PROJETO DE GRADUAÇÃO II - Versão Final... · UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE TCE - Escola de...

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSETCE - Escola de EngenhariaTEM - Departamento de Engenharia Mecânica

PROJETO DE GRADUAÇÃO II'

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Título do Projeto:

DESIGN INVERSO DE DOSE TÉRMICA PARATRATAMENTO DE TUMORES VIA HIPERTERMIA

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Autor(es):

GUSTAVO DE SOUZA SILVA

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Orientador(es):

CÉSAR CUNHA PACHECO, D.Sc.

Data: 19 de Julho de 2019

GUSTAVO DE SOUZA SILVA

DESIGN INVERSO DE DOSE TÉRMICA PARATRATAMENTO DE TUMORES VIA HIPERTERMIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado aoCurso de Engenharia Mecânica da Universidade Federal Flu-minense, como requisito parcial para obtenção do grau deEngenheiro Mecânico.

Orientador(es):

CÉSAR CUNHA PACHECO, D.Sc.

Niterói

19 de Julho de 2019

iii

Ficha Catalográfica elaborada pela Biblioteca da Escola de Engenharia e Instituto de Computação da UFF


PROJETO DE GRADUAÇÃO II

AVALIAÇÃO FINAL DO TRABALHO

Título do Trabalho:DESIGN INVERSO DE DOSE TÉRMICA PARA TRATAMENTO DE

TUMORES VIA HIPERTERMIA

Parecer do Professor Orientador da Disciplina:

− Grau Final recebido pelos Relatórios de Acompanhamento:

− Grau atribuído ao grupo nos Seminários de Progresso:

Parecer do Professor(es) Orientador(es):

Nome e Assinatura do Professor(es) Orientador(es):

Prof.: César Cunha Pacheco. Assinatura:

Parecer Conclusivo da Banca Examinadora do Trabalho:

Projeto Aprovado Sem Restrições

Projeto Aprovado Com Restrições

Prazo concedido para cumprimento das exigências:

Discriminação das exigências e/ou observações adicionais:

Pichau

Imagem Posicionada


PROJETO DE GRADUAÇÃO II

AVALIAÇÃO FINAL DO TRABALHO(continuação)

Aluno: Gustavo de Souza Silva. Grau:

Composição da Banca Examinadora:

Prof.: César Cunha Pacheco, D.Sc. Assinatura:

Prof.: Gabriel Mário Guerra Bernadá, D.Sc. Assinatura:

Eng.º: Matheus Coutinho Constantino Assinatura:

Local e Data de Defesa do Trabalho:

Departamento de Engenharia Mecânica, 19/07/2019

Pichau

Imagem Posicionada

AGRADECIMENTOS

Este trabalho aqui apresentado foi fruto de muito esforço e dedicação mas, com absoluta

certeza, não seria possível sequer iniciá-lo se Deus não tivesse me proporcionado saúde e

vontade;

A pessoa mais importante para realização deste trabalho certamente foi a minha mãe que

nunca faltou comigo e com muito brio e intrepidez me proporcionou uma boa educação, a

despeito de qualquer dificuldade;

Meus irmãos também foram peças fundamentais pois me deram força e ânimo ao longo

do caminho;

Ao Prof. César Pacheco e ao Prof. Leandro Alcoforado Sphaier, os quais tive o prazer de

trabalhar e serei eternamente grato pelas oportunidades e lições;

Aos amigos que pude estreitar os laços e que independente do momento estiveram ao

meu lado. Histórias que ficarão eternizadas e cujas amizades são mais valiosas que ouro.

vi

RESUMO

Com o desenvolvimento ao longo dos anos da hipertermia clínica para o tratamento do

câncer, em conjunto com outras modalidades ou isoladamente, se faz necessária a medição

mais precisa da dose térmica com meios clinicamente relevantes para o efeito biológico. A

necessidade de existir uma boa precisão e previsão dos efeitos da aplicação do calor no te-

cido se deve à preocupação em manter os tecidos sãos e afetar de forma pungente apenas o

tumor. A dose térmica é o histórico do tempo e temperatura utilizado em diversos tratamen-

tos para tratar ou eliminar o tumor maligno presente no tecido. O modelo de Pennes para

biotransferência de calor é utilizado para descrever a transmissão de calor no tecido humano,

que possui algumas peculiaridades, e principalmente para obter o campo de temperatura de-

senvolvido no tecido através da aplicação do calor por meio de alguma fonte térmica. Tal

modelo aborda em sua formulação a perfusividade sanguínea que age como termorregulador

corporal e a temperatura arterial. Para o cálculo da dose térmica requerida se fez necessário

a utilização de um modelo consolidado na literatura. O objetivo deste trabalho é determi-

nar numericamente o aquecimento de um tecido, de modo a proporcionar uma dose térmica

pré-estabelecida. Para a resolução desse problema numérico foram utilizadas técnicas de

resolução do problema inverso do tipo estimativa de função, problema de otimização e em

seguida foi necessário usar o método de regularização de Tikhonov de 1ª ordem para corrigir

o caráter mal-posto do problema inverso e dar sentido físico aos resultados.

Palavras-Chave: Hipertermia. Dose Térmica. Problema Inverso. Otimização. Método de

Regularização

vii

ABSTRACT

With the development over the years of clinical hyperthermia for the treatment of cancer,

in conjunction with other modalities or in isolation, it is necessary to measure more precisely

the thermal dose with clinically relevant means for the biological effect. The necessity for

good precision and prediction of the effects of heat application on tissue is due to the concern

to keep the tissues healthy and to affect only the tumour. The thermal dose is the time-

temperature history used in a lot of treatments to attenuate or eliminate the malignant tumour

present in the tissue. The Pennes model for heat transfer is used to describe heat transfer

in human tissue, which has some peculiarities, and mainly to obtain the temperature field

developed in the tissue through the application of heat by means of some heat source. Such

a model addresses in its formulation the blood perfusion that acts as a body thermoregulator

and the arterial temperature. In order to calculate the required thermal dose, it was necessary

to use a consolidated model in the literature. The aim of this work is to numerically determine

the heating of a tissue in order to provide a pre-established thermal dose. In order to solve

this numerical problem, we used techniques for solving the inverse problem of the function

estimation type, the optimization problem, and then it was necessary to use the first-order

Tikhonov regularization method to correct the ill-posed character of the inverse problem and

give some physical perspective to results.

