Química Teórica - Uma ferramenta importante na pesquisa...
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Química Computacional - Uma ferramenta
importante na pesquisa em química
Prof. Heitor A. De Abreu (UFMG)
Profa. Luciana Guimarães (UFSJ)
II Jornada de Inverno em Química
27-30 de Julho de 2010 – Belo Horizonte - MG
2
Objetivo
Apresentar as situações em que os cálculos
teóricos podem auxiliar na interpretação de
resultados experimentais e as principais
aproximações utilizadas nestes cálculos.
Espera-se que ao final do mini-curso o estudante
tenha uma visão crítica das aplicações e
limitações da química teórica no estudo de
sistemas químicos complexos.
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Química Computacional: Uma Ferramenta
Química Experimental
• Define experimento
– Condições de trabalho
– Material e reagentes
• Realiza os experimentos
• Gera espectros e tabelas
• Analisa os resultados
• Interpreta de acordo com as
teorias
• Refaz alguns experimentos
• Tira conclusões.
Química Teórica
• Define o método
– Conjunto de funções de base
– Nível de teoria
• Realiza os cálculos
• Gera tabelas e gráficos
• Analisa os resultados
• Interpreta de acordo com as
teorias
• Refaz alguns cálculos
• Tira conclusões
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Sumário:
• Mecânica Molecular
– Método e Aplicações
• Mecânica Quântica – Métodos Quânticos
– Métodos ab initio
– Métodos semi-empíricos
• Dinâmica Molecular e Método Monte
Carlo
• Efeito do Solvente
• Propriedades Termodinâmicas
• Algumas aplicações dos métodos teóricos
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Uma motivação
Desenvolvimento de novos fármacos
Desenvolvimento: 15 anos
$$$$$$$
Escolha de um alvo macromolecular
Validação deste alvo/ensaio bioquímico-farmacológico
Identificação de um composto protótipo (5 - 6 anos)
Modificação/otimização deste composto
Testes biológicos
Testes clínicos em humanos
7
Componentes do prazo total de desenvolvimento de uma nova droga nos
EUA. FDA (Food and Drug Administration) é a agência norte-americana
de regulamentação e controle do setor de medicamentos.
8
Mecânica Molecular
• Aplicável a sistemas com milhares de átomos.
• Química orgânica, peptídeos, oligonucleotídeos,
sacarídeos e algumas vezes sistemas inorgânicos.
• Tratamento no vácuo e em meio condensado: água
tratada explicitamente.
• Restrito ao estado fundamental.
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Os fundamentos do método
• Átomos são esféricos com cargas.
• Interações são baseadas em potenciais clássicos.
• Interações devem ser pré-associados a
determinados conjuntos de átomos.
• Interações determinam a distribuição dos
átomos no espaço.
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Campo de força
• A forma do potencial clássico que descreve as
interações entre os átomos, o conjunto de
parâmetros e a forma como foram estimados
definem o campo de força.
Exemplo: MM2, SYBYL, THINKER, etc.
12
Na mecânica molecular o objetivo é
determinar a energia relativa de
conformações.
intermolecularestotal estiramento bending torsionalE E E E E
A energia total não tem significado
como valor absoluto!
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Lei de Hooke descreve razoavelmente a superfície de energia
potencial na região do mínimo. Assim que a distância aumenta, o
modelo passa a descrever de forma errada a realidade. A ligação
não se quebra mesmo para valores de r grandes!
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Interações entre átomos não ligados
interações intermoleculares
6 12
de Walls term interação eletrostática
ij ij i j
i j i jij ij ij
van
A B q qE
r r r
22
Os parâmetros são determinados a partir de dados:
- Experimentais: Espectroscopia do Infra-vermelho,
Raman, polarizabilidade, etc.
- Cálculos quânticos precisos.
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Bernéche and Roux,
Nature, 414, 73-77 (2001)
Molecular representation of the atomic model of the KcsA K+ channel
embedded in an explicit DPPC phosphilipid membrane bathed by a
150 mM KCl aqueous salt solution.
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Estrutura dos complexos Fe(III)PPIX-quinidina-água (os hidrogênio
foram ocultados. Quim. Nova, v. 28, p. 244-249 (2005).
27
Métodos Quânticos
• Breve introdução
• Ab initio
• Hartree-Fock (HF) and Post-Hartree-Fock
• Teoria do Funcional de Densidade(DFT)
• DFTB-SCC
• Semi-empírico (AM1, PM3, etc.)
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Química Quântica – Estrutura eletrônica.
