radicais sulfidrila) protege as células desse dano (FLETCHER, 1980).
26
As drogas quimioterápicas citotóxicas interagem de forma complexa e
não totalmente compreendida com as irradiações ionizantes. Embora a
combinação radio-quimioterapia seja relativamente comum nos protocolos de
tratamento de neoplasias malignas, esse uso ainda é feito em bases bastante
empíricas, com a finalidade de melhorar o índice terapêutico com relação a
quando se usam estes agentes em separado (COX, 1994).
Não se conhece célula, tumoral ou normal, que resista indefinidamente à
irradiação sem morrer ou perder a sua clonogenicidade. Assim sendo, a
dificuldade em obter-se o controle local de uma neoplasia não reside na
radiorresistência do tumor, mas na radiossensibilidade dos tecidos normais
circunjacentes ou permeados pelo tumor (COX, 1994).
Conforme já colocado, o sucesso da radioterapia ocorre quando
conseguimos lesar seletivamente as células tumorais, com um dano mínimo aos
tecidos normais. Este objetivo é alcançado basicamente por dois mecanismos: a)
usando técnicas de tratamento que otimizem a dose máxima no tecido tumoral e
mínima nos tecidos circunjacentes; b) através do conhecimento da cinética e
bioquímica celular, usando fracionamentos que permitam um efeito diferenciado
entre o tumor e o tecido normal e aplicando drogas mais radiomiméticas para os
tecidos neoplásicos (FLETCHER, 1980).
Para que possamos compreender os mecanismos pelos quais as
radiações ionizantes, aplicadas aos tecidos tumorais, podem controlar as
neoplasias, é necessário deixar claro dois conceitos fundamentais em
radiobiologia: radiossensibilidade celular e radiocurabilidade tumoral
(FLETCHER, 1980).
Define-se radiossensibilidade celular como o grau e a velocidade de
resposta de um tecido à irradiação. Genericamente, a radiossensibilidade celular,
2?
assim como foi teorizado em 1906 por Begonier e Tribodeau, está diretamente
relacionada à atividade mitótica das células em estudo (BEGONIER;
TRIBODEAU, 1906). Esse conceito estabelece que quanto mais indiferenciado e
proliferativo for o tecido, mais sensível será à irradiação e, no outro extremo,
quanto mais diferenciado e estável, mais resistente (FLETCHER, 1980).
A radiossensibilidade celular também está diretamente relacionada à
sensibilidade do tecido que lhe deu origem, seguindo a tendência deste (isto é:
quanto mais sensível o tecido original, mais sensível o tecido derivado). Podemos,
didaticamente, dividir os tecidos primitivos e tumores gerados em sensíveis:
tecido linfóide - linfoma e testículo - seminoma; medianamente sensíveis: tecido
epitelial - tumores epiteliais; resistentes: tecido ósseo - osteossarcoma e tecido
cartilaginoso - condrossarcoma (FLETCHER, 1980).
A divisão dos tecidos estruturais e dos tumores, em agudamente ou
tardiamente responsivos à RDT, adiciona uma conotação temporal aos conceitos
de radiossensibilidade e radiocurabilidade. Assim sendo, antes de se estabelecer
se um tratamento foi ou não efetivo, ou se um tumor é ou não é radiossensível, ou
radiocurável, temos que observar não só as alterações agudas, mas também o
que ocorre a médio e longo prazo (PEREZ ; BRADY, 1987).
O dano da irradiação aos tecidos normais, conforme já colocado, é
maior quanto mais indiferenciado e proliferativo forem estes. Nesse aspecto as
crianças, com os tecidos em crescimento e diferenciação, vão ser lesadas de
forma mais intensa, mesmo quando irradiamos órgãos habitualmente mais
radiorresistentes no adulto (COX, 1994).
Define-se radiossensibilidade tumoral, como a erradicação de um tumor
no sítio primário onde ele se desenvolveu, não necessariamente relacionada à
cura do paciente. É muito difícil estabelecer-se uma relação causa-efeito entre
28
radiossensibilidade e radiocurabilidade, pois tumores de resposta tardia à
irradiação, isto é, de regressão lenta após serem irradiados, podem vir a curar-se
depois de um certo tempo após o término do tratamento (por exemplo: os tumores
de próstata) e tumores agudamente responsivos podem repopularizar
rapidamente após uma resposta completa (por exemplo: os carcinomas
indiferenciados de pequenas células de pulmão) (FLETCHER, 1980).
O controle local de um tumor, por ser um evento probabilístico, vai
depender da quantidade de células clonogênicas existentes no início do
tratamento. Quanto maior o número de células tumorais, maior a dose necessária
para controlá-lo, isto é, reduzir a quantidade dessas células até um contingente
tão pequeno que inviabilize o seu recrudescimento (FLETCHER, 1980).
Esses conceitos, derivados do binômio radiossensibilidade-
radiocurabilidade, vão nortear os esquemas de radioterapia, pois, sabendo-se a
probabilidade de lesar os tecidos normais adjacentes e comparando-a com a
probabilidade de curar o tumor em pauta, vamos definir o que se chama de índice
terapêutico de uma determinada programação de tratamento. Deve-se ainda levar
em conta os parâmetros dose total, fracionamento e volume-alvo necessários
para tratar o tumor com margem de segurança e as estruturas nobres dentro
deste volume (PEREZ; BRADY, 1987).
29
2. 4. 3. 2 RADIOTERAPIA DO ENCÉFALO
O sistema nervoso central (SNC) tem sido classicamente descrito como
relativamente radiorresistente e, em adultos, os sintomas agudos secundários à
injúria pela irradiação são discretos e infreqüentes (COX, 1994).
Os sinais de lesão neurológica são passíveis de serem identificados em
estudos imagenológicos e histopatológicos (BURGER et alli, 1979,
CONSTANTINE et alli, 1988, VALK; DILAN, 1991, GUTIN et alli, 1991). Em
crianças, em especial naquelas com menos de 3 anos de idade, as reações
colaterais agudas são mais pronunciados e as seqüelas de tratamentos
associados de QT e RDT são freqüentemente detectadas (GUTIN et alli, 1991).
Modelos laboratoriais de alterações cerebrais e da medula espinal têm
ajudado a explicar os mecanismos fisiopatológicos da lesão neurológica pela
irradiação, correlacionando-a com os parâmetros tempo, dose, regime de
tratamento e volume tratado (GUTIN et alli, 1991).
CAVERNESS (1980), estudando o efeito da irradiação do encéfalo em
macacos, relatou detalhadamente as alterações clínicas, histológicas e
fisiológicas ocorridas (Tabela 4), estabelecendo um paralelo com os achados da
prática clínica. Após uma fração única de 3500 cGy, aplicada a uma parte do
encéfalo, não foram constatadas alterações agudas. Alterações clínicas sub-
agudas, representadas pelo aumento da pressão intracraniana, foram detectadas
somente 18 a 36 semanas após. Histologicamente, alterações neuronais difusas
foram notadas 12 a 20 semanas pós-radioterapia. Após este período, áreas focais
de desmielinização foram constatadas conjuntamente com alterações
proliferativas e degenerativas nos astrócitos e em outros elementos gliais.
Alterações vasculares de monta incluem perda de células endoteliais, oclusão de
30
capilares e exudatos hemorrágicos. A quebra da barreira hemato-encefálica
explica o aumento da permeabilidade vascular e o edema dos tecidos normais
adjacentes, ultraestruturalmente relacionados a roturas no endotélio vascular.
Estudos tardios mostraram, anos após a exposição, apenas recuperação parcial
da fisiologia da barreira hemato-encefálica.
Ainda nesse estudo, nenhuma alteração clínica ou histológica foi notada
nesses animais após a irradiação de todo cérebro com uma dose única de 1000
cGy, ou 4000 cGy fracionada em 20 dias de tratamento, num período de 4
semanas. Com uma única fração de 1500 cGy, microfocos discretos de necrose
da substância branca foram observados após 26 semanas, evoluindo para focos
coalescentes de necrose na 56a semana. Uma fração única de 2000 cGy aplicada
em todo o cérebro, foi universalmente fatal após 26 semanas, sendo detectado
aumento de pressão intracraniana e dilatação de ventrículos e, ao estudo
anatomopatológico, focos difusos de necrose afetando de forma mais intensa o
tronco cerebral.
Quando se aplicou uma dose de 6000 cGy em todo o encéfalo desses
macacos, com frações diárias de 200 cGy em um período de 6 semanas, edema
de papila e anorexia era patente na 28a semana, em macacas jovens, enquanto
que nos animais adultos não houve nenhum sintoma aparente. Pequenos focos
de necrose de substância branca, com infiltrado macrofágico de intensidade
variável e microcalcificações eram evidentes na 26a semana e cicatrização foi
documentada a partir da 52a semana, com diminuição do número de focos de
degeneração e aumento das microcalcificações. Os achados foram mais
pronunciados nos animais mais jovens.
Aplicando-se dose de 8000 cGy em todo o encéfalo dos símios, em 40
frações diárias de 200 cGy em 8 semanas, áreas de necrose confluente,
envolvendo os hemisférios cerebrais foram notadas na 32a semana, com necrose
aa. üsíielr.o «a D8PCwtrai
31
progressiva na 52a semana e, finalmente, regiões alternando necrose
coalescente, quiescente ou atrofia na 78a semana (Tabela 4).
Tabela 4 Resposta do cérebro de macacos* e de seres humanos** à irradiação.
Animalirradiado
Macaco
Macaco
Macaco
Macaco
Macaco Jovem
Macaco Adulto
Macacos
Macacos
Humanos Adultos
Humanos Adultos
Humanos Jovens
Fracionamento(dose/tempo)
1 X 3500 cGy
1 XlOOOcGy2OX2OOcGy1 X1500cGy
1 X 2000 cGy
30 X 200 cGy
30 X 200 cGy
40 X 200 cGy
> 40 X 200 cGy
1 8 0 - 2 0 0 cGy/diaTotal: alé 60-70 Gy
Frações: 7,5-10 GyTotal:até 60-70 Gy
150-180cGy/diaTotal: 18 ou 24 Gy
Volume
Parcial
Total
Tolal
Total
Total
Total
Total
Total
Total
Total
Total
AlteraçõesClínicas
Agudas: nSoSub-agudas: HIC
Nenhuma
-
S ub-agudas: univer-salmente fatal em 26semanas. HIC.Sub-agudas: ede-made papila.
Nenhuma
Sub-agudas: edemade papila.
Sub-agudas.unlver-salmente fatal.
Nenhuma
Sub-agudas: Dege-neraçao neurológicaabrupta.
Sub-agudas: sfn-drome da sonolên-ciaCrônicas: déficitcognitivo perma-nente.
AlteraçõesRadiológicas
Sub-agudas e crô-nicas: Edema cere-bral
Nenhuma
-
-
-
-
-
-
Sub-agudas: edemacerebral difuso.Crônicas: atrofia cor-tical.Sub-agudas: edemacerebral difuso.Áreas lacunares.Crônicas:Atrofia cor-tical severa.Sub-agudas: edemacerebral difuso.