Key-Words: Hyphertermia. Thermal Dose. Inverse Problem. Optmization. Regularization

Method

viii

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1 O CÂNCER E A HIPERTERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1.1 O Câncer no Mundo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1.2 O Porquê da Hipertermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2 HIPERTERMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.3 OBJETIVOS E MOTIVAÇÕES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.1 A HIPERTERMIA COMO FORMA DE TRATAMENTO ISOLADO OU

ADJUNTO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.1.1 Efeitos Letais da Hipertermia nas Células . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.1.2 Complicações que Afetam a Dose Térmica . . . . . . . . . . . . . . . 15

2.2 PROBLEMA INVERSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

3. BIOTRANSFERÊNCIA DE CALOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

3.1 MODELO MATEMÁTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1.1 Cálculo da Dose Térmica Equivalente . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1.2 Problema Direto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.2 CARACTERIZAÇÃO DE TECIDOS BIOLÓGICOS . . . . . . . . . . . . . . 25

3.2.1 Propriedades Termofísicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.2.2 Perfusão Sanguínea e Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.3 MÉTODO DOS VOLUMES FINITOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.3.1 Geração da malha . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.3.2 Discretização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.3.3 Método de Euler Implícito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.3.4 Algortimo de Thomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

3.3.5 Regra do Trapézio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

ix

x

3.4 PROBLEMA INVERSO, PROBLEMA DE OTIMIZAÇÃO E MÉTODO

DE REGULARIZAÇÃO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.4.1 Fundamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3.4.2 Conceitos Básicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

3.4.3 Problemas de Otimização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.4.4 Otimização por Enxame de Partículas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

3.4.5 Método de Regularização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

4.1 DISCUSSÃO ACERCA DOS PARÂMETROS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.2 RESULTADOS NUMÉRICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.2.1 Diferença entre as doses térmicas Dc (x) e Dd (x) . . . . . . . . . . . . 51

4.2.2 Fluxo de calor estimado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.2.3 Convergência entre Dc (x) e Dd (x) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

5. CONCLUSÕES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

LISTA DE FIGURAS

1.1 Número estimado de casos de câncer para ambos os sexos e independente-

mente da idade. Fonte: adaptado de (Stewart et al., 2014). . . . . . . . . . . . 1

1.2 Número estimado de mortes devido ao câncer para ambos os sexos e inde-

pendentemente da idade. Fonte: adaptado de (Stewart et al., 2014). . . . . . . 2

2.1 Morte celular por hipertermia. As curvas de sobrevivência celular são ape-

nas esquemáticas e representam a média de vários estudos. A morte celular

depende da temperatura e do tempo durante o qual é aplicada. Acima de 42

ºC, um aumento de 1 ºC produz a mesma sobrevivência se o tempo de aque-

cimento for reduzido por um fator de cerca de 2. Fonte: adaptado de Tubiana

et al. (1991) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.2 Relação entre o tempo de aquecimento e temperatura para um dado nível de

dano em uma variedade de tecidos normais e afetados por tumores in situ.

Numeração para os diferentes tipos de tecido mostrada na Tabela 2.1. Fonte:

adaptado de Tubiana et al. (1991) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.3 Sobrevivência da cripta no jejuno de camundongo após hipertermia por vá-

rios períodos de tempo e temperatura, como mostrado. A sobrevida foi avali-

ada 1 dia após o aquecimento de uma alça exteriorizada do intestino. Fonte:

adaptado de Hume e Marigold (1980) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.4 Termotolerância na cauda do rato após 43 °C durante 30 minutos, testada

a partir da medição do tempo necessário para provocar um dado nível de

necrose a 44,5 °C a vários intervalos após o tratamento inicial. A linha tra-

cejada mostra o tempo necessário na ausência de tratamento prévio . Fonte:

adaptado de Field e Franconi (2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.5 Ideia básica do método de regularização. Fonte: de Campos Velho (2001) . . 19

xi

xii

3.1 Um nomograma relacionando o tempo em qualquer temperatura a um tempo

equivalente a 43 °C (t43). Dois exemplos de uso são mostrados por linhas

tracejadas; um tratamento de 30 minutos a 44 °C é equivalente a 60 minutos

a 43 °C que também é equivalente a 15 minutos a 45 °C. Fonte: (Sapareto e

Dewey, 1984) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.2 Domínio unidimensional onde é feita a discretização. Fonte: adaptado de (Vers-

teeg e Malalasekera, 2007). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.3 Notação utilizada no trabalho. Fonte: adaptado de (Versteeg e Malalasekera,

2007). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

3.4 Discretização com meio-volume na fronteira. Fonte: adaptado de Maliska

(1995). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

3.5 Gráfico de f para demonstração da regra do trapézio. Fonte: Ruggiero e Lo-

pes (1997). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.6 Gráfico de f para demonstração da regra do trapézio com diversos subinter-

valos. Fonte: Ruggiero e Lopes (1997). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.7 Fluxograma de causa e efeito para um problema direto. . . . . . . . . . . . . . 35

3.8 Fluxograma de causa e efeito para um problema inverso. . . . . . . . . . . . . 36

3.9 Alguns exemplos de função S (ordenada) de uma única variável de design P

(abscissa). (a) função contínua unimodal, (b) função descontínua unimodal,

(c) e (d) funções multimodais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.10 Exemplo de equações que formam um sistema tridiagonal, representação

matricial. Fonte: adaptado de Orlande et al. (2011a) . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.11 Estimativa de um coeficiente de difusão espacialmente dependente. Fonte:

adaptado de (Orlande et al., 2011b). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

3.12 Estimativa de um coeficiente de difusão espacialmente dependente. Fonte:

adaptado de (Orlande et al., 2011b). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

4.1 Geometria do modelo. Fonte: adaptado de Loulou e Scott (2002). . . . . . . . 47

4.2 Comparação entre a dose térmica estimada e a desejada. Fonte: adaptado de

Loulou e Scott (2002). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

xiii

4.3 Comparação entre o termo-fonte prescrito e o estimado. Fonte: adaptado de

Loulou e Scott (2002). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.4 Comparação entre a dose térmica desejada e estimada. Fonte: adaptado

de Loulou e Scott (2002). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

4.5 Na figura (a) temos um parâmetro de regularização α = 10−9, população

de 1000 e 500 gerações. Na figura (b) temos parâmetro de regularização

α= 10−11, população de 5000 e 200 gerações. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49




4.7 Comparação entre o fluxo de calor prescrito e o estimado Q(t ) para o caso

do Q(t ) linear. Fonte: adaptado de (Loulou e Scott, 2002). . . . . . . . . . . . 50







4.10 Evolução da diferença entre a dose térmica estimada e a desejada. Fonte:

Adaptado de Loulou e Scott (2002) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

4.11 Parâmetro de regularização α= 10−9, população de 5000 e 200 gerações. . . . 52


4.13 Parâmetro de regularização α= 10−9, população de 2000 e 1000 gerações. . . 53



4.16 Parâmetro de regularização α= 10−10, população de 2000 e 1000 gerações. . 55




xiv

4.20 Comparação entre o fluxo de calor prescrito e o estimado Q(t ) para o caso

do Q(t ) linear. Fonte: Adaptado de (Loulou e Scott, 2002). . . . . . . . . . . . 57


















4.38 Parâmetro de regularização α= 10−11, população de1 10000 e 500 gerações. . 66

LISTA DE TABELAS

1.1 Intervalos de Tempratura e suas Interações Teciduais em Processos Biológi-

cos. Fonte: Becker e Kuznetsov (2014). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.1 Numeração dos tecidos referentes à Figura 2.2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