• Cálculo Ab Initio ou Primeiros Princípios
• Constantes fundamentais da física
– Número atômico, Z
– Constante de Planck, h
– Velocidade da Luz, c
– Carga elétrica do elétron, e
• Potencial onde se movimentam os elétrons
– Posição dos núcleos → geometria da molécula.
– Campo elétrico ou magnético.
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Definição de um problema quântico:
• Geometria da Molécula
– Potencial externo onde se movimentam os elétrons
• Carga do sistema e multiplicidade
– Define o número de elétrons
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Teoria
H E
Equação de Schrödinger independente do tempo
Exemplo de um problema de autovalor:
( ) .( )ax axde a e
dx
Logo, se ( ) axx e
então ( ) . ( )d
x a xdx
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O Hamiltoniano 2 2 . 2 2
2
1 1 1 1 1
Atração elétron-núcleo Repulsão elétron-elétron
1 1 1ˆ2 2
N N Num Atomos N Nelet M
j
j i M i ji M i j
EnergiaCinética
ZH
r r r r
ˆ elet eletH E
Num. Átomos Num. Átomos
1 1
Repulsão entre os núcleos
Total elet A B
A B A B
Z ZE E
r r
N: número de elétrons
Z: número atômico
1 2( , , , )Nr r r Função de onda de muitos elétrons.
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Aproximações • Método Hartree
• Método Hartree-Fock
1 1 2 2( ) ( ) ( )N Nr r r Função de onda é um produto de
funções de 1-elétron.
1 1 2 1 1
1 2 2 2 21/ 2
1 2
( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )( !)
( ) ( ) ( )
N
N
N N N N
r r r
r r rN
r r r
Determinante de Slater: Garante que a função de onda seja
antissimétrica em relação a troca de coordenadas.
Princípio de Exclusão de Pauli : Um orbital molecular pode ter no
máximo 2 elétrons: um com spin e outro com spin .
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Como realizar o cálculo?
Qual a forma matemática do orbital molecular?
• Princípio Variacional
onde é uma aproximação da função de onda
exata.
• Combinação Linear de Orbitais Atômicos
(LCAO).
ˆ ˆoE H H
orbital atômico
1
L
i iC
34
• Orbital atômico i pode ser descrito de várias formas:
– Funções de Slater
– Combinação de funções de Gaussianas
• Calcula-se Cmi que minimize a energia eletrônica de
acordo com o princípio variacional.
Logo as equações assumem uma forma matricial!!!!!
35
Equações Hartree-Fock
1 1 2 2
1 2
Termo de Coulomb
1
1 2 1 2
1 2
Termo de troca
12 ( ) ( ) ( ) ( )
1( ) ( ) ( ) ( )
Ncore
i i
i
r r r rr r
F H C C
r r r rr r
Num. de Núcleos2 M
1 i
Z1( ) ( )
2 r
core
i
M M
H i ir
G
36
Lembrando que os orbitais atômicos não são
necessariamente ortogonais, temos
; 1
;0 1
SS
S
FC SC
Problema de auto valor
i é a energia do
orbital molecular i.
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Conjunto de funções de base
• { m} é de fundamental importância para uma boa aproximação do orbital molecular.
• Conjuntos de funções de base:
– Conjunto mínimo de funções de base
– Conjunto “Double zeta valence polarization” – DZVP
– Conjunto “Triple-Zeta Valence Polarization” – TZVP
– etc.
40
****
C 0
S 6 1.00
3047.5249000 0.0018347
457.3695100 0.0140373
103.9486900 0.0688426
29.2101550 0.2321844
9.2866630 0.4679413
3.1639270 0.3623120
SP 3 1.00
7.8682724 -0.1193324 0.0689991
1.8812885 -0.1608542 0.3164240
0.5442493 1.1434564 0.7443083
SP 1 1.00
0.1687144 1.0000000 1.0000000
****
6-31G
41
Método de Hartree-Fock
• Bons resultados para moléculas orgânicas.
• Custo computacional baixo (N4).
• Inclui a correlação eletrônica entre os elétrons de mesmo spin – Termo de troca.
• Não inclui a correlação eletrônica:
– Não descreve corretamente metais e compostos metálicos.
– Compostos fracamente ligados.
– Etc.
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Correlação Eletrônica
• Métodos Post-Hartree-Fock:
– Métodos de Perturbação: MP2, MP4, etc.
– Interação de Configuração: CI, SDCI, etc.
– Coupled Cluster: CCSD.
• Os métodos Post-HF:
– usam como referência os resultados Hartree-Fock.