Crônicas: atrofiacortical.
AlteraçõesHistológicas
Sub-agudas: altera-ções neuronais di-fusasCrônicas: áreas fo-cais de dismielini-zaçSo AlteraçOesendoteliais, oclusSode capilares e exu-dato.
Nenhuma
Sub-agudas: focosesparços de necroseCrônicas: focoscoalescentes denecrose.Necrópsia: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudas: focosconfluentes denecrose.Crônicas: atrofiacerebral. Gliose ecalcificaçâo.Necrópsia: focoscoalescentes denecrose.Sub-agudos: perdabarreira hemato-LCRCrônicas: diminuiçãodo n" de sinapses.Sub-agudas: edemacerebral leve eencefalite focai.Crônicas: Morte neu-rônios/ células gliaisSub-agudas: edemaleve e encefalitefocai.Diminuição daquantidade desinapses.
Fisiopatologia
Perda permanenteda barreira hemato-encefálica.
-
Morte de neurôniose elementos gliais.Obstrução vasos.Maior radiosensibi-lidade do cérebroem animais jovens.Obliteraçao pro-gressiva dos vasossanguinios.Lesão progressivado endotélio vascu-lar e da substânciabranca.
Destruição maciçade neurônios ecélulas gliais.LesSo do endotéliovascular e da glia.
LesSo do endotélicvascular e da glia.Crônicas: morte d(neurônios, endar-terite obliterante.DesmielinizaçSotransitória.
Morte de neurônio:células da glia.
•CAVERNESS, 1980 "SHELINE et alli, 1980Abreviaturas: cGy: centigray; Gy: gray; HIC: hipertensão intracraniana; hemato-LCR: Hemato-liquórica
32
As alterações histopatológicas, caracterizadas por focos de necrose em
substância branca, evoluindo para gliose e seqüencialmente para calcificação
detectadas nos experimentos de CAVERNESS (1980), lembram as alterações
descritas como microangíopalia mineralizante ocorridas em crianças portadoras
de leucemia linfóide aguda que receberam quimioterapia e irradiação (dose de
2400 cGy, aplicados em frações diárias de 180 cGy) do segmento cefálico
(PRICE; JAMIESON, 1975). Com doses superiores, os focos de necrose
coalescente resultam em franca necrose cerebral.
A partir da experiência clínica e dos dados laboratoriais, podemos dividir
didaticamente os fenômenos pós-irradiação em agudos, sub-agudos e tardios. A
ausência de alterações clínicas agudas nos experimentos de CAVERNESS
(1980), mesmo uma dose tão grande como 3500 cGy em uma única fração, é
semelhante ao encontrado quando se irradia o cérebro de seres humanos. Para o
cérebro de roedores hígidos, edema pós-irradiação só tem sido demonstrado
após frações superiores à faixa de 2000 a 5000 cGy (GREGERSEN et alli, 1962).
Clinicamente, embora possível, não é muito freqüente descrever-se uma piora do
quadro neurológico logo após ou durante a radioterapia, que ocorreria como
reflexo da reação lesional ou peri-lesional à irradiação (KRAMER; LEE, 1974,
SHELINE et alli, 1980). Com o fracionamento convencional de 180 a 200 cGy,
aplicados em cérebro de adultos, alterações agudas são raras durante a
radioterapia, mesmo com doses totais aproximando-se dos 7000 a 8000 cGy
(SALAZAR et alli, 1979). Usando-se frações maiores, variando de 750 a 1000 cGy
para pacientes com metástases cerebrais, YOUNG et alli (1974) reportaram
abrupta degeneração neurológica, atribuível à radioterapia, em 50% dos
pacientes. O mesmo efeito não pode ser detectado no estudo do Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG), em um esquema de tratamento que empregava
33
frações diárias únicas de 600 cGy, sendo esse fato atribuído a um possível efeito
protetor pelo uso de corticosteróides (SHELINE et alli, 1980).
As alterações sub-agudas são mais freqüentes. JONES (1964)
descreveu os sintomas de parestesia transitória quando da flexão do pescoço
(sinal de Lhermitte) como um evento transitório, auto-limitado que ocorre um a
dois meses após a irradiação da medula espinal. A sua incidência, após a
irradiação do "manto" para o tratamento da moléstia de Hodgkin, varia de 15 a
25% dos casos. Esta síndrome é atribuída a uma desmielinização transitória.
Alterações neurológicas transitórias comparáveis são descritas após a irradiação
com baixa dose do segmento cefálico, conhecida como síndrome de sonolência,
que ocorre depois da irradiação profilática do encéfalo em pacientes portadores
de leucemia linfóide aguda, e encefalopatia leve ou alterações neurológicas
focais na irradiação de tumores intracranianos (BOLDREY; SHELINE, 1966,
FREEMAN et alli, 1973). A síndrome craniana é atribuída a uma desmielinização
transitória secundária à lesão aos oligodendrogliócitos em divisão celular (GUTIN,
1991). As alterações podem ser tão pronunciadas a ponto de serem detectáveis à
TC e à RNM (VALK; DILLON, 1991). Deve-se estar atento para o aparecimento
desses sintomas, principalmente no segundo mês após a radioterapia, para não
confundi-los com uma possível recidiva ou progressão de doença (HOFFMAN et
alli, 1979, LONGREE et alli, 1988).
As reações tardias do tecido cerebral normal são diretamente
proporcionais à dose aplicada, podendo este conceito ser aplicado tanto à dose
por dia, como à dose total, como à taxa de dose no caso de implantes de material
radioativo. As manifestações clínicas das lesões neurológicas focais,
encefalopatia ou disfunção neuropsicológica, são acompanhadas de alterações
morfológicas detectáveis como atrofia, calcificação, degeneração difusa da
substância branca ou necrose focal. Mielopatia permanente ou progressiva pode
Pas. SodlcJsw í »Qlbllotoc*
34
se seguir à irradiação da medula espinal. As alterações tardias do eixo
hipotálamo-hipofisário são identificáveis pelos defeitos específicos na produção
hormonal que acarretam (COX, 1994).
A necrose cerebral actínica é o mais drástico efeito possível da
irradiação cerebral. A sua patogênese é atribuída a um conjunto de lesões diretas
causadas nas células gliais em replicação e nas células endoteliais dos capilares
(GUTIN et alli, 1991). Os sinais e sintomas secundários às lesões focais iniciam-
se de 6 a 36 meses após a irradiação (KRAMER; LEE, 1974, MARKS et alli, 1981,
SHELINE, 1980). As alterações cerebrais freqüentemente mimetizam tumor
residual ou recidivante com efeito de massa, aumento de contrastação ou
formação de áreas císticas à TC e ocorrem ou no sítio primário do tumor ou em
torno deste (MIKHAEL, 1980).
SHELINE et alli (1980) fizeram uma revisão detalhada de casos
reportados de necrose cerebral actínica. Dos 80 casos relatados por esses
autores, 28 haviam sido tratados por tumores extracranianos (incluindo tumores
de pele e de seios paranasais predominantemente), 24 por tumores hipofisários
ou cranifaringeomas e 32 por tumores cerebrais intra-axiais. A necrose actínica foi
claramente um fenômeno dose-relacionado, tendo como faixa de dose de
referência para o aparecimento desta, de 5000 a 5500 cGy, com um
fracionamento convencional de 180 a 200 cGy por dia, fato esse amplamente
divulgado na literatura médica (KRAMER et alli, 1972, SHELINE et alli, 1980,
ARISTIZABAL et alli, 1977, LEIBEL; SHELINE, 1991).
A tolerância do SNC à RDT está subordinada à relação dose-tempo
empregada num dado esquema de tratamento, isto é, quanto maior a fração e
quanto menor o tempo total desse, maior a lesão actínica imposta ao encéfalo
(SHELINE, 1990).
35
O tamanho da fração parece ser o fator mais importante a influenciar a
incidência de necrose cerebral actínica em níveis de dose até 6000 a 6300 cGy.
Dos 23 pacientes que receberam doses de 5000 cGy, ou menores, na série de
SHELINE et alli (1980), 17 foram tratados com frações maiores que 250 cGy.
ARISTIZIBAL et alli (1977) documentaram um índice de radionecrose de 3% em
um total de 106 pacientes que receberam dose-dia menor que 220 cGy (dose total
por volta de 5000 cGy), comparado com 15% dos 13 pacientes que receberam
dose-dia de 220 cGy ou maior.
A influência do tamanho da fração de radioterapia fica mais clara na
análise das curvas de isoefeito do tecido cerebral normal, isto é, pelo estudo das
curvas que relacionam o tamanho da fração, tempo total e dose total de uma
radioterapia. Esse conceito foi reportado em separado por SHELINE et alli (1980)
e WIGG et alli (1981). Esses autores concluíram que a tolerância do tecido
cerebral normal é muito mais dependente do tamanho da fração que em outros
tecidos do organismo.
MARKS et alli (1981) reportaram uma incidência de 5% de necrose em
139 pacientes com tumores intracranianos, tratados com radioterapia em
fracionamento convencional, aplicando doses finais superiores a 4500 cGy,
sendo que ela ocorreu em 6 de 7 pacientes que receberam doses finais
superiores a 6300 cGy.
A tolerância do cérebro do adulto, quando se usa uma fração diária de
200 cGy, dentro de um esquema convencional de radioterapia, incluindo todo o
encéfalo no volume irradiado, parece estar em torno de 5200 cGy de dose total
(SHELINE et alli, 1980). A incidência de necrose cerebral neste nível de dose foi
estimada por SHELINE et alli (1980) como variando de 0,04% a 0,4%. O risco
estimado de necrose aumenta quando temos um tumor primário de encéfalo,
36
embora ainda permaneça abaixo dos 5% para doses totais em torno de 5500 cGy
com 180 cGy por fração (LEIBEL; SHELINE, 1991).
A tolerância à radioterapia é afetada pela idade do paciente, com dados
experimentais e clínicos indicando que o cérebro de crianças com menos de 2
anos de idade é pelo menos 10 a 20% mais sensível à irradiação (CLEMENTE et
alli, 1960, BLOOM et alli, 1969). A maior sensibilidade nas crianças mais novas é
creditada à dinâmica de mielinização e divisão neuronal continuadas que
ocorreriam nestas faixas etárias (BLOOM et alli, 1960, SCHJEIDE et alli, 1966).
As alterações da substância branca são bem definidas à RNM e em estudos de
necropsia pós-radioterapia. Essas alterações são atribuídas a edema ou
degeneração dos axônios e são mais aparentes dentro do volume-alvo com maior
dose de irradiação, em conjunto com áreas de necrose focal, podendo também
ser vistas de forma localizada ou difusa (distribuídas pelas regiões
subependimárias ou difusamente, envolvendo um ou ambos hemisférios
cerebrais), aparecendo como único sinal de lesão actínica (COX, 1994).
Devido à alta probabilidade de cura dos pacientes portadores de
leucemia linfóide aguda da infância, tratados com quimio e radioterapia, o efeito
tardio nesta situação clínica foi muito bem estudado (PRICE; JAMIELSON, 1975).