3.1 Importância dos modos de transporte térmico em componentes típicos de

sistemas biotermais. Fonte: Becker e Kuznetsov (2014). . . . . . . . . . . . . 20

3.2 Valores selecionados para massa específica ρ (kg /m3). Fonte: adaptado de Has-

gall et al. (2015). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.3 Valores selecionados para o calor específico ct (J/kgºC). Fonte: adaptado

de Hasgall et al. (2015). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.4 Valores selecionados para a condutividade térmica k (W/mºC). Fonte: adap-

tado de (Hasgall et al., 2015) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.5 Valores para taxa de perfusão obtidos do Hasgall et al. (2015) na unidade

original e convertida para o modelo de Pennes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4.1 Propriedades termofísicas do tecido. Fonte: adaptado de Loulou e Scott (2002). 48

5.1 Tempo de processamento em segundos para α= 10−9. . . . . . . . . . . . . . . 67

5.2 Tempo de processamento em segundos para α= 10−10. . . . . . . . . . . . . . 68

5.3 Tempo de processamento em segundos para α= 10−11. . . . . . . . . . . . . . 68

xv

NOMENCLATURA

A Seção transversal da área da face (m2)

A Operador matricial (-)

b Vetor independente resultante da aplicação do MVF (-)

ct Calor específico do tecido (J/kgºC)

cb Calor específico do sangue (J/kgºC)

C Função de desajuste (-)

D Dose térmica (s)

D Matriz resultante da aplicação do MVF (s)

f Imagem reconstruída de uma função (-)

f∞ Solução padrão (-)

k Condutividade térmica (W/mºC)

L Comprimento (m)

Lk Operador linear que se aproxima da k-ésima derivada (-)

P Vetor dos parâmetros (-)

Q Fluxo de calor (W)

r1i Número aleatório com distribuição uniforme entre 0 e 1 (-)

r2i Número aleatório com distribuição uniforme entre 0 e 1 (-)

S Termo fonte (-)

S Função objetivo (-)

t Tempo (s)

t f Tempo final (s)

Ti Temperatura inicial (ºC)

T0 Temperatura na posição inicial (ºC)

TL Temperatura na posição final (ºC)

Tr Temperatura de referência (ºC)

xvi

xvii

t1 Tempo no primeiro instante (s)

t2 Tempo no segundo instante (s)

T1 Temperatura no primeiro instante (ºC)

T2 Temperatura no segundo instante (ºC)

TP Temperatura no ponto genérico P (ºC)

TW Temperatura no nó W (ºC)

TE Temperatura no nó E (ºC)

T Temperatura (K)

Tb Temperatura arterial (ºC)

t43 Dose térmica equivalente em 43ºC (s)

T Temperatura média (ºC)

V Volume (m3)

w Coeficiente de perfusão sanguínea (1/s)

x Vetor de variáveis de estado (ºC)

x Espaço (m)

Símbolos Gregos

α Valor aleatório adimensional entre 0 e 1 (-)

β Valor aleatório adimensional entre 1 e 2 (-)

ρ Massa específica do tecido (kg/m3)

ρb Massa específica do sangue (kg/m3)

∆t Passo no tempo (s)

δx Distância (m)

∆x Largura do volume de controle (m)

∆V Variação do volume (m3)

πi Melhor valor encontrado no i-ésimo indivíduo (-)

πg Melhor valor encontrado em toda população (-)

xviii

λ Parâmetro de regularização (-)

Ω Função que exclui reconstrução particular (-)

Abreviaturas

MVF Método dos Volumes Finitos

1 INTRODUÇÃO

1.1 O CÂNCER E A HIPERTERMIA

1.1.1 O Câncer no Mundo

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o

crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Tal crescimento desor-

denado e agressivo faz com que haja formação de tumores que podem se espalhar por outras

regiões do corpo. A doença é uma das principais causas de morte no mundo (Figura 1.1 e

Figura 1.2). De acordo com o World Cancer Report de 2014, foram registradas 14 milhões

de novos casos e 8 milhões de mortes relacionadas ao câncer. Entre os homens, os cinco

locais mais comuns de câncer diagnosticados em 2012 foram o pulmão (16,7% do total),

próstata (15,0%), colorectum (10,0%), estômago (8,5%) e fígado (7,5%). Entre as mulheres,

os cinco locais incidentes mais comuns de câncer foram mama (25,2% do total), colorectum

(9,2%), pulmão (8,7%), colo do útero (7,9%) e estômago (4,8%).

Entre os homens, o câncer de pulmão teve a maior incidência (34,2 por 100.000) e o

câncer de próstata teve a segunda maior incidência (31,1 por 100.000). Entre as mulhe-

res, o câncer de mama teve uma incidência substancialmente maior (43,3 por 100.000) do

que qualquer outro câncer; a segunda maior incidência foi de câncer colorretal (14,3 por

100.000).

Fig. 1.1: Número estimado de casos de câncer para ambos os sexos e independentemente daidade. Fonte: adaptado de (Stewart et al., 2014).

1

2

Fig. 1.2: Número estimado de mortes devido ao câncer para ambos os sexos e independen-temente da idade. Fonte: adaptado de (Stewart et al., 2014).

Portanto, um dos principais objetivos da comunidade médica é o rápido diagnóstico e

posterior tratamento, mas sabe-se que essas tarefas são desafiadoras. Apesar do desafio, a

busca por protocolos eficazes de tratamento do câncer continua ser um dos principais objeti-

vos a serem atingidos.

À medida que um paciente com câncer vai além do diagnóstico, experiências individuais

se diversificam em todo o mundo. De fato, o futuro de um paciente com câncer depende

em grande parte de onde a pessoa vive. Em países menos desenvolvidos economicamente,

o câncer é tipicamente diagnosticado em estágios mais avançados da doença, enquanto o

acesso ao tratamento efetivo é limitado ou indisponível, assim como os cuidados paliativos.

Mesmo em países economicamente mais desenvolvidos, existem disparidades no acesso a

cuidados entre diferentes comunidades. As experiências individuais de pacientes com câncer

refletem com demasiada frequência as piores desigualdades globais (Stewart et al., 2014).

O câncer também tem um custo social; um enorme potencial humano é perdido, além de

tratar e cuidar de um número crescente de pacientes com câncer tem um impacto econômico

crescente. Esta também é uma experiência universal, mas novamente os detalhes diferem

muito entre os países. O World Cancer Report de 2014 revela um fardo do câncer, o que

se prevê que aumente em cerca de 70% em todo o mundo em apenas duas décadas. Porém

é nos países de rendimento mais baixo, com os serviços contra o câncer menos desenvol-

vidos, que o impacto será maior. O início precoce de alguns tipos de câncer comuns (por

exemplo, colo do útero, fígado) e geralmente a menor taxa de sobrevivência em países de

3

baixa e média renda significa que a quantidade de anos de vida perdidos para o câncer nesses

países é semelhante à dos países de renda mais elevada. Dado o crescimento populacional,

o envelhecimento e a disseminação de fatores de risco, como o uso do tabaco, a situação irá

piorar nas próximas décadas, representando um grande desafio para os sistemas de saúde nos

países de renda baixa e média.