– têm custo computacional muito alto.
correlação Hartree Fock
oE E E
43
1s 1s
g1
g2
He2
HeAHeB
2s 2s
g3
g4
g3
g2
g3 + g2
g3 - g2
Origem das interações fracas de van der Walls
Interação de
configuração
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Teoria do Funcional de Densidade - DFT
• Energia eletrônica é um funcional da densidade
eletrônica, (r).
• Leva implicitamente em conta a correlação eletrônica.
• Descreve com sucesso sistemas metálicos.
• Custo computacional relativamente baixo (N4).
[ ]E E
45
21 1
2
N M N N N M MA A B
ii A i i j j B A AA i A Bi j
Z Z ZH
R r R Rr r
T EU repV e
Seja o sistema de N-elétrons
Energia
cinética
Potencial
externo Repulsão
Elétron-elétron
Inclui:
Repulsão Coulombiana
Termos clássicos e
Não-clássicos
Troca e correlação
Repulsão
Núcleo-núcleo
46
Seja o sistema de N-elétrons
UVTH eˆˆˆˆ Hamiltoniano não relativístico
Potencial externo: ˆ ( )N
Ai
i A iA i
ZU r
R r
NNN drdrdrrrrrrrr 3221
*
211 ),,,(),,,()(
HdrdrdrHE Nˆˆ
21
*
0
47
Teoremas de Hohenberg-Kohn (1964)
drrrVTE e )()(ˆˆ0
Aplica-se universalmente a
todos os sistemas eletrônicos.
O potencial (r) é um funcional único de (r),
além de uma constante aditiva.
51
Equações de Kohn-Sham (1965)
'2 '
'
1 ( )( ) [ ] ( ) ( )
2xc i i i
rr dr r r
r r
[ ][ ] xc
xc
Eonde e 2
1
( ) ( )N
i
i
r r
)(reff Potencial efetivo
drrrEdrdrrr
rrE xcxci )()(][
)()(
2
1 '
'
'
52
Potencial de troca e correlação
• Generalized Gradient Approximation (GGA)
[ ] ( ) [ ]xc xcE r dr
( , )xc
•Exchange : Becke(1988);
•Correlation: Perdew(1986,1991);
H. A. Duarte, Quim. Nova, 24 (4), 501-508, (2001)
53
Esquema Kohn-Sham
A densidade exata do estado fundamental de um sistema
de elétrons que interagem é gerada a partir da solução
de um problema auxiliar do sistema de elétrons que
não-interagem definido de forma a fornecer a mesma
densidade do estado fundamental estudado.
iiieff
2
2
1
N
i
ir2
)(
54
Procedimento Auto-Consistente (SCF)
)(reff
)(~ r
)(ri
SCF
N
ri
ir .|)(|)( 2
)(||
)()()( rr'
r'r
r'rr xceff d
iiieff
2
2
1
55
Índice de reatividade química a partir da DFT.
O estado fundamental satisfaz o princípio estacionário
como requerido pelo princípio variacional.
.0 )( ][ NdE rr
Onde m é o multiplicador de lagrange
.N
E Potencial químico.
Pela diferença finita: 2
AIM
Eletronegatividade de Mulliken
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Dureza, Maciez e função de Fukui
Dureza:
(hardness) )(
2
2
)( rr N
E
N
AI
Maciez:
(softness) AI
NS
1
)(r
58
Função de Fukui
.)(
)()(
Nf
N
r
rr
co.nucleofíli ataque governa : )(
)(N
rrf
co.eletrofíli ataque governa : )(
)(N
rrf
radical. de ataque governa : )(
)(
0
0
N
rrf
Homo
Lumo
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Métodos Semi-empíricos
• São métodos auto-consistentes (SCF).
• Repulsão eletrostática e o termo de troca são levados em conta.
• Calculam todas as integrais a partir de aproximações.
• Utilizam um conjunto de funções de base mínima (s, px, py, pz) por átomos.
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Premissas:
• Cálculo ab initio de sistemas grandes não é possível, logo modelos limitados devem ser utilizados.
• Melhor utilizar cálculos aproximados em modelos mais realísticos (ou seja, em sistemas maiores).
• Pressupõe-se que métodos semi-empíricos são bem balanceados: são precisos o suficiente para predizerem propriedades e rápidos o suficiente para tratarem sistemas grandes.
61
Métodos semi-empíricos
• MINDO/3.
• MNDO.
• AM1 (melhor para geometria).
• PM3 (melhor para termoquímica).
Obs.: Não tratam metais de transição.