A leucoencefalopatia é uma reação desmielinizante intensa, acompanhada por
área de necrose, usualmente detectável 4 a 12 meses após um tratamento
combinado que inclua methotrexate e irradiação do encéfalo (BLEYER, 1981).
Demência e disartria podem evoluir para convulsões, ataxia, sinais focais de
lesões tipo trato longo e, finalmente, a morte. Muitos pacientes recuperam-se
após a suspensão do tratamento sistêmico, intratecal ou intra-ventricular de
methotrexate, embora restem seqüelas perenes (BLEYER, 1981).
O declínio na função intelectual é relatado em adultos e especialmente
nas crianças que receberam irradiação no encéfalo (MULHERN et alli, 1992,
37
JANNOUN; BLOOM, 1990, HOCHBERG; SLOTNICK, 1980). As alterações
neurocognitivas em crianças tratadas de leucemia linfóide aguda são, em grande
parte, atribuíveis à irradiação do segmento cefálico destas. Estas alterações estão
também correlacionadas, de forma importante, com a idade ao diagnóstico e na
época da radioterapia e, ao nível intelectual antes do início dos sintomas da
neoplasia (MULHERN et alli, 1992, JANNOUN; BLOOM, 1990, KUN et alli, 1980,
RADCLIFFE et alli, 1992)
38
2. 4. 3. 3 RADIOTERAPIA EM NEUROBLASTOMA
O papel da radioterapia (RDT) no tratamento de crianças com NB é
continuamente redefinido em função da melhora na efetividade dos esquemas de
quimioterapia (QT). Como as crianças em questão são, em geral, de tenra idade,
não podemos negligenciar a magnitude dos possíveis efeitos colaterais e
seqüelas das irradiações ionizantes nessa faixa etária (COX, 1994).
Ao planejar um tratamento integral para o NB temos que ter em mente, à
luz do conhecimento atual do comportamento biológico desta neoplasia, que com
freqüência estamos lidando com uma doença incurável. Dentro desta óptica é
fundamental evitarmos esquemas terapêuticos excessivamente tóxicos, usando
cada uma das modalidades de tratamento de forma limitada, procurando-se definir
o "necessário e suficiente".
As células do NB são radiossensíveis "in vitro" (ARMA et alli, 1973,
OHNUMA et alli, 1977, WHELDON et alli, 1987, WHELDON et alli, 1986A,
WHELDON et alli 1986B), mas a resposta à irradiação nos pacientes é menos
previsível. Para se discernir qual seria a indicação da RDT em um paciente com
NB é necessário determinar-se qual é o estádio que em se apresenta a doença,
bem como saber-se qual a efetividade e as limitações do esquema de QT que
está sendo empregando.
WITTENBORG em 1950, descreveu os efeitos benéficos da radioterapia
pós-operatória em casos onde houve resíduo macroscópico volumoso. PEREZ et
alli, em 1967, reportaram uma sobrevida em 5 anos de 41% (9/22), em crianças
portadoras de NB submetidas apenas a ressecção cirúrgica limitada e
radioterapia pós-operatória. Somente um dos 22 pacientes recebeu quimioterapia
adjuvante. A série histórica mais significativa foi publicada por LINGLEY et alli
(1967), mostrando controle local em 13 de 13 crianças com doença localizada,
la O f Pttfòllotoca Ctotral ,
39
submetida a ressecção incompleta, seguida de radioterapia. Oito de 13 pacientes
são sobreviventes a longo prazo.
A indicação para irradiar-se um paciente com NB, conforme já
comentado anteriomente, depende fundamentalmente do estádio em que este se
encontra e das normas do protocolo de tratamento que está se seguindo.
Didaticamente, pode-se dizer que, com relação à probabilidade de cura, os
pacientes com doença inicial não necessitam de radioterapia e que os com
doença avançada dela não se beneficiam significativamente. Entre esses dois
extremos, ficam os pacientes com doença localmente avançada, nos quais ela
pode ser útil (Tabela 5 e Tabela 6). Igualmente a RDT pode, dentro de protocolos
de estudo, vir a beneficiar alguns subgrupos de pacientes (HALPERIN et alli,
1994).
A RDT pós-operatória é desnecessária para os pacientes com doença
localizada, totalmente ressecada e com linfonodos negativos. A probabilidade de
cura, sem tratamentos adicionais, varia de 85 a 100% (Tabela 4).
O estudo do papel da RDT nos pacientes portadores de NB estadiados
como II de Evans (doença localizada e com linfonodos negativos) tem mostrado
resultados a favor e contra a sua indicação (Tabelas 5). Os autores que se
colocam contra a irradiação sistemática destes pacientes argumentam que o
POG, em um estudo prospectivo de 61 pacientes classificados como estádio B,
segundo os critérios do POG (equivalência com sistema de Evans estádio II: 47
pacientes; estádio III: 14 pacientes), tratados com cirurgia seguida de
quimioterapia, mostraram uma probabilidade de sobrevida livre de doença em 3
anos de 84% (NITSCHKE et alli, 1991). Retirando-se dessa casuística 3 pacientes
que morreram com a doença controlada, só em 1 dos 32 pacientes com menos de
um ano de idade houve falha de tratamento, contra 7 das 29 crianças com mais
de um ano de idade. Só 3 pacientes foram tratados com irradiação, dentro do
40
esquema de tratamento de resgate. Assim sendo, é possível que a RDT possa
beneficiar as crianças de maior idade. KOOP (KOOP, 1961, KOOP; JOHNSON,
1971), entre outros autores, não encontrou nenhuma diferença na sobrevida de 2
anos em pacientes estádio II de Evans quando irradiados pós-operatoriamente
(6/10 vivos) ou não (8/10). Por outro lado, alguns outros estudos (Tabela 5), como
o da Universidade de Indiana (GROSFELD; BAEHNER, 1980, McGUIRE et alli,
1985), sugerem o contrário. Um estudo retrospectivo realizado nessa
Universidade, dirigido a pacientes estadiados como Evans II, mostrou uma
sobrevida livre de doença de 100% em 17 pacientes que receberam RDT pós-
operatória. No mesmo estudo, 1 em 4 pacientes tratados com cirurgia exclusiva
apresentou recidiva de doença, sendo resgatado com RDT.
Por outro lado, quando se trata de pacientes com doença localizada,
mas regionalmente avançada (estádio III de Evans), diversos estudos mostram
vantagem em se usar a radioterapia pós operatória (Tabela 6) com aumento da
sobrevida (KOOP; JOHNSON, 1971). Em centros que não utilizam a radioterapia
pós-operatória rotineiramente em seus pacientes estádio III de Evans, como o St.
Jude Children's Research Hospital, os resultados tendem a ser inferiores. Nessa
casuística, constatou-se que 16 de 26 pacientes (62%) com doença localizada
irressecável, mas com linfonodos negativos, sobreviveram contra apenas 11 de
33 (33%), quando os linfonodos estavam positivos (GREEN et alli, 1985). Nesse
mesmo estudo, crianças com mais de um ano de idade com doença localmente
avançada e linfonodos irressecáveis apresentaram uma sobrevida de 17% (4 de
23 pacientes). Em contraste, os estudos realizados na Universidade de Duke e
em Harvard, empregando radioterapia pós-operatória com campos amplos para
pacientes com linfonodos positivos mostraram sobrevida de 64% e 84%,
respectivamente, com índices de recidiva de 58% no grupo não irradiado contra
Ctnfrtj
41
5% no grupo irradiado (p = 0,001 )(JACOBSON et alli, 1983). Os resultados
obtidos por JACOBSON et alli (1983) encorajam o uso de radioterapia em
pacientes estadiados como III segundo Evans, tendo sido constatado que 10 em
14 pacientes eram sobreviventes a longo prazo.
Tabela 5 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio II deEvans, ou seja, doença localizada sem linfonodos positivos: efeitoda radioterapia.*
Instituição
Não irradiadosCCSGCHOPOklahomaHSCSJCRHSJCRHICGN
IrradiadosCCSGCHOPDinamarcaDukeFlóridaHSCIndianaSJCRH
Sobrevida SED
67/758/106/64/5
15/1553/6116/22
62/666/105/66/77/7
19/2423/31
9/9
Percentual
89%80%100%80%100%87%73%
94%60%63%86%100%79%74%100%
Comentários
Estádio IIEstádio IIEstádio II < 1 ano de idadeEstádio II
SJCRH - Estádio IIPOG B(ll=47; 111=14 RDT em 3)
Estádio II Irressecável
Estádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio IIEstádio II
SJCRH - Estádio IIA
•HALPERIN et alli, 1994
Abreviaturas: SED: Sem Evidência de Doença; CCSG: Children's Cancer Study Group; CHOP:Children's Hospital of Philadelphia; HSC: Hospital for Sick Children, Londres; SJCRH: St. JudeChildren's Research Hospital; POG: Pediatric Oncology Group; ICGN: Italian Cooperative Groupfor Neuroblastoma.
Um estudo controlado, com amostragem aleatória, realizado pelo POG,
em crianças estadiadas como C segundo os seus critérios, com mais de um ano
de idade, as dividiu em dois grupos: quimioterapia exclusiva ou quimioterapia com
radioterapia loco-regional (2400 a 3000 cGy em 16 a 20 frações)(CASTELBERRY
et alli, 1991). Dos 62 pacientes elegíveis, no braço com quimioterapia exclusiva,
42
45% e 31% respectivamente, alcançaram remissão completa e ficaram livres de
doença, em um intervalo mediano de 35 meses e, no braço que associava QT e
RDT, 67% e 58% alcançaram remissão completa e ficaram livres de doença,
respectivamente, em um intervalo mediano de 23 meses. Analisando esses dados
à luz dos outros sistemas de estadiamento, CASTELBERRY et alli (1991)
concluíram que os resultados eram superiores aos relatados pela literatura nos
estádios III de Evans e 2B e 3 do INSS.
Tabela 6 Sobrevida em pacientes portadores de neuroblastoma estádio III deEvans, ou seja, doença localizada com linfonodos positivos: efeitoda radioterapia.*
Instituição
Não IrradiadosCHOPSJCRHICGNPOGICGN
IrradiadosColumbiaCHOPDinamarcaDuke
FlóridaJCRTJCRTICGNPOG
Sobrevida
1/911/2711/1512/29
62/129
8/136/70/3
9/136/9
10/1413/1621/259/14
24/33
- Percentual
11%41%73%4 1 %52%
62%86%
0%69%67%71%81%84%64%73%
Comentários
Estádio IIIEstádio III A (N)-SJCRH
Estádios B ou C - POGEstádio C - POG
Estádio III Irressecável
Doença regional Ressecção subtotalEstádio IIIEstádio IIIEstádio III
Estádio C - POGEstádio IIIEstádio IIIEstádio III
Estádio C - POG
"HALPERIN et alli, 1994.