Os resultados das pesquisam feitas ao redor do mundo mostram que os países de alto

recurso possuem maior incidência de câncer e também fornecem os melhores serviços para

detecção, diagnóstico e tratamento, como pode ser inferido a partir de dados de mortalidade

e sobrevivência publicados no relatório World Cancer Report de 2014 (Stewart et al., 2014).

As maiores proporções de prevalência 1 de câncer também ocorrem nessas populações. Os

cânceres mais comuns incluem pulmão, mama, próstata e colorretal. Em países em transição

epidemiológica 2, esses cânceres são cada vez mais comuns, mas a incidência de câncer de

estômago, esôfago e fígado permanece alta. Dados de países com poucos recursos mostram

que o câncer do colo do útero ainda é frequentemente o câncer mais comum entre as mulhe-

res. Em países de recursos médios e baixos, a incidência de tumores em particular pode ser

relativamente baixa, mas os dados de mortalidade correspondentes frequentemente refletem

o diagnóstico em estágio avançado como norma e, consequentemente, desfechos clínicos

ruins.

Em todo o mundo, diferenças na incidência de câncer têm sido reconhecidas há mais de

meio século como indicadoras de diferentes causas e, por inferência, diferentes oportunida-

des de prevenção. Essas linhas de investigação foram bastante refinadas nos últimos anos.

Consequentemente, os dados epidemiológicos sobre o câncer, como agora apresentados, não

apenas estabelecem o ônus do câncer, mas também sustentam e, muitas vezes, confirmam as

determinações de causas e oportunidades de prevenção (Stewart et al., 2014).

Em paralelo ao trabalho realizado sobre causas e prevenção, progressos notáveis têm sido

feitos na compreensão dos eventos moleculares e celulares que transformam uma célula com

1 Número de casos de uma doença em um lugar específico e em um tempo específico (Rothenberg e Chap-man, 2006).

2 Refere-se às modificações, em longo prazo, dos padrões de morbidade e invalidez que caracterizam umapopulação específica e que, em geral, ocorrem em conjunto com outras transformações demográficas, sociais eeconômicas.

4

funcionamento normal em parte de um crescimento maligno que pode matar seu hospedeiro.

Estes avanços na ciência básica têm ramificações que são evidentes, ao longo do World

Cancer Report de 2014, notavelmente na classificação de cânceres, no fornecimento de novas

pistas sobre suas causas, no destaque de oportunidades para detecção e prevenção precoces e

no estabelecimento de uma base para o desenvolvimento de tratamentos novos e direcionados

na clínica (Stewart et al., 2014).

1.1.2 O Porquê da Hipertermia

Um dos ramos de pesquisa que tem se destacado é o de desenvolvimento de protocolos

que sejam parcial ou completamente não invasivos. Tais procedimentos possuem vantagens

em relação à procedimentos convencionais e são eles (Hynynen et al., 1996):

i) Menor risco de complicações pós-cirúrgicas;

ii) Menor tempo de recuperação;

iii) Possibilidade de uso de cedação ao invés de anestesia geral;

iv) Redução de custo do procedimento.

Algumas técnicas que visam tratar tumores via hipertermia fazem parte da classe de

procedimentos não invasivos. Tais técnicas são tipicamente divididas em dois grupos com

objetivos distintos e são eles: eliminação da célula cancerosa ou sensibilização para atuação

dos agentes citotóxicos; ou rápida coagulação e indução à necrose. O tratamento através da

hipertermia ocorre entre 43 e 45ºC e com longa duração (Kim e Hahn, 1979). Existem fatos

observados empiricamente por diversos estudiosos que faz tal tratamento ser atrativo e são

eles (Luk et al., 1980):

i) durante a hipertermia, tumores tendem a apresentar temperaturas maiores do que tecidos

saudáveis.

ii) sensibilidade ao calor devido aos tumores possuírem células com baixo pH e deficiência

de nutrientes;

5

iii) o calor tem um efeito geral nas células dos mamíferos de potencializar o dano devido à

radiação;

iv) inibe o processo de reparação celular e reduz a capacidade de recuperação devido ao

dano pela radiação;

v) potencialização de efeitos citotóxicos de fármacos quimioterápicos através da aplicação

de calor.

Em contrapartida, o conceito de "termotolerância" é importante na descrição das limita-

ções do tratamento por hipertermia. Para enriquecer o significado da tolerância vamos fazer

um comparativo com a resistência que é a capacidade de manter a viabilidade com o au-

mento da temperatura, duração ou frequência. A tolerância, por outro lado, é a capacidade

de manter a homeostase 3 a uma dada temperatura, duração de calor estável ou frequência

estável (Cherukuri et al., 2010).

O modelo atual de morte celular hipertérmica apóptica sugere que o aumento da tempe-

ratura ativa a procaspase-2 e outras proteínas apópticas (por exemplo: Bax, Bak). Isto leva a

danos na membrana mitocondrial, o que é essencial para a morte celular apoptótica induzida

por hipertermia (Milleron e Bratton, 2007).

A escolha por um protocolo de hipertermia passa, necessariamente, pela escolha de um

método para promover o aquecimento desejado. Cada protocolo tem a sua vantagem e res-

pectiva desvantagem mas todos precisam ter seus parâmetros ajustados para que a dose tér-

mica - que é a deposição de energia no tecido a partir de uma fonte de calor - desejada seja

produzida sem que tecidos saudáveis sejam danificados.

Devido às limitações tecnológicas, existem dificuldades em relação à previsão de distri-

buição de temperatura na região tratada pela hipertermia, na região de deposição de energia.

É imprescindível que a vida do paciente nunca seja colocada em risco. Dito isto, pode-se di-

zer que os desafios da implantação deste procedimento estão ligados aos seguintes aspectos:

a quantificação da potência de aquecimento; o posicionamento correto da fonte de calor, de

modo a aquecer a região desejada (de Zwart et al., 1996); e a previsão adequada do campo

3 O processo pelo qual as funções e a química de uma célula ou orgão interno são mantidos estáveis, mesmoque as condições externas variem muito (Rothenberg e Chapman, 2006).

6

de temperatura resultante. Ao considerar o uso clínico da hipertermia deve-se buscar o caso

ideal onde o aquecimento ocorra de forma seletiva e a região selecionada seja aquecida de

forma homogênea. Além disso, é preciso que a intensidade e a duração do aquecimento se-

jam adequadas, de modo a induzir a necrose do tecido acometido, sem que tecidos saudáveis

sejam danificados (Sapareto e Dewey, 1984).

Portanto, observa-se que a utilização da hipertermia de forma isolada ou adjuvante é

promissora e demanda utilização de novas tecnologias para alcançar resultados satisfatórios,

de modo a justificar a sua implementação clínica. A melhora nessa área representará um

avanço não somente para o tratamento do tumores, mas para diversas outras aplicações mé-

dicas baseadas na hipertermia como o tratamento de arritmia cardíaca e controle de terapias

genéticas (Quesson et al., 2000).