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H MNDO
Li Be B C N O F
Na Mg Al Si P S Cl
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I
Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi
H AM1
Li Be B C N O F
Na Mg Al Si P S Cl
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I
Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi
H PM3
Li Be B C N O F
Na Mg Al Si P S Cl
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I
Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi
Parâmetros disponíveis em Dezembro/2000
63
Fórmula Nome PM3 AM1
C7H6O2 Ác. Benzóico 3.9 2.1
C2H5NO2 Glicina -2.3 -7.8
CS Sulfeto de
carbono
30.3 37.5
COF4 Trifluorometil
hipofluorito
-4.5 5.1
C7H8 Tolueno 2.1 2.4
Diferença entre os calores de formação
calculados e experimentais em kcal/mol.
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Propriedades PM3 AM1
Distância de ligação
(Å)
0,06-0,002 0,050-0,002
Ângulos (graus) 6,7-1,2 7,4-0,8
Calor de formação
(kcal/mol)
11,6 (8,3) 27,6 (11,0)
Erros Médios nas propriedades calculadas por
métodos semi-empíricos
65
Sistema de 18504 átomos
(Rhodopseudomonas Viridis)
518Mb
1SCF: 18h26m
450MHz Pentium II
Stewart, 2001.
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Métodos Híbridos
Química Quântica/ Mecânica Molecular
(QM/MM):
• Existem muitas aplicações realizadas,
principalmente para tratar sistemas
solvatados.
• Encontra-se em fase de implementação e
ajuste da metodologia para tratar sistemas
extensos.
67
Métodos híbridos: QM/MM
MM QM
Primeira aplicação
Stabilization of carbonium ion in the reaction of Lysozyme
A. Warshel; M. Levitt J. Mol. Biol. 1976, 103, 227
69
Equações de Movimento • Equação de Lagrange de movimento
Logo temos:
0k k
d L L
dt q q
L K V k k
dq q
dt
i i im r f
70
Ensembles
• Ensemble canonico: N, V, T constante.
• Ensemble isobarico-isotérmico: N, P, T
constante.
• Propriedades estimadas como uma média
ao longo das trajetórias.
• Normalmente usada para simular líquidos.
• Condições de limite periódico
normalmente utilizado.
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Método de Monte-Carlo
• Método estatístico – Uso intensivo de números
aleatórios.
• Não segue a trajetória ao longo do tempo.
• Amostra a superfície de energia potencial de
acordo com a sua probabilidade de ocorrer.
• Não precisa de calcular as derivadas do
potencial.
• Não permite acompanhar um processo ao longo
do tempo.
74
0 20 40 60 80 100
-20
-10
0
10
Energia potencial
Energia total
--------- Temperatura
tempo (fs)
En
erg
ia (
a.u
.)
0
100
200
300
Te
mp
era
tura
(K)
77
Efeito do Solvente
2 2
3
1 2 21 ...
2 2
solv qG
r r
Onde:
q é a carga do íon
é o momento de dipolo
r é o raio da cavidade
78
Propriedades Termodinâmicas
gasgasgas STEG
)( 2143
solvsolvsolvsolvgassolv GGGGGG
(HnA)g + (B(OH)n)g (AB)g + n(H2O)g Ggas
(HnA)aq + (B(OH)n)aq (AB)aq + n(H2O)aq
G2solv G3
solv G4solv G1
solv
Gsolv
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Propriedades termodinâmicas na fase gasosa
G H T Seletrônico térmicoH E E
Eeletrônico : cálculo de estrutura eletrônica
Etérmico : termodinâmica estatística
S : termodinâmica estatística
Aproximação do gás
perfeito ou ideal.
termico translação rotação vibraçãoE E E E
3
2
3; para moléculas não-lineares
2
translação
B
rotação
B
E Nk T
E Nk T
80
Análise vibracional
• Permite estimar espectro infra-vermelho e
RAMAN.
• Garante que a sua estrutura está no
mínimo de energia.
• Requer cerca de 6N cálculos SCF.
• Utiliza aproximação harmônica.
81
Aproximação harmônica
21
2E kr 1
2
kv Onde é a massa
reduzida do sistema.
2
2
or r
Ek
r
en
erg
ia
distância
D
r
ro
83
Softwares • GAMESS: http://www.msg.ameslab.gov/GAMESS/GAMESS.html
• DIRAC: http://dirac.chem.sdu.dk/
• DALTON: http://www.kjemi.uio.no/software/dalton/dalton.html
• NWCHEM: http://www.emsl.pnl.gov/docs/nwchem/nwchem.html
• TINKER: http://dasher.wustl.edu/tinker/
• deMon : http://deMon-software.com
• Gaussian
• MOLPRO
• ADF - Amisterdam Density Functional
• SPARTAN
• HYPERCHEM