Abreviaturas. CHOP: Children's Hospital of Philadelphia; SJCRH: St. Jude Research Children's Hospital;ICGN: Italian Cooperative Group on Neuroblastoma; JCRT: Harvard/Joint Center for Radiation Therapy;POG: Pediatric Oncology Group.
0 Joint Center for Radiation Therapy (JCRT) reportou um estudo em que
25 crianças com NB, estádio III de Evans, foram tratadas com cirurgia e
quimioterapia intensiva, 16 recebendo RDT para o leito cirúrgico e drenagens
linfáticas regionais. A sobrevida sem eventos em um intervalo mediano de 85
43
meses foi de 72%, sendo que, os pacientes que apresentavam amplificação de N-
myc ou achados histopatológicos desfavoráveis (segundo SHIMADA et alli, 1984),
mostraram um pior prognóstico (WEST et alli, 1993). Por outro lado, o grupo
cooperativo italiano para o tratamento do NB, dividiu ao acaso crianças com mais
de um ano de idade e doença residual mínima após a cirurgia ou linfonodos
positivos, para receber ou não radioterapia com uma dose de 2000 a 3000 cGy,
sendo que todas receberam Peptiquemio. O intervalo livre de doença foi idêntico
nos dois grupos estudados (DeBERNARDI et alli, 1987).
Grande parte dos pacientes com NB apresentam a doença disseminada
ao diagnóstico (Evans IV, POG D ou INSS 4), ou evoluem com doença
metastática. A RDT é efetiva na paliação de sintomas decorrentes das metástases
ósseas ou em partes moles. Um estudo realizado na Universidade de Duke,
avaliando retrospectivamente o valor da RDT paliativa para a dor em 40 pacientes
com metástases ósseas assim tratados, mostrou que 65% destes obtiveram alívio
sintomático duradouro. Essa resposta paliativa foi alcançada em 67% dos casos
com efeito de massa em partes moles, ocorrendo a recidiva local em 28% dos
sítios inicialmente com resposta (HALPERIN; COX, 1986).
Crianças portadoras de NB, estádio IV de Evans, com mais de um ano
de idade ao diagnóstico, raramente sobreviviam por muito tempo antes do início
dos protocolos com quimioterapia agressiva. As tentativas iniciais, usando a RDT
com finalidade curativa nos NB avançados, incluíram o emprego de "campos
alargados", tratando-se grandes volumes corporais, chegando a técnicas de
irradiação de todo o corpo por segmentos, em doses únicas ou fracionadas. Os
resultados não foram favoráveis a essa prática (GREEN et alli, 1976,
SAGERMAN, 1968). Outro estudo, usando irradiação seqüencial de meio corpo
44
(HBI) e QT foi feito em 8 crianças com NB estádio IV de Evans. Duas dessas
crianças sobreviveram 12 e 15 meses após o HBI (HELSON et alli, 1981).
A irradiação de corpo todo (TBI) em doses fracionadas foi estudada por
KUN et alli (1981). Nesse estudo, seis pacientes estadiados como IV de Evans
alcançaram remissão completa com QT (ciclofosmida e doxorrubicina), seguida
de cirurgia, RDT em leito cirúrgico dirigida ao tumor residual e, TBI adjuvante
fracionada com baixa taxa de dose (10 frações de 10 a 12 cGy). Nenhum aumento
de sobrevida foi constatado. Já D'ANGIO e EVANS (1983), empregando o TBI
com dose total de 100 a 150 cGy, em frações de 50 Gy a cada 3 semanas,
seguindo os ciclos de QT, reportaram sobrevida actuarial de 24 meses em 32%
dos pacientes.
O uso de QT extremamente agressiva pode fazer com que algumas
(menos de 20%) das crianças com mais de um ano de idade, com NB estádio IV
de Evans sobrevivam à doença (FINKELSTEIN et alli, 1979, NITSCHKE et alli,
1980, PINKERTON et alli, 1987, SHAFFORD et alli, 1984). Um estudo recente
realizado no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, com 22 crianças
portadoras de NB estádio IV de Evans que receberam QT com ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina, cisplatina, etoposide e anticorpos monoclonais, seguida
de cirurgia e, radioterapia de consolidação em sítio primário de doença (dose de
21 Gy aplicados em 7 dias, em regime de duas frações diárias de 150 cGy)
mostrou, em um seguimento mediano de 18 meses, remissão duradoura em 15
dos 22 pacientes (LINDSLEY et alli, 1993).
Atualmente estão em curso diversos protocolos de pesquisa
empregando QT intensiva, seguida ou não de TBI com resgate por transplante
autólogo de medula (TAMO), para tratar crianças com mais de um ano de idade,
portadoras de NB estádio IV de Evans (Tabela 7). A importância do TBI nesses
é-JI-;r»ti tf a
G!£)llotoc« CtQtraJ
45
protocolos não foi comprovada (KUCHNER et alli, 1991), embora a irradiação dos
sítios tumorais pareça ser de valia (IKEDA et alli, 1992). Infelizmente estes
esquemas de tratamento ainda não se mostraram superiores à QT intensiva sem
transplante de medula óssea (ANDERSON; COCCIA, 1991, SHUSTER et alli,
1991).
Tabela 7 Transplante de medula óssea em pacientes com neuroblastoma
estádio IV de Evans. Intervalo livre de progressão.*
Estudo
CCSG
ENSGAIEOP
MSKCCEstudo Japonês
LMCE
LMCEEstudo Francês
MulticêntricoPOG
Número de pacientes
46
3253
2821
62
1733
Intervalo livre deprogressão de doença
40% em 4 anos
34% em 6 anos29% em 5 anos
6% em 2 anos63% em 4 anos
39% em 2 anos20% em 5 anos13% em 7 anos50% em 2 anos40% em 2 anos
54% em 3 anos
Esquema de tratamento
VM26, Doxo, MLP,CDDP, TBI
MLP sem TBIVM26, Doxo, MLP,
CDDP, TBIMLP, TBI
Vários regimes de trata-mento - Estádios III e IV
VCR, MLP, TBI
TAMO duploMLP, VM26, BCNU,
sem TBIMLP, TBI
•HALPERIN et alli, 1994.
Abreviaturas: CCSG: Children's Cancer Study Group; ENSG: European Neuroblastoma Study Group;AIEOP: Associação Italiana para o Estudo de Oncohematologia em Pediatria; MSKCC: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; LMCE: Lyon, Marselle, Paris, east of France groups; POG: Pediatric OncologyGroup; Doxo: Doxorrubicina; MLP: Melfalan; CDDP: Cisplatina; VCR: Vincristina; TBI: Irradiação corporaltotal; TAMO: Transplante autólogo de medula óssea.
O volume de irradiação do NB localizado é determinado pelos achados
cirúrgicos e de imagem. Caso o acometimento de linfonodos seja suspeito, ou
comprovado, campos amplos devem ser desenhados para cobrir o tumor primário
e as drenagens ganglionares. Quando parte do corpo vertebral tiver de ser
incluído, o campo deve ser aumentado de modo a cobrir todo o corpo vertebral
para evitar escoliose no futuro e garantir que o volume-alvo irradiado seja
46
adequado (HALPERIN; COX, 1986, MAYFIELD et alli, 1981). Há uma certa
controvérsia a respeito de que nível de drenagem ganglionar deva ser irradiado,
isto é, no caso de doença abdominal com linfonodos para-aórticos supra-
mesocólicos comprometidos, se devemos ou não tratar os linfonodos
mediastinais. De fato, a recidiva em linfonodos de cadeias ganglionares
adjacentes, embora infreqüente e ocorrendo em geral secundariamente à falha de
tratamento local ou à distância, pode ocorrer. Na experiência da Universidade de
Duke (HALPERIN; COX, 1986), de 33 pacientes com estádios de A a C do POG,
8 pacientes apresentaram recidiva de doença, sendo que somente um dos 21
irradiados (5%) apresentou recidiva dentro do volume irradiado, enquanto que 7
dos 12 pacientes não irradiados (58%) recidivaram em leito cirúrgico (p = 0,001).
Cinco dos 8 pacientes que apresentaram recidiva, o fizeram em drenagens
ganglionares adjacentes como componente da falha de tratamento, sendo que,
apenas um apresentou recidiva linfonodal distai isolada (INGRAM; HALPERIN,
1993).
A radioterapia, com campos alargados para tratar todas as drenagens
ganglionares, pode trazer morbidade adicional e dificultar a quimioterapia
subseqüente, assim sendo, a maioria dos radioterapeutas tende a tratar apenas o
tumor primário e a primeira drenagem ganglionar. Quando o tumor estiver
infiltrando o canal medular em alteres ("dumbbell"), temos de atentar não apenas
ao componente intramedular do tumor, como também à sua extensão extra-
espinal (HALPERIN et alli, 1994).
O NB estádio 4S do INSS é uma situação clínica onde se espera que
com pouca ou nenhuma terapia haja uma evolução favorável. Nesse grupo de
pacientes a radioterapia de rotina não está indicada, podendo ser utilizada em
situações em que a evolução da doença ponha em risco a função de algum órgão.
47
Nesses casos, a RDT, com finalidade paliativa, pode estar indicada quando há
uma hepatomegalia muito volumosa, induzindo a um quadro de insuficiência
respiratória. Nessa situação, doses de 300 a 600 cGy usualmente são suficientes
para reverter o quadro, não sedo necessário incluir todo o fígado no campo de
irradiação para se obter uma resposta sintomática adequada. Nesse nível de
dose, a maior preocupação é dirigida à proteção adequada dos ovários
(HALPERIN et alli, 1994).
Conforme já comentado anteriormente, o NB é um tumor que, quando
estudado "in vitro", mostrou uma radiossensibilidade moderada, acima da média
das células estruturais do organismo (ARMA et alli, 1973, OHNUMA et alli, 1977,
WHELDON et alli, 1987, WHELDON et alli, 1986A, WHELDON et alli, 1986B). Os
resultados encontrados nesses experimentos levaram à hipótese de que essas
células teriam uma baixa capacidade de reparo dos danos sub-letais e, assim
sendo, concluiu-se que as frações de radioterapia usadas no seu tratamento
poderiam ser baixas, protegendo, desta forma, os tecidos normais (WHELDON et
alli, 1986B). A análise desses dados leva-nos a concluir que o uso de esquemas
de tratamento hiperfracionado (duas ou mais frações ao dia com um intervalo de 4
e meia a 6 horas), ao menos teoricamente, pode ser útil para esses pacientes.
Algumas linhagens de células do NB têm um tempo de duplicação curto,
sugerindo que o tempo total de tratamento de um esquema fracionado de
radioterapia deve ser pequeno para prevenir a repopularição tumoral (HALPERIN
et alli, 1994).
Embora o NB, conforme colocado acima, tenha se mostrado
relativamente radiossensíve! em estudos laboratoriais, a sua resposta clínica à
radioterapia é bastante variável com a possibilidade de recidiva no volume
irradiado. As explicações para esta discrepância são: a) Os dados "in vitro"
48
podem não refletir o comportamento do NB "in vivo", as culturas de células podem
estar selecionando linhagens celulares mais sensíveis à irradiação (HALPERIN,
1987); b) O NB, caracterizado por algumas qualidades microscópicas e
bioquímicas, pode estar representando várias doenças diferentes entre si. Esta
variação somática pode ser o reflexo, em nível histopatológico, da ampliação
diferenciada do oncogene N-myc (BRODEUR et alli, 1992).