Nesse trabalho são utilizados o Método dos Volumes Finitos, Euler Implícito e a Regra do

Trapézio para resolução do problema direto de biotransferência de calor a partir do modelo

de Pennes e, por conseguinte, a obtenção do campo de temperatura e dose térmica, este

baseado no modelo de Sapareto e Dewey (1984). Ao final, o método de otimização por

Enxame de Partículas é utilizado para resolver o problema inverso, onde é estimado o perfil

de fluxo de calor que corresponda à dose térmica desejada previamente definida.

1.2 HIPERTERMIA

A hipertermia é caracterizada pelo aumento da temperatura normal corporal, ocorrendo

entre 42 e 46 ºC, como pode ser visto na Tabela 1.1, capaz de comprometer, ou mesmo co-

lapsar, seu metabolismo. A febre é um exemplo de hipertermia. Por outro lado, a hipertermia

também está associada a tratamentos médicos relacionados ao aumento local, regional ou até

mesmo do corpo inteiro da temperatura de tecidos biológicos para fins terapêuticos (Habash

et al., 2006). Estes são referidos como: hipertermia local; hipertermia regional; e hiperter-

mia geral, respectivamente. A utilização da hipertermia geral é limitada devido à diferença

de tolerânca ao calor entre diversas regiões do corpo (Habash et al., 2006). Alguns exemplos

do uso da hipertermia são: auxílio do tratamento do câncer por quimioterapia; aceleração

da liberação de fármacos através do aumento da circulação sanguínea na região cancerosa,

7

ou no auxílio da radioterapia, para aumentar a sensibilidade das células cancerosas à ra-

diação (Cherukuri et al., 2010). A ineficiência de circulação sanguínea e do transporte de

oxigênio dentro da estrutura desorganizada das veias alimentadas pelo tumor resulta na maior

sensibilidade das células cancerosas ao calor em relação às células sãs. Além disso, resulta

em certa acidez e um ambiente privado de nutrientes (Bass et al., 1978)

Tab. 1.1: Intervalos de Tempratura e suas Interações Teciduais em Processos Biológicos.Fonte: Becker e Kuznetsov (2014).

Intervalo de temperatura (ºC) Interação e terminologia com os tecidos35 - 40 Normotermia42 - 46 Hipertermia46 - 48 Dano celular irreversível em 45min50 - 52 Necrose por coagulação em 4 - 6min60 - 100 Necrose por coagulação quase instantânea

>110 Vaporização do tecido

No início do século XX pesquisadores mostraram que tumores gerados em ratos de labo-

ratório perderam a capacidade de se reproduzir em animais hospedeiros se fossem aquecidos

a temperaturas de 42 a 47 ºC por curtos períodos (Ehrlich, 1907). Jensen (1903) postulou

que as células tumorais são mais sensíveis ao calor do que as células normais e em 1927

Westermark (1927) realizou um estudo abrangente usando o sarcoma Jensen e o carcinoma

Flexner-Jobling em ratos. Usando a diatermia 4, ele foi capaz de obter a completa regressão

do tumor sem causar dano algum ao tecido normal ou à pele ao redor.

A hipertermia pode ser utilizada isoldamente ou em conjunto com outras modalidades

de tratamento térmico. Por exemplo, ela pode auxiliar na quimioterapia para acelerar a apli-

cação dos quimioterápicos pelo organismo através do aumento da circulação sanguínea na

região cancerosa. Sabendo que as células cancerosas são mais sensíveis ao calor que as célu-

las sadias, devido à ineficiência da circulação sanguínea e do transporte de oxigênio dentro

das veias que alimentam o tumor, protocolos terapêuticos baseados somente em hipertermia

também foram desenvolvidos, seja para desencadear um mecanismo de autodestruição das

células tumorais (apoptose) ou para provocar a ablação das células tumorais (necrose). No

caso da apoptose, é feito o uso de aumentos de temperatura moderados (41 ºC - 47 ºC), a fim4 É o fenômeno pelo qual ondas eletromagnéticas aquecem um material por rotação de dipolos. O termo

diatermia deriva do grego "dia"e "therma", significando literalmente "aquecimento através".

8

de induzir danos irreversíveis às células tumorais, os quais são atribuídos à ruptura de mem-

branas celulares e à desnaturação de proteínas (Cherukuri et al., 2010). No entanto, para a

destruição de volumes tumorais, às vezes referido como ablação térmica, temperaturas mais

altas e superiores a 50 ºC são usadas a fim de causar a necrose ou morte celular.

Existem diferentes fontes de energia para a indução da hipertermia em regiões específicas

do corpo e são alguns exemplos: laser, microondas, ondas de radiofrequência e ultrassom.

Apesar da diversidade de fontes de energia cada uma delas tem o seu inconveniente, como

por exemplo a destruição de células normais não afetadas pelo tumor, devido à não unifor-

midade do campo de temperatura no volume tumoral (Lamien, 2015).

1.3 OBJETIVOS E MOTIVAÇÕES

O fardo particularmente pesado projetado para cair em países de baixa e média renda

torna implausível o tratamento de toda sua população afetada pelo câncer; até mesmo os

países de renda mais alta terão dificuldades em lidar com os custos crescentes do tratamento

e dos cuidados. Portanto, elucidar as causas e elaborar estratégias eficazes de prevenção

são componentes essenciais do controle do câncer, assim como a coleta de dados precisos

sobre a ocorrência de câncer, a partir dos registros de base populacional. Essas abordagens

complementarão os benefícios de um melhor acesso ao tratamento de câncer acessível e

eficaz.

Desde meados do século passado, houve um enorme progresso na identificação das cau-

sas do câncer, de modo que mais de 50% dos casos poderiam ser prevenidos com base nos

conhecimentos atuais. Esses sucessos na identificação de causas do câncer devem ser com-

plementados por uma avaliação das intervenções mais eficazes e uma compreensão de como

melhor apoiar sua implementação em contextos específicos de atenção à saúde. Coletiva-

mente, esse conhecimento oferece um enorme potencial para reduzir o ônus do câncer.

O câncer continua como um flagelo da humanidade. Cada vez mais, o câncer é um

fardo particular para as populações de países de baixa e média renda. O controle do câncer

pode ser alcançado em grande parte por meio do conhecimento adquirido com a pesquisa,

por meio do conhecimento detalhado de como indivíduos e comunidades são afetados e

9

da implementação de políticas cuja eficácia é geralmente comprovada pela experiência de

outros países ou grupos de países.