Historicamente, a dose de irradiação preconizada para o tratamento do
NB variou bastante. Em 1950, WITTENBOURG recomendou uma dose variando
de 80 a 120 roentgens para casos de NB parcialmente ressecados, com resíduo
tumoral grosseiro, podendo ser repetida até 3 vezes. PEREZ et alli (1967), para
determinar qual seria a dose ótima para o tratamento do NB abdominal,
analisaram a sobrevida, em dois anos, em 27 pacientes que receberam RDT. Das
5 crianças que receberam 1000 cGy ou menos, apenas uma (20%) sobreviveu.
Quando a dose aplicada ficou entre 1000 e 2000 cGy, houve 3 sobreviventes
entre 10 crianças (30%) assim tratadas. Já no grupo de 12 pacientes que
receberam doses maiores que 2000 cGy, 7 (58%) sobreviveram. Esses resultados
retrospectivos têm que ser interpretados com cautela, pois a amostragem de
paciente não os estratificou com relação ao estadiamento dos tumores, volume
tumoral ou idade dos pacientes, além do que, o número de pacientes em estudo é
muito reduzido para uma análise estatística mais criteriosa (HALPERIN et alli,
1994).
Uma análise retrospectiva da evolução clínica de 20 pacientes com NB
estádios II e III de Evans que receberam radioterapia pós-operatória, realizado na
Universidade da Flórida (JACOBSON et alli, 1983), concluiu que doses baixas
(entre 900 e 2000 cGy) foram tão efetivas quanto doses mais elevadas (entre
3000 e 4000 cGy). Na Universidade de Duke, o controle local de doença foi
49
analisado em 18 crianças estadiadas como II e III de Evans, que receberam RDT
pós-operatória (HALPERIN; COX, 1986). Todos os pacientes com NB estadiado
como II de Evans, irradiados com doses variando de 1480 a 2650 cGy, lograram
controle local de doença. No mesmo estudo, 7 de 11 pacientes (64%) estadiados
como III de Evans, obtiveram controle local com doses variando de 1200 a 4840
cGy. Quatro desses pacientes apresentaram recidiva dentro do campo de
irradiação. Todas as crianças que tiveram falha local de tratamento tinham mais
de 18 meses de idade ao diagnóstico e 3 destas foram irradiadas em volumes
amplos. Em 2 desses casos, a dose inferior a 2000 cGy, aplicada ao volume
amplo, pode ter sido a razão da falha local do tratamento.
Um outro estudo retrospectivo da relação dose-resposta para o
tratamento local do NB estádio II e III de Evans foi conduzido por JACOBSON et
alli (1984). Em crianças com menos de um ano de idade, nenhuma falha local de
tratamento foi detectada quando aplicou-se RDT com dose superior a 1200 cGy.
Em crianças com idade entre 1 e 2 anos, não foi vista nenhuma recidiva nos
pacientes que receberam doses de radiação tão pequenas quanto 1440 cGy. Já
em crianças com mais de 3 anos de idade, falhas locais foram detectadas após
RDT com doses de 2500, 3000, 3960 e 4000 cGy. Logrou-se controle local de
doença em 19 de 20 crianças (95%) com menos de 35 meses de idade e em 4 de
8 crianças (50%) com idade de 36 meses ou mais.
Um estudo da dose necessária para o controle local de doença em NB,
realizado no Joint Center for Radiation Therapy da Universidade de Harvard,
sugere também que esta dose deve ser mais elevada nos pacientes com mais de
3 anos de idade (ROSEN et alli, 1984). Todos esses dados reunidos apontam
para a evidência de que, caso se pretenda, dentro dos protocolos atuais de QT,
evitar a falha local de tratamento em crianças com mais idade, será necessário
j M fiaí iílDltoieca feotral
50
aplicar doses maiores de irradiação. Uma das hipóteses, para se explicar o
impacto da idade dos pacientes ao diagnóstico na relação dose-resposta, foi
baseada na variação do percentual de células clonogênicas no tumor (HALPERIN
etalli, 1994).
Uma outra análise da relação dose-resposta foi estudada no St. Jude
Children's Research Hospital em 53 crianças portadoras de NB estádios C e D do
POG, irradiadas em 73 sítios tumorais (FONTANESI et alli, 1992). Para todos os
sítios, doses superiores a 25 Gy foram associadas com aumento significativo do
controle local de doença.
HALPERIN et alli (1994), em texto básico a respeito da RDT em tumores
pediátricos recomenda, como regra geral, que crianças portadoras de NB, com
menos de 18 meses de idade, irradiadas com finalidade curativa para doença
microscópica, devem receber uma dose de RDT de ao menos 1500 cGy em
volume alargado, complementada com um incremento de 500 a 1000 cGy ao
volume tumoral inicial (pré-tratamento). Crianças com idade maior, ou com
resíduo tumoral volumoso, ainda segundo este autor, devem receber uma dose de
RDT de ao menos 1500 a 2000 cGy em volume alargado, seguida de incremento
de 500 a 1000 cGy ao volume inicial do tumor.
Diversos autores publicaram recomendações com relação ao esquema
de dose, tempo e fracionamento mais adequado para a irradiação das metástases
do NB. As doses diárias recomendadas variam de 200 a 850 cGy e a dose total
de 400 a 3200 cGy (DY et alli, 1979, PEREZ et alli, 1967, SIMONE et alli, 1982,
STELLA et alli, 1970, VOUTE et alli, 1985, WITTENBORG, 1950, WYATT;
FARBER, 1941). Um estudo retrospectivo dos esquemas de RDT paliativa no NB,
realizado na Universidade de Duke (HALPERIN; COX, 1986), não logrou
estabelecer uma clara relação dose-resposta. Por outro lado, todas as doses
51
citadas nesse estudo eram relativamente baixas. Deve-se ter muita cautela para
se evitar o uso de doses muito baixas nos tratamentos paliativos com irradiações
ionizantes. Embora a grande maioria das crianças com NB estádio IV de Evans
esteja fadada a morrer da doença, algumas vão viver um ano ou mais após o
tratamento paliativo local. A dose deve ser adequada para que o seu efeito dure
para o resto da vida do paciente e, ao mesmo tempo, nunca tão alta a ponto de
determinar efeitos colaterais e seqüelas importantes. O fracionamento a ser
empregado, depende do volume a ser tratado e da idade do paciente. Pequenos
volumes, em crianças com mais de dois anos de idade, podem ser tratados com
doses variando de 1600 a 2000 cGy em 2 a 4 frações de 500 a 800 cGy,
enquanto que volumes maiores em crianças menores são melhor tratados com
frações de 200 a 300 cGy e, uma dose total de 2000 a 3000 cGy. Em pacientes
terminais, em que o alívio apropriado da dor é desejado com o mínimo de viagens
do paciente para o serviço de radioterapia, pode-se aplicar frações únicas ou
repetidas de 600 a 800 cGy, com um sucesso moderado (HALPERIN et alli,
1994).
A paliação dos sintomas advindos da compressão secundária à
hepatomegalia, em pacientes estadiados como IV-S de Evans, pode ser
alcançada com doses totais de 450 a 600 cGy, aplicadas em 2 a 4 frações
variando de 150 a 250 cGy. A regressão hepática pode ser extremamente lenta, a
ponto de requerer uma dose complementar. Deve-se aguardar, se possível, 2 a 3
semanas antes de repetir a RDT. Caso a dose cumulativa chegar a valores de
1200 a 1400 cGy, deve-se tomar o cuidado de proteger os rins no campo de
irradiação (HALPERIN et alli, 1994).
A dose e o esquema de irradiação de todo o corpo (TBI), utilizado no
condicionamento dos transplantes de medula óssea, vão depender de cada
52
protocolo investigacional. As doses totais variam de 750 a 1200 cGy, aplicadas
em 1 a 6 frações de 200 a 1200 cGy em um período de 1 a 5 dias (EVANS et alli,
1985). Quando um incremento de dose é aplicado, tanto antes como durante ou
após o regime de condicionamento, a dose complementar vai depender da dose
aplicada no TBI, caso esta tenha sido usada. Uma dose total apropriada, nestes
locais com maior volume tumoral e conseqüentemente maior risco de recidiva,
deve ficar em torno de 2000 a 3000 cGy.
A profilaxia da recidiva do NB no SNC não foi relatada na literatura,
assim sendo, a dose total de irradiação recomendável e o fracionamento
adequado para esse tratamento não estão estabelecidos até o momento.
53
3. OBJETIVOS
Estudar, em pacientes portadores de NB estádio 4 (segundo o INSS),
com infiltração documentada da calota craniana ao diagnóstico, o impacto da
radioterapia do segmento cefálico na prevenção da recidiva cefálica da neoplasia
e sua repercussão na sobrevida livre de doença e sobrevida total dos pacientes.
54
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1 CRITÉRIOS DE ADMISSÃO
No período de julho de 1985 a junho de 1988, 38 crianças com mais de
um ano de idade, portadoras de NB avançado documentado por exame
histopatológico ou citológico, foram admitidas na Unidade de Oncohematologia,
do Instituto da Criança "Prof. Pedro de Alcântara" do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (UOnco/ICr) e tratadas
segundo o protocolo NEURO-lll-85. Esses pacientes foram estadiados clínica e
laboratorialmente conforme as normas estabelecidas pelo INSS (BRODEUR et
alli, 1988) (vide Tabelai).
O esquema genérico de tratamento preconizado pelo protocolo NEURO-
lll-85 dividiu os pacientes em cinco grupos: a) Crianças com doença
completamente ressecável, com ou sem resíduos microscópicos, em qualquer
idade; b) Crianças classificadas como estádio 4S (segundo o INSS) e, portanto
passíveis de conduta expectante inicial; c) Crianças com menos de 1 ano de
idade e com doença regional ou sistemicamente metastatizada; d) Crianças com
doença localmente irressecável, sem envolvimento linfonodal, independente da
idade; e) Crianças com idade superior a 1 ano e doença regional ou
sistemicamente metastatizada.
Daquela amostragem inicial, 38 pacientes com doença estádio 4 do
INSS, com mais de um ano de idade (grupo "e") e, que apresentavam infiltração
óssea, de calota craniana e de medula óssea documentadas por exames de
imagem (radiografia simples, cintilografia óssea ou tomografia computadorizada)
Siiblioisca Owirrt
55
e punção aspirativa de medula óssea, foram selecionados. Outro pré-requisito era
que os pacientes, após QT de indução conforme esquema I (Tabela 10),
estivessem em remissão completa de doença, isto é, regressão completa da
infiltração óssea e da medula óssea (biópsia de medula óssea negativa para
neoplasia) e controle cirúrgico do tumor primário (laparotomia exploradora
negativa para neoplasia ou com ressecção macroscópica completa da doença
residual).