Este trabalho visa contribuir com a pesquisa na área de tratamentos que se utilizam de

deposição de energia em humanos de forma a gerar resultados que possam culminar em mais

informações para que a hipertermia seja utilizada de forma mais eficiente. Visto que o paci-

ente jamais pode sofrer dano devido ao aporte de calor utilizado na região tumoral, o prévio

conhecimento acerca do campo de temperatura que será obtido no tecido com o tratamento é

de suma importância. Para isso é utilizado um modelo simples unidimensional que apresenta

algoritmo que sinergiza com modelos matemáticos de biotransferência de calor, algoritmo de

solução de problema inverso e de otimização, além do método de regularização para ajustar

os resultados obtidos. Soluções são obtidas a partir dessa combinação.

Motivações para realização deste trabalho:

i) utilização de um método de otimização heurístico para uma função objetiva e compara-

ção com um artigo de referência;

ii) pouco resultado obtido através de métodos heurísticos em problema unidimensional no

que tange hipertermia na literatura;

iii) obtenção de solução relevante para determinação do aporte de calor e campo de tempe-

ratura a partir de uma dose térmica desejada.

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 A HIPERTERMIA COMO FORMA DE TRATAMENTO

ISOLADO OU ADJUNTO

O efeito terapêutico da hipertermia em vários tipos de câncer são reconhecidos por mais

de 100 anos (Busch, 1866). Em 1893, Coley (1893) revisou os casos de 38 pacientes com

câncer avançado nos quais as febres altas se desenvolveram como consequência de infecção

acidental ou deliberada de erisipela; em 12 pacientes houve regressão completa dos tumores

e as condições de 19 outras melhoraram. Strauss et al. (1965) utilizou hipertermia e procedi-

mentos cirúrgicos para obter melhores respostas em 250 pacientes com carcinoma do cólon

e reto. Banhos quentes foram usados com bons resultados por Westermark para câncer cer-

vical inoperável e por Goetze e Schmidt (1931) para carcinoma do pênis. Hall et al. (1974)

trataram 32 pacientes com carcinoma da bexiga, perfundindo o órgão com soluções hipertér-

micas variando de 41,5 a 45 °C; em 26 pacientes houve regressão tumoral substancial e em

quatro pacientes a regressão completa dos tumores foi alcançada.

A hipertermia também tem sido usada para intensificar os efeitos de outras terapias con-

tra o câncer. Stehlin et al. (1975) trataram o melanoma das extremidades 1 perfundindo a

área com sangue combinado com melfalano 2. Quando a perfusão era acompanhada da hi-

pertermia, obteve-se uma sobrevida de cinco anos em 76,7% dos pacientes, comparada com

uma sobrevida em cinco anos em 22,2% daqueles em que a hipertermia não foi utilizada.

Esses pesquisadores mostraram que o calor pode causar regressão tumoral e sugeriram que

a hipertermia estimula uma resposta imune antitumoral a tumores imunogênicos.

O interesse desenvolveu-se quanto ao uso da hipertermia como auxiliar à radioterapia.

Em 1910, Müller (1910) relatou os casos de 100 pacientes com câncer avançado histolo-

gicamente confirmado, que foram tratados com combinações de diatermia 3 e irradiação de

raios X. Houve regressão completa das lesões tratadas em 32 pacientes e melhora rápida, mas

1 1. Um membro 2. A parte de um membro mais distante do corpo, especialmente a mão ou o pé (Rothen-berg e Chapman, 2006).

2 Medicamento quimioterápico.3 A diatermia é um exemplo de tratamento hipertérmico.

10

11

temporária, em 36. Warren (1935) utilizou várias combinações de febre induzida e roentgen-

terapia, que é um tratamento terapêutico pelos raios X, para alcançar melhora significativa e

paliação em 29 dos 32 pacientes com câncer cujas condições foram consideradas "sem es-

perança". Em 1948, Korb (1948) reportou seus resultados usando um controle interno para

comparar a resposta dos tumores aos raios X isolados e a uma combinação de raios X e calor.

Ele tratou duas lesões carcinomatosas basocelulares separadas da pele no mesmo paciente

com a mesma dose de radiação, mas usou hipertermia como adjuvante ao tratamento de uma

lesão. O tumor que recebeu apenas irradiação de raios X não apresentou resposta enquanto o

tumor tratado com hipertermia e raios-x regrediu completamente. Esses investigadores con-

cluíram que a radiação seguida por hipertermia era mais eficaz que a modalidade isolada e

que os benefícios prolongados eram muito maiores para a modalidade combinada em relação

à terapia de radiação isolada.

O rápido desenvolvimento da hipertermia clínica para o tratamento do câncer, isolado

ou em conjunto com outras modalidades, tem sido observado. Uma forma de medir a dose

térmica, i.e. a energia depositada no tecido, com meios que sejam clinicamente relevantes

para o efeito biológico é indispensável (Sapareto e Dewey, 1984). Testes clínicos para o

tratamento através de hipertermia localizada tem sido reportados; no entanto existe pouca

consistência nos protocolos devido a temperatura variar entre 42 a 50 ºC e a duração do

tratamento e frequência do mesmo (Manning et al., 1982) e (Dewhirst et al., 1984). As

dificuldades em avaliar e comparar esses tratamentos são óbvias.

Uma infinidade de dados sobre o efeito do calor em ambas as células em cultura e em

tumores está disponível. Uma comparação desses dados sugere empiricamente uma relação

básica que pode ser usada para calcular uma "dose térmica". Em situações clínicas, o tempo

necessário para atingir uma temperatura de exposição hipertérmica predeterminada pode ser

uma parte significativa do tempo total de tratamento. Além disso, em alguns casos, pode

não ser possível atingir uma temperatura desejada devido a limitações, como desconforto do

paciente, potência insuficiente do equipamento, localização do tumor, alto fluxo sanguíneo

do tumor ou uma combinação desses fatores. Portanto, é essencial determinar algum tipo de

estimativa de dose comparativa para o tratamento real dado.

12

A partir do conhecimento da temperatura durante o tratamento em função do tempo,

combinada com uma descrição matemática da relação entre tempo e temperatura para ina-

tivação térmica ou dano, uma estimativa do tratamento real calculado como um tempo de

exposição em alguma temperatura de referência pode ser determinada. Neste trabalho foi

utilizada a temperatura de referência de 43 ºC.

A importância desta técnica pode ser vista em sua aplicação para determinar a dose acu-

mulada em tempo real durante a exposição real, a fim de que o tratamento hipertérmico possa

ser ajustado para variações de temperatura durante o tratamento. Por exemplo, em um caso

em que a temperatura medida excedeu a temperatura de tratamento proposta, o tratamento

real poderia ser encurtado durante a exposição para corrigir o dano "extra"ocorrido durante

o período de temperatura excessiva.

2.1.1 Efeitos Letais da Hipertermia nas Células

O efeito letal da hipertermia em culturas de células ou tecido in vivo é facilmente demons-

trado. Ocorre com temperaturas de 42 ºC e acima, consideravelmente abaixo da temperatura

na qual o meio biológico coagula (cf. Figura 2.1). As curvas de sobrevivência celular a uma

determinada temperatura normalmente mostram um comportamento de tipo exponencial, su-

gerindo que a morte celular é devida, pelo menos em parte, ao acúmulo de lesões subletais,

análogo à morte celular devida ao acúmulo de lesões subletais induzidas por radiação.