56
4.2 REESTADIAMENTO
Todos os pacientes foram estadiados inicialmente segundo os critérios
estabelecidos pelo INSS como 4 (BRODEUR et alli, 1993) (vide Tabela 1). Dentro
do esquema de tratamento preconizado pelo protocolo NEURO-lll-85 para esses
pacientes (Tabela 9), após 3 a 4 ciclos de quimioterapia de indução segundo o
esquema I (Tabela 10), os pacientes que à reavaliação demonstraram remissão
completa da doença sistêmica por exames laboratoriais, imagenológicos e biópsia
de medula óssea e remissão parcial de ao menos 50% do tumor primário por
métodos não invasivos, foram submetidos a laparotomia exploradora (Tabela 8).
Quando não se detectou tumor residual à exploração abdominal ou quando se
logrou ressecção tumoral macroscópica completa, com ou sem resíduo tumoral
microscópico, o paciente foi considerado em remissão completa.
Os pacientes em remissão completa, que apresentavam acometimento
de calota craniana ao diagnóstico e aceitaram ser submetidos à craniotomia
(consentimento por escrito) assim foram estudados. Antes desse procedimento,
no sentido de detectar eventual atividade de doença, foram submetidos a uma
tomografia computadorizada do segmento cefálico. A craniotomia foi dirigida ao
sítios de provável infiltração tumoral ao diagnóstico, realizando-se a remoção da
tábua óssea primariamente comprometida e a avaliação da dura mater
subjacente. Foram realizadas biópsias da superfície externa da dura mater na
região exposta. Os espécimens obtidos foram estudados à microscopia óptica de
rotina e sob coloração específica de imunoperoxidase para enolase, a fim de se
detectar focos ativos de neuroblastoma.
57
Tabela 8 Listagem dos pacientes em estudo
n° GRUPO SOBREVIDA (MESES)
01 BIÓPSIA NEGATIVA - SEM RDT 5302 ' 5003 ' 13
04 BIÓPSIA POSITIVA - COM RDT 2805 • 200+06 • 9707 ' 1408 • 3809 ' 6410 " 141
11 SEM BIÓPSIA - SEM RDT 6912 " 4113 " 5414 • 2515 • 1916 " 1717 ' 1318 " 2519 " 4920 • 4721 " 295+22 " 823 • 2024 " 52
58
4.3 TRATAMENTO
O esquema de tratamento (Tabela 9), preconizado pelo protocolo
NEURO-lll-85 para os pacientes com estádio 4 do INSS, com mais de um ano de
idade, constituiu-se de uma fase de indução quimioterápica com 3 a 4 ciclos de 28
dias do esquema I (Tabela 10). Segue-se o reestadiamento sistêmico, abdominal
e meníngeo, quando indicado, e manutenção com quimioterapia com o esquema
M por mais um ano (Tabela 10).
Após a quimioterapia de indução, entraram em remissão completa 27
dos 38 pacientes iniciais, sendo que 24 apresentavam envolvimento craniano ao
diagnóstico. Desses pacientes, considerados elegíveis para este protocolo, foi
obtido consentimento (por escrito) para biópsia meníngea em 10 casos A
craniotomia, realizada em 10 dos 24 pacientes, demonstrou acometimento
meníngeo em 7 desses 10 pacientes. O estudo histopatológico do material obtido
por biópsia meníngea demonstrou nódulos com doença francamente ativa em 3
desses pacientes e, em 4 pacientes mostrou fibrose secundária à regressão de
infiltração tumoral prévia. Em apenas 3 pacientes o aspecto das meninges foi
considerado normal. Em nenhum dos 10 pacientes foi detectada doença em
calota craniana. Igualmente, em nenhum desses 10 pacientes foi possível
identificar alterações tomográficas indicativas de doença meníngea. Assim sendo,
7 dos 10 pacientes estudados apresentavam infiltração meníngea insuspeita à
tomografia computadorizada (Tabela 8).
As 7 crianças com diagnóstico histopatológico de infiltração meníngea
foram submetidas á radioterapia do segmento cefálico. As demais 17 crianças,
tanto as 3 que apresentaram meninges normais à craniotomia como as 14 que se
recusaram a ser submetidas à craniotomia, não o foram.
59
A RDT foi realizada com aparelhos de teleterapia de megavoltagem
(Aparelhos de Telecobaltoterapia ou Aceleradores Lineares de 4, 6 ou 8 MeV). A
técnica empregada foi de campos paralelos e opostos, angulando-se o aparelho
em 4o para evitar a divergência no olho contralateral (proteção de cristalino). A
dose foi calculada no meio do diâmetro latero-lateral (Figura 1).
Os limites de campo foram estabelecidos de modo que, além do
encéfalo, se irradiasse adequadamente todas as meninges do segmento cefálico,
inclusive entre as órbitas. Tomou-se o cuidado de incluir, completamente, a região
frontal e a fossa temporal, inclusive nos seus aspectos mais inferiores. Utilizou-se,
sempre que possível, uma máscara individual para imobilizar e assegurar a
reprodutibilidade do método. Os limites básicos desses campos, genericamente,
foram: 1 cm anterior à região frontal, bissecando o seio frontal até a borda
superior do canto orbitário, até a borda inferior do canto orbitário, em uma linha
reta até o ponto intermediário entre a base do crânio e o platô superior da
primeira vertebra cervical (Figura 1).
A dose total de radioterapia aplicada, independentemente da idade ou
da quantidade de doença meníngea, foi 2400 cGy. O regime de tratamento
empregado foi de 16 frações diárias de 150 cGy, 5 dias por semana, totalizando
três semanas e um dia de duração efetiva.
Após irradiação do segmento cefálico os pacientes seguiram em
quimioterapia de manutenção conforme o esquema M (Tabela 10).
Foram considerados, para efeito de avaliação retrospectiva de
resultados, todos os 24 pacientes inicialmente elegíveis. Nos casos em que não
se procedeu à craniotomia e nos que nessa cirurgia não se demonstrou doença
meníngea ou craniana, não foi empregada a irradiação do segmento cefálico. Nos
pacientes em que a craniotomia demonstrou a presença atual ou anterior de
60
doença meníngea, procedeu-se à irradiação do segmento cefálico, dividindo-se
portanto, para efeito de análise, os pacientes em um grupo de irradiados com 7
pacientes e, não irradiados com 17 pacientes (Tabela 8).
Conforme já colocado acima, a radioterapia profilática do segmento
cefálico é realizada antes da fase de manutenção nos pacientes em remissão
completa sistêmica, mas com resíduo de doença em meninges.
Tabela 9 Esquema de tratamento do protocolopara os pacientes do estádio 4 do INSS.
Neuro-lll-85, empregado
SEMANA*
EVENTO
SEMANA
EVENTO
1**
VCRCICLO
11
CDDPVM-26
2
VCRADRIA
13**
LAPCRT
3
CDDPVM-26
15®
RDT-ABDRDT-CER
5
VCRCICLO
17®®
PTC
6
VCRADRIA
18
VCRDTIC
7*
CDDPVM-26
19*
CICLO
9
VCRCICLO
2 0 "
VCRCICLOADRIA
10
VCRADRIA
2 1 "
CDDPVM-26
'Semanas 1 a 11, quimioterapia de indução; semanas 17 em diante, quimioterapia de manutenção(para melhor detalhamento vide Figura 4. 2). "Esquema teórico seguido, na fase de indução,sempre que a contagem de fagócitos for igual ou superior a 500/mm3. *A quimioterapia só seguepara o terceiro ciclo caso a medula óssea esteja negativa e sem evidência de progressão dedoença, caso contrário, o paciente vai para tratamento alternativo. **Caso o paciente não tenhaentrado em remissão completa segue-se o 4o ciclo. Pacientes em remissão completa vão àlaparotomia exploradora e à craniotomia com biópsia. ®Pacientes com doença abdominal ativa àlaparotomia: radioterapia local com dose de 30 Gy (20 X 150 cGy). Doença meníngea ou cranianadocumentada: irradiação do segmento cefálico com dose de 24 Gy (14 X 150 cGy) eeReinicia aquimioterapia seguindo o esquema de manutenção (Figura 4. 2). São propostas 50 semanas efetivasde quimioterapia, realizadas sempre que a contagem de fagócitos for igual ou superior a 750/mm3
+Conforme esquema de manutenção (Figura 4. 2). "Conforme esquema de indução (1" a 3* semanas).
Abreviaturas: VCR: Vincristina; CICLO: Ciclofosfamida; ADRIA: Doxorrubicina; CDDP: Cisplatina; VM-26:Vumon; LAP: Laparotomia exploradora; CRT: Craniotomia + biópsia mentngea; RDT-ABD: Radioterapia emleito tumoral abdominal; RDT-CER: Radioterapia do segmento cefálicx>; PTC: Peptiquemio; DTIC:Dacarbazina.
61
Tabela 10 Esquemas de quimioterapia empregada no protocolo Neuro-lll-85.
Esquema I (indução): programação a ser seguida, sempre que a
contagem de fagócitos for igual ou superior a 500/mm3, por 3 a 4 ciclos
consecutivos, dependendo de quando se alcançar a remissão completa.
dia 1 VCR: 1,5 mg/m2, EVdias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 CICLO: 150 mg/m2/dia, EV ou VOdia 8 VCR: 1,5 mg/m2, EV
ADRIA: 35 mg/m2, EVdia 15 CDDP: 90 mg/m2, EVdia 17 (48 horas após CDDP) VM-26: 250 mg/m2, EVdia 28 Reinicio
Esquema M (manutenção): grupos de drogas aplicadas
sucessivamente, com um intervalo mínimo de 7 dias, desde que a contagem de
fagócitos seja superior a 750 células/mm3. São previstos 6 ciclos completos de
manutenção, com um tempo total estimado de 50 semanas.
grupo A PTC: 40 mg/m2/dia por 5 dias, EVgrupo B VCR: 1,5 mg/m2 na hora 0, EV
DTIC: 900 mg/m2, 24 horas após, EVgrupo C CICLO: 300 mg/m2/dose, 12/12 horas,
X 6 doses, EVgrupo D VCR; CICLO e ADRIA como na induçãogrupo E CDDP e VM-26 como na indução
Obs.: Em caso de anafilaxia, o VM-26 é substituído por VP-16, na mesma dosagem e freqüência.Abreviaturas: VCR: Vincristina; CICLO: Ciclofosfamida; ADRIA: Doxorrubicina; CDDP: Cisplatina;VM-26: Vumon; PTC: Peptiquemio; DTIC: Dacarbazina; EV: endovenoso; VO: via oral.
62
Figura 1 Técnica de irradiação do segmento cefálico.
172°
Campo 1: Cerebral direito
Campo 2: Cerebral esquerdo
Técnica de campos paralelos e opostos, com uma angulação de 4° para evitar a divergência no olhocontralateral. Dose calculada no meio do diâmetro latero-lateral. Limites de campo: 1 cm anterior à regiãofrontal, bissecando o selo frontal até a borda superior do canto orbitário, até a borda inferior do cantoorbitário, em uma linha reta até o ponto intermediário entre a base do crânio e o plateau superior da primeiravertebra cervical.
63
5. RESULTADOS
Os pacientes podem ser divididos, para efeito de avaliação dos
resultados, em três grupos: a) Submetidos à craniotomia, com biópsia positiva e
que receberam radioterapia do segmento cefálico; b) Submetidos à craniotomia,
com biópsia negativa e, portanto, sem radioterapia do segmento cefálico; c) Sem
craniotomia e sem radioterapia do segmento cefálico. O grupo de pacientes que,
submetido à craniotomia, mostrou doença meníngea congrega todos os pacientes
que receberam radioterapia no segmento cefálico. Os grupos de pacientes com
menínges negativas à craniotomia, e os não submetidos a esta cirurgia, podem
ser fundidos em um só grupo de pacientes não irradiados.
Os resultados foram estudados com relação à recidiva primária no SNC,
isolada ou concomitante a outros sítios (Tabela 11), sobrevida actuarial livre de
doença comparando os pacientes irradiados com os pacientes não submetidos a
craniotomia e portanto não irradiados (Gráfico 1), sobrevida média e mediana
segundo os diferentes grupos (Tabela 12) e recidivas sistêmicas e em SNC nos
pacientes submetidos ou nâo a craniotomia (tabela 13).
O seguimento clínico mostrou que no grupo de 10 pacientes estudados
por craniotomia, e quando indicado, irradiados no segmento cefálico, não houve
nenhuma recidiva primária no SNC (Tabela 11). Recidiva primária no SNC
significa que a recidiva sistêmica de doença foi primariamente nesse sítio,
precedendo ou sendo concomitante aos sintomas ou sinais de recidiva extra-SNC.
Já no grupo de 14 pacientes que não se submeteram à craniotomia , houve 6
recidivas primárias no SNC (43%). Igualmente não houve nenhuma recidiva
primária no SNC no grupo de pacientes irradiados no SNC, contra 6 recidivas no
grupo de pacientes não irradiados (35%). O total geral de recidivas primárias no
Blkilainca Cantrtl l
64
SNC foi de 6 num total de 24 pacientes (25%), mostrando, neste estudo, uma
diferença significante, a favor, na evolução dos pacientes dos grupos submetidos
à raniotomia ou irradiados no segmento cefálico.
Tabela 11 Recidiva
Grupo de pacientes
Craniotomia + / RDT+
Craniotomia - / RDT-
Sem Craniotomia/RDT-
Total Geral
primaria
Total
731424
no SNC*
Recidiva Primária no
SNC
0
0
6
6
Percentagem
0%
0%
43%
25%'Recidiva primária no SNC: recidiva documentada no SNC quando da detecção da recidiva sistêmica ou localda neoplasia.SNC: Sistema Nervoso Central; Craniotomia +: submetido à craniotomia, que revelou positividade paraneoplasia; Craniotomia -: submetido à craniotomia, que revelou negatividade para neoplasia; SemCraniotomia: não submetido à craniotomia; RDT+: irradiado; RDT-: não irradiado.
Na Tabela 12 estão listados todos os grupos de pacientes para
confrontação das sobrevidas médias e medianas. O estudo da variação da
sobrevida média (42 a 83 meses) e, em especial, mediana (41 a 64) não alcançou
níveis de significância estatística, mesmo ao compararmos os grupos com
resultados mais extremos (irradiados contra não irradiados).
Tabela 12 Sobrevida dos pacientes segundo o grupo.
Grupo de Pacientes
Craniotomia negativa / RDT -Craniotomia positiva / RDT +
Sem Craniotomia / RDT -RDT-RDT +
MÉDIA / MEDIANA
Sobrevida Médiaímesesi
428352518360
Sobrevida Medianaímeses^
506441416450
Abreviaturas: RDT-: sem radioterapia do segmento cefálico; RDT+: com radioterapia do segmentocefálico.
65
Ao compararmos a evolução dos pacientes que receberam RDT no
segmento cefálico contra os que não a receberam, por um gráfico de sobrevida
actuarial, demonstramos que os pacientes que foram irradiados evoluíram, de
forma favorável, em relação aos que não foram. Essa diferença, porém, não
alcançou significância estatística, com um p = 0,1887 (Gráfico 1). Para se evitar
um possível bias, causado pela introdução de pacientes com craniotomia negativa,
e portanto provável menor probabilidade de recidive cefálica, foi tomado o cuidado
de excluir-se dessa análise os 3 pacientes assim qualificados.
Gráfico 1 Sobrevida actuarial livre de doença.
Probabilidade de sobrevidalivre de doença
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280
Semanasp = 0,1887
1.0
0.8
0.6
0,4
0.2
0.0
I I I I I
Sem RDT (n = 14)Com RDT (n = 7)
i i i i i i i
66
Embora não tenha sido nosso objetivo final, comparamos na Tabela 13
os grupos de pacientes submetidos ou não a craniotomia no que diz respeito às
recidivas sistêmicas e para o SNC. Pudemos constatar que a incidência de
recidivas sistêmicas foi bastante semelhante nos dois grupos. Por outro lado,
ficou evidente que a incidência de recidivas para o SNC foi afetada pela
craniotomia com biópsia meníngea, com nenhum evento negativo nos pacientes
submetidos a essa cirurgia (nenhuma recidiva para o SNC em um total de 9
pacientes com recidiva sistêmica) e com 6 recidivas nesse sítio em 14 pacientes
estudados (6 em um total de 13 pacientes com recidiva sistêmica, ou seja, 46%).
Assim sendo, ao aplicarmos o teste exato de Fisher, constatamos não haver
diferença significante entre as incidências de recidiva sistêmica nos dois grupos
estudados. Já, as incidências de recidiva para o SNC apresentaram, ainda
segundo esse teste, uma diferença significante (p = 0,0229).
Tabela 13 Seguimento dos pacientes submetidos ou não à craniotomia.
Grupo de pacientes Recidivas Sistêmicas Recidivas para o SNC
Com Craniotomia 9/10* 0/9**Sem Craniotomia 13/14* 6/13**
•Diferença não signiíicante; "Diferença significante (p = 0,0229, teste exato de Fisher)
A maioria das recidivas para o SNC foram diagnosticadas a partir de
quadro clínico suspeito (5 dos 6 pacientes que ali recidivaram, apresentavam
quadro de hipertensão intracraniana) e, em um paciente assintomático, por TC (a
TC foi positiva nos 6 pacientes que ali recidivaram). A citologia oncótica do líquido
encéfalo-raquidiano mostrou-se pouco acurada (apenas 1 caso positivo em 6
pacientes recidivados).
67
6. DISCUSSÃO
O envolvimento do SNC pelo NB não é um achado freqüentemente
descrito (FELDGES et alli, 1986; KOIZUMI et alli, 1980; SHAWN et alli, 1992),
mesmo em pacientes com doença craniana extensa ou sistêmica avançada,
quando ele está mais propenso a ocorrer. Esse fato ocorre provavelmente por se
subestimar esse tipo de envolvimento e resulta da avaliação insuficiente do
território cefálico e da sobrevida reduzida desses pacientes com doença
disseminada (SHAWN et alli, 1992). de Ia Monte et alli, em 31 autópsias de
pacientes com NB metastático, detectou 16 casos (52%) com infiltração insuspeita
do SNC (De La MONTE et alli, 1983).
Ficou demonstrado também que quanto maior o tempo de sobrevida,
maior a probabilidade de envolvimento do SNC (SHAWN et alli, 1992). Assim
sendo, com a melhora do controle sistêmico da doença, que poderá advir de
tratamentos mais eficazes como o transplante autólogo de medula, poderá ocorrer
um aumento da sobrevida dos pacientes portadores de neuroblastoma. Esse
alongamento do período de sobrevida, provavelmente, levará ao aumento do
número de pacientes com diagnóstico de infiltração metastática do SNC.
Baseado na freqüente descrição de envolvimento do SNC em nossas
séries pregressas (ODONE FILHO et alli, 1989) e que, segundo De La MONTE et
alli (1983), a dura mater é o local mais freqüentemente comprometido e sendo o
acometimento cerebral pelo NB associado ao envolvimento craniano e durai
(KOIZUMI; DAL CANTO, 1980) esta avaliação prospectiva foi conduzida.
Infelizmente, de 24 pacientes possivelmente avaliáveis, conseguimos
consentimento para a craniotomia em apenas 10.
Biblioteca Ctntrai
68
Os achados macro e microscópicos advindos da craniotomia
demonstraram o comprometimento meníngeo residual em 7 dos 10 pacientes
assim analisados. O significado real desse comprometimento, em termos de risco
de recidiva cefálica do NB, fica por ser demonstrado. Na hipótese de admitirmos
que o comprometimento cerebral se faz por contiguidade, ou que, a probabilidade
de recidiva cerebral é paralela à agressividade inicial da doença, a demonstração
da presença ou não de infiltração meníngea permite-nos dividir os pacientes,
segundo o risco maior ou menor de recidiva neste sítio. Igualmente, fica por ser
estabelecido o significado de doença francamente ativa ou apenas resquícios
cicatriciais de neoplasia, em relação à probabilidade de recidiva cefálica.
Independentemente do estudo por craniotomia, todos os 24 pacientes
foram submetidos a TC do crânio, que foi negativa para infiltração meníngea ou
cerebral. Este resultado falso-negativo, em pacientes que apresentavam doença
meníngea ativa ou cicatricial (7/10 pacientes submetidos a craniotomia) ou que
vieram a apresentar recidiva cofálica da doença, coloca em cheque a
confiabilidade da TC de crânio para a avaliação meníngea craniana. É provável
que, se esta avaliação fosse feita por RNM, os resultados em termos de
diagnóstico de infiltração meníngea seriam diferentes (SZE et alli, 1989).
Os protocolos iniciais para o tratamento da leucemia linfóide aguda,
realizados entre 1962 e 1967 no St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH),
lograram uma melhora importante nos índices de remissão de doença (em torno
de 80%), mas, por outro lado, mostraram apenas 15% de sobrevida a longo prazo
(AUR et alli, 1974, PINKEL, 1986). O fator limitante mais importante, para se
chegar à cura destas crianças, foi o aparecimento da neuroleucemia. Para
combater a infiltração do liquor pelas células leucêmicas empregou-se, em vários
estudos subseqüentes, a irradiação craniana, a quimioterapia intratecal e a
69
quimioterapia sistêmica em altas doses, com a finalidade de passar a barreira
hemato-liquórica (HALPERIN et alli, 1994).
Os estudos realizados no SJCRH estabeleceram a eficácia da irradiação
do segmento cefálico, em conjunto com o uso de methotrexate intratecal para a
profilaxia da recidiva no SNC (PINKEL, 1986).