A Figura 2.2 mostra a relação entre a temperatura e o tempo de aquecimento para produ-

zir um determinado efeito em um certo número de tecidos normais e afetados por tumores,

avaliados in situ. A inclinação das curvas da Figura 2.2 é semelhante em todos os casos; a

forma da relação é a mesma que a estabelecida por Arrhenius entre a temperatura e a taxa de

reações químicas. Existe uma grande variação na sensibilidade absoluta ao calor, mas não há

diferença consistente entre os tecidos normais e os tumores. O sistema mais sensível, mos-

trado na Figura 2.2, foi a perda de peso do testículo e a necrose em pele humana e de porco

foram as mais resistentes. As espermatogônias, uma célula produzida em estágios iniciais da

formação do espermatozóide, são particularmente sensíveis ao calor, assim como à radiação.

13

Fig. 2.1: Morte celular por hipertermia. As curvas de sobrevivência celular são apenas es-quemáticas e representam a média de vários estudos. A morte celular depende datemperatura e do tempo durante o qual é aplicada. Acima de 42 ºC, um aumentode 1 ºC produz a mesma sobrevivência se o tempo de aquecimento for reduzido porum fator de cerca de 2. Fonte: adaptado de Tubiana et al. (1991)

Há uma diferença no tempo de aparecimento das reações após aplicação do calor e radi-

ação. Para a radiação as reações são retardadas, geralmente por períodos de algumas sema-

nas, dependendo da cinética celular, uma vez que a morte reprodutiva das células irradiadas

ocorre em uma mitose 4 subsequente. As reações da hipertermia desenvolvem-se muito mais

cedo, geralmente em menos de 24 horas.

Experiências in vitro mostraram que a termossensibilidade aumenta quando as células

são mal nutridas, por exemplo em cultura densa, meios empobrecidos ou por causa da hipó-

xia 5. Uma redução no pH também aumenta a mortalidade. Estas são as condições normais

em regiões de tumores mal perfundidos pelo sangue e contendo células hipóxicas e radiore-

sistentes; assim, a hipertermia e a radiação atuam nos tumores de forma complementar. O

fluxo sanguíneo tumoral reduzido também causa um aumento maior da temperatura nos tu-

mores que nos tecidos normais bem perfundidos. A diferença é acentuada pela vasodilatação

4 Processo de divisão celular, onde a célula mãe em duas células filhas idênticas.5 Um suprimento inadequado de oxigênio para o tecido como resultado de uma falta de oxigênio no sangue

arterial (Rothenberg e Chapman, 2006).

14

que aparece nos capilares normais cerca de 10 minutos após o início do aquecimento. Além

disso, os novos vasos sanguíneos do tumor parecem ser particularmente sensíveis à hiperter-

mia, que induz embolia 6 capilar; esta pode ser a causa direta de grande parte dos casos de

morte celular. A redução progressiva do fluxo sanguíneo durante o tratamento repetido com

hipertermia pode aumentar o aquecimento seletivo do tumor.

Fig. 2.2: Relação entre o tempo de aquecimento e temperatura para um dado nível de danoem uma variedade de tecidos normais e afetados por tumores in situ. Numeraçãopara os diferentes tipos de tecido mostrada na Tabela 2.1. Fonte: adaptado de Tu-biana et al. (1991)

6 Bloqueio de uma artéria por uma massa de material, geralmente um coágulo de sangue, impedindo o fluxosanguíneo (Rothenberg e Chapman, 2006).

15

Tab. 2.1: Numeração dos tecidos referentes à Figura 2.2.

Numeração Tecido1 Perda de peso dos testículos do rato.2 Tumor de rato 9L, aquecido in vivo,

analisado in vitro.3 Jejuno do rato LD50.4 Jejuno do rato, perda de 50% das criptas.5 Sarcoma do rato 180, cura majoritária.6 Cauda de filhote de rato, necrose de 50%.7 Pele de orelha de rato, 50% de necrose.8 Depilação da pele do rato.9 Cauda de filhote de rato, 5% de atraso de

crescimento.10 Cauda de filhote de rato (necrose da cauda

inteira).11 Recrescimento do tumor C3H/Tif do rato.12 Tumor F(Sal) (TC D50.13 Depilação da pele do pé do rato.14 Pele, patas e pernas do rato.15 Tumor CH3 do rato, 50% curado.16 Necrose de pele de porco e humana e

queimaduras cutâneas.

2.1.2 Complicações que Afetam a Dose Térmica

A hipertermia clínica é geralmente administrada em várias frações (análogas à radiotera-

pia), de modo que o conhecimento da resposta biológica aos tratamentos térmicos fraciona-

dos é importante para o planejamento racional do tratamento. Uma consideração importante,

como já foi apontado, é a termotolerância. Foram identificados 2 tipos de termotolerância

que se desenvolve durante o aquecimento prolongado abaixo de uma temperatura crítica

(cerca de 42 °C) e também durante a hipertermia fracionada. Ambos os tipos ocorrem in

vivo também.

O primeiro tipo pode ser visto claramente na Figura 2.3 para o jejuno 7 do rato, onde se

mostra a sobrevivência das criptas 8 no jejuno, como uma alteração na inclinação da curva

de sobrevivência ao calor.

7 A parte do intestino delgado entre o duodeno e o íleo, possui cerca de 2 metros (Rothenberg e Chapman,2006).

8 Glândulas tubulares encontradas na membrana mucosa do intestino delgado e grosso, especialmente aque-las entre as bases das vilosidades do intestino delgado (Rothenberg e Chapman, 2006).

16

Fig. 2.3: Sobrevivência da cripta no jejuno de camundongo após hipertermia por vários pe-ríodos de tempo e temperatura, como mostrado. A sobrevida foi avaliada 1 dia apóso aquecimento de uma alça exteriorizada do intestino. Fonte: adaptado de Hume eMarigold (1980)

O segundo tipo, que se desenvolve entre duas doses térmicas, também foi avaliado para

uma ampla gama de tecidos e é provavelmente o mais relevante na hipertermia fracionada.

Um exemplo é mostrado na Figura 2.4 para danos na cauda. Neste exemplo, o ponto final

de necrose especificado na cauda é atingido em 32 minutos de aquecimento a 44,5 °C em

condições normais. Quando o tratamento a esta temperatura é precedido por um tratamento

de hipertermia mais suave, o que por si só não causa alterações, a cauda torna-se cada vez

mais resistente ao segundo tratamento (44,5 ºC) com tempo crescente após o primeiro. Neste

caso (Figura 2.4), o efeito máximo ocorreu em cerca de 10 horas entre os 2 tratamentos,

momento em que o tempo de aquecimento necessário para causar o mesmo nível de lesão no

tratamento de teste de 44,5 ºC aumentou de 32 minutos para 140 minutos, ou seja, por um

fator de mais de 4.

17

Fig. 2.4: Termotolerância na cauda do rato após 43 °C durante 30 minutos, testada a partirda medição do tempo necessário para provocar um dado nível de necrose a 44,5°C a vários intervalos após o tratamento inicial. A linha tracejada mostra o temponecessário na ausência de tratamento prévio . Fonte: adaptado de Field e Franconi(2012)

Se houver uma distribuição heterogênea de temperatura, a termotolerância varia de uma

região para outra do volume tratado e essas regiões têm diferentes sensibilidades para uma

segunda exposição, alguns dias depois. Isso pode reduzir a heterogeneidade do efeito total,

mas também pode piorar, já que a termotolerância nas regiões que recebem o maior aqueci-

mento no primeiro tratamento pode não ter quase nenhuma resposta ao segundo.

Vários fatores fisiológicos, como pH e nutrientes, também modificam a resposta celular

ao calor; por exemplo, baixar o pH aumenta a taxa de inativação celular. Além disso, esses

fatores podem afetar o desenvolvimento da termotolerância. Esses fatores mudam aprecia-

velmente em tumores, mas deveriam ser relativamente constantes em tecidos normais; além

disso, complicações relacionadas a esses fatores não devem representar um problema sério

no estabelecimento de doses de calor para tecidos normais (Sapareto e Dewey, 1984).

18

2.2 PROBLEMA INVERSO

Problemas que envolvem a determinação de uma causa (desconhecida) a partir de um

efeito (conhecido) medido ou observado, possuem uma vasta quantidade de aplicações em

várias áreas da ciência. Por exemplo, em imagens médicas podemos citar: tomografias (Ber-

tero e Boccacci, 1998), eletrocardiologia e ultrassom (Louis, 1989); em geofísica e ciências

ambientais: explorações císmicas (Kirsch, 2011), detecção de depósito de petróleo, sedi-

mentos e outras riquezas, monitoramento de poluentes no subsolo (Zubelli, 1999); em enge-

nharia: testes não-destrutivos em componentes (semi-condutores em nanotecnologia) (An-

ger, 1990). Além da relevância das aplicações, a formulação e solução de tais problemas

envolvem o conhecimento de vários campos da matemática, de ciências aplicadas e o envol-

vimento de profissionais dessas áreas.

A esse novo campo de estudos na área da matemática aplicada denominamos Problemas

Inversos. Dada a interdisciplinariedade e relevância das aplicações, problemas inversos tem

atraído uma quantidade grande de pesquisadores com interesse por tais problemas.

Associado ao estudo e solução de problemas inversos estão fatores relevantes no desen-

volvimento da sociedade. Por exemplo, problemas inversos em imagens médicas influenciam

em (Cezaro, 2010):

• fatores sociais: técnicas de detecção de tumores implicam em prolongar a vida das

pessoas.

• fatores econômicos: detecção de tumores implica em tratamentos mais eficazes contra

o câncer, diminuindo os custos dos mesmos. Ainda, prolonga a vida ativa das pessoas

que, consequentemente, geram mais riquezas.

• desenvolvimento tecnológico: desenvolvimento de novos métodos e aparelhos de to-

mografia para a obtenção de imagens médicas mais precisas.

Para Keller (1976), dois problemas são o inverso um do outro se a formulação de um en-

volve o conhecimento do outro (mesmo que parcial), este último, conhecido como "problema

direto". Assim, a grosso modo, problemas inversos estão relacionados com a determinação

de causas, através da observação (ou medida) de efeitos.

19

Pelo menos duas motivações distintas levam a humanidade a estudar problemas inversos

com base em estudos atuais. Primeira: estudos de mudanças climáticas drásticas à milhões de

anos, através de medidas abserváveis hoje nas camadas glaciais das calotas polares. Segunda:

predizer os fenômenos futuros, influenciados pelos estados atuais ou por parâmetros de um

sistema físico.

O problema inverso pode aparecer de duas formas:

1. O problema de reconstrução: dado o sistema de parâmetros e observado o efeito,

encontrar a causa que corresponde ao efeito.

2. O problema de identificação: Dados a causa e o efeito, determinar o sistema de parâ-

metros que relaciona a causa ao efeito.

Para resolver problemas mal-postos, que é o caso de problemas inversos, é necessário

fornecer informação adicional. Na década de 60 vários pesquisadores também notaram esse

fato. Vários nomes merecem destaque mas foi com o trabalho de Andrei Nikolaevich Tikho-

nov em 1963 que se desenvolveu o início de uma formulação geral para problemas mal-

postos, chamado de método de regularização.

Fig. 2.5: Ideia básica do método de regularização. Fonte: de Campos Velho (2001)

O método da regularização consiste na determinação da solução aproximada mais suave

compatível com os dados de observação, para certo nível de ruído. A busca da solução

mais suave (regular) é uma informação adicional, que transforma o problema mal-posto num

problema bem-posto (cf. Figura 2.5)

3 BIOTRANSFERÊNCIA DE CALOR

O transporte de energia nos tecidos biológicos se deve à condução térmica, a perfusão

do sangue e a geração de calor devido ao metabolismo ou a uma fonte externa de calor. As

hipóteses assumidas para resolução do problema em questão são:

i) Meio contínuo;

ii) Apenas condução e perfusão considerados;

iii) Tecidos isotrópicos;

iv) Propriedades térmicas constantes e uniformes;

A hipertermia é a aplicação de calor em sistemas biológicos e requer modelos matemá-

ticos precisos para a aplicação. Sistemas biológicos envolvem, basicamente, duas fases -

sólida e líquida. Durante os últimos 50 anos, através do desenvolvimento de modelagem

térmica em sistemas biológicos, foram estabelecidos modelos de transferência de calor que

incluem o impacto do fluxo sanguíneo. A Tabela 3.1 mostra a importância dos modos de

transporte térmico em tecidos típicos do sistema biotérmico, uma vez que o assunto em dis-

cussão refere-se a tratamentos de câncer usando calor.

Tab. 3.1: Importância dos modos de transporte térmico em componentes típicos de sistemasbiotermais. Fonte: Becker e Kuznetsov (2014).

Condução Convecção RadiaçãoTecidos Significante Menos Significante InsignificanteOssos Significante Insignificante Insignificante

Vasos Sanguíneos Menos Significante Significante InsignificantePele Insignificante Significante Significante

Anteriormente foi dito que é imprescindível o cálculo do campo de temperatura para que

a dose térmica seja obtida. Portanto, deve-se utilizar um modelo de biotransferência de calor

para atingir esse objetivo. O modelo a ser utilizado será o de Pennes (1948) devido à sua

simplicidade matemática e habilidade de prever o campo de temperatura adequadamente na

região (Becker e Kuznetsov, 2014).

20

21

Um modelo térmico que satisfizesse os três critérios a seguir era necessário para prever

as temperaturas em um tecido perfundido:

i) satisfazer a conservação de energia;

ii) a taxa de transferência de calor dos vasos sanguíneos para o tecido modelada sem seguir

o caminho do vaso (perfusão isotrópica);

iii) capacidade de ser aplicado