A irradiação profilática do SNC mostrou-se útil na prevenção de
recidivas cranianas em casos de pacientes portadores de carcinoma
indiferenciado de pequenas células do pulmão. LIENGSWANGWONG em um
estudo retrospectivo, realizado na Clínica Mayo, avaliou 67 pacientes portadores
de estádios iniciais de carcinoma indiferenciado de pequenas células. Concluiu-
se que a irradiação do segmento cefálico, com doses de 2500 a 3600 cGy em 10
a 16 frações, diminuiu a chance de recidiva intra-craniana e aumentou a
sobrevida destes pacientes (LIENGSWANGWONG et alli, 1995).
A finalidade deste estudo foi, em analogia à evolução dos tratamentos
na leucemia linfóide aguda e alguns tumores sólidos, avaliar o papel da
radioterapia do segmento cefálico com a finalidade de diminuir as recidivas
cefálicas dessa doença e melhorar os nossos resultados no tratamento do NB.
No nosso estudo ficou demonstrada uma forte correlação entre o uso da
radioterapia profilática e a ausência de recidiva no SNC (Tabelas 11 e 13). A
radioterapia provou, de maneira conclusiva, ser um método útil na prevenção da
recidiva do NB no SNC, sendo que as doses usadas foram congruentes com o
preconizado pela literatura no tratamento de outros sítios (HALPERIN; COX,
1967, JACOBSON et alli, 1983, JACOBSON et alli, 1984).
Utilizando-se um nível de dose total, semelhante ao preconizado nos
protocolos do SJCRH, com uma dose-dia menor (200 cGy naqueles estudos
Btffatea 4» OS*
70
contra 150 cGy no nosso) é esperado um baixo índice de efeitos colaterais
agudos e um nível de seqüelas neuro-endócrinas bem conhecido (COX, 1994,
HOCHBERG; SLOTINICK 1980, JANNOUN; BLOOM, 1990, MULHERN et alli,
1992). Infelizmente, como está demonstrado na Tabela 8, o nosso contingente de
pacientes sobreviventes a longo prazo foi muito pequeno, não permitindo assim
qualquer análise mais detalhada da incidência de seqüelas.
A dose de RDT, 2400 cGy em 16 frações de 150 cGy, também foi.
adequada com relação ao que é preconizado na literatura para o tratamento do
NB residual (CASTELBERRY et alli, 1991, HALPERIN et alli, 1994). A
determinação de todo o segmento cefálico como volume alvo parece-nos
adequada, uma vez que as recidivas cefálicas são holocranianas.
Ao compararmos a evolução dos pacientes submetidos à craniotomia
contra os que não o foram, encontramos uma diferença significante no índice de
recidivas para o SNC (Tabela 13). Essa diferença não foi considerada como
variável independente por estar condicionada à irradiação do segmento cefálico
ou não, segundo a presença ou ausência de infiltração meníngea. Nessa
avaliação pudemos concluir que, apesar de haver uma diminuição significante no
índice de recidivas para o SNC, não houve uma conseqüente diminuição no
índice de recidivas sistêmicas como um todo.
Os estudos comparativos do tempo de sobrevida global dos diversos
grupos de pacientes (Tabela 11) e da sobrevida actuarial livre de doença dos
pacientes que receberam RDT no encéfalo, contra os que não a receberam
(Gráfico 1), demonstrou que, apesar da mudança no comportamento da doença,
não houve aumento significativo no tempo de sobrevida dos pacientes assim
tratados. Esse fato permite-nos inferir que, caso o tratamento sistêmico tivesse
71
sido mais eficaz, a recidiva cefálica poderia advir e interferir na qualidade e/ou
quantidade de sobrevida desses pacientes.
Conforme anteriormente colocado (vide capítulo 2. 4 Tratamento), a
evolução dos tratamentos, com o surgimento de novas drogas, emprego de
megaterapia, terapias específicas ou modificadores da resposta biológica, poderá
alongar o período de sobrevida, evidenciando o SNC como santuário do NB
disseminado.
72
7. CONCLUSÕES
O envolvimento do SNC pelo NB foi estudado em pacientes com doença
sistêmica avançada ao diagnóstico e, concomitantemente, metástases
documentadas para a calota craniana. Metástases meníngeas foram observadas
mesmo em casos onde houve remissão completa de doença em outros sítios,
como medula óssea, ossos em geral e calota craniana.
_ ^ Esse estudo demonstrou que a radioterapia é eficaz em prevenir as
recidivas para o SNC mesmo quando demonstrou-se doença meníngea ativa.
Infelizmente, devido ao fato do SNC não ser o único foco de doença
resistente à QT, nenhuma melhora na sobrevida desses pacientes foi conseguida
com o emprego desse método de tratamento. Assim sendo, esta e outras
abordagens com o mesmo propósito não causarão impacto a nível de sobrevida e
sobrevida livre de doença, enquanto não se lograr um melhor controle sistêmico
da doença.
Esquemas mais agressivos de quimioterapia, com resgate por
transplante autólogo de medula, têm sido usados de forma investigacional para
tentar obter melhora no nível de controle sistêmico da doença. De fato, essa tem
sido a presente política de tratamento da UOnco/ICr para os pacientes portadores
de NB em estádio clínico 3 ou 4 (segundo o INSS) e idade superior a um ano ao
diagnóstico, ou com qualquer idade quando o oncogene N-myc estiver
amplificado. A avaliação do segmento cefálico por TC tem sido obtida
rotineiramente e a RNM, quando factível. Nos pacientes que apresentam, ao
diagnóstico, metástases em calota craniana, a radioterapia do segmento cefálico
P M . Bee.rtna áa OêfBiblioteca Ctntral
73
é feita antes do transplante. Biópsias cranianas sâo realizadas agora somente em
condições eletivas.
Pudemos constatar que, apesar da mudança no comportamento da
doença, não houve aumento significativo no tempo de sobrevida dos pacientes,
que continuaram morrendo secundariamente à doença sistêmica progressiva.
Em resumo, o SNC pode ser considerado com um santuário para o NB,
como em outros tipos de câncer como, por exemplo, a leucemia linfóide aguda.
Como nessa doença, supomos que quanto mais efetivo for o controle sistêmico da
doença, mais importantes se tornarão os tratamentos que possam prevenir as
recidivas nesse sítio.
74
8. ANEXO
SISTEMAS DE ESTADIAMENTO PARA O NEUROBLASTOMA
Evans & D'Anglo* Pediatrlc Oncology Group" INSS*
Estádio I
Tumor confinado ao órgão ou estrutura de
origem.
Estádio II
Tumor estendendo-se em contiguidade
além do órgão ou estrutura de origem,
mas não cruzando a linha média.
linfonodos regionais homolaterais
podem estar envolvidos.
Estádio III
Tumor estendendo-se em contiguidade
além da linha média. Linfonodos
regionais podem estar envolvidos
bilateralmente.
Estádio IV
Doença à distância envolvendo ossos,
medula óssea, partes moles, linfonodos
à distância, etc. (vide Estádio IV-S).
Estádio IV-S
Pacientes que seriam Estádio I ou II, mas
que apresentam doença à distancia
confinada ao fígado, pele ou medula
óssea (sem evidencia radiológica de
de metástase óssea).
Estádio A
Tumor primário submetido a ressecçao
macroscópica total, com ou sem resíduo
microscópico. Linfonodos intracavitários,
não aderidos e removidos com o tumor
primário (linfonodos aderidos ao tumor
ou dentro do monobloco tumoral resseca-
do podem ser positivos sem aumentar o
estadiamento), histologicamente livres de
tumor.
Estádio B
Tumor primário macrocopicamente não
ressecado. Linfonodos e fígado como
no Estádio A.
EstádhC
Tumor primário macroscopicamente
ressecado ou não. Linfonodos intracavi-
tários não aderentes ao tumor primário
positivos. Fígado como no Estádio A.
Estádio D
Qualquer disseminação da doença além
dos linfonodos intracavitários (linfonodos
extracavitários, fígado, pele, medula
óssea e ossos).
Estádio DS
Crianças com menos de um ano de idade
com Estádio IV-S (Evans & D'Angio).
Estado 1
Tumor localizado submetido a ressecçao
macroscópica completa, sem resíduo
microscópico; linfonodos homolaterais
microscopicamente negativos (linfonodos
aderido e removidos com o tumor
primário podem ser positivos).
Estádio 2A
Tumor localizado submetido a ressecçao
macroscópica incompleta, linfonodos
homolaterais não aderidos, microscopi-
camente negativos para neoplasia.
Estádio 2B
Tumor localizado com ou sem ressecçao
macroscópica total, linfonodos homolate-
rais não aderentes positivos. Linfonodos
contralaterais aumentados de tamanho,
microscopicamente negativos.
Estádio 3
Tumor unilateral irressecável, infiltrando
além da linha média com ou sem
linfonodos regionais comprometidos; ou
tumor unilateral localizado c/ linfonodos
contralaterais comprometidos; ou tumor
da linha média com extensão bilateral por
infiltração (irressecável) ou por
envolvimento linfonodal.
Estádio 4
Qualquer primário com disseminação à
distância para linfonodos, fígado, pele,
ossos, medula óssea ou outros órgãos
(exceto 4S).
Estádio 4S
Tumor primário localizado (1, 2A ou 2B)
com disseminação limitada à pele, fígado
e/ou medula óssea (limitado a crianças
com menos de um ano de idade).
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P-Vb
Í These results disclosed that the cephalic segment irradiation may prevent
recurrences at this site. Unfortunately, the decrease in the cranial recurrence
frequency did not affect either the disease free interval, or the total survival.
The conclusion was that cephalic irradiation have the potential of avoiding
these recurrences, without modifying the final outcome. This modality of
radiotherapy must be reevaluated under more effective systemic treatments. ]
a Central
Abstract
^Although the treatment results have significantly improved for several
pediatric malignant neoplasms, particularly Wilms' tumor, lymphomas and
leukemia, in the last decade, the prognosis of the INSS, stage 4 neuroblastoma
over one year old patients remains poor.
Even for the more advanced centers, using the more aggressive treatment
schedules, such as bone marrow transplantation, the probability of a 2 year
progression free interval varies from 6 to 50%, and at 3 to 6 years, from 13 to
54%. Thereby, at least, 46 to 94% of these patients are expected to die due to the
merciless neoplasm progression.
The hypothesis here to be tested is regarding the impact of the cephalic
irradiation on the outcome of stage 4 patients with skull metastasis at diagnosis.
The end point was to establish, under the NEURO-lll-85 protocol chemotherapy
schedule, the possible benefit of this radiotherapy in preventing the cephalic
recurrence, and its reflex on these patients' total and disease free survival.
Twenty four patients with this clinical situation were studied. From the 10
who accepted to be submitted to cranial surgery, 7 were positive for neoplasm and
received radiotherapy to the cephalic segment (2400 cGy in 16 times 150 cGy
daily fractions). In the craniotomy group there were no primary CNS recurrences
and, for the 14 patients without craniotomy, 6 recurred at this site (p = 0.0229). On
the other hand, the systemic recurrences were 9/10 in the craniotomy group and,
13/14 in the non-craniotomy group (non significant). The actuarial disease free
survival probability, comparing the irradiated and the non-irradiated patients'
although favoring the former group, had no statistical significance (p = 0, 1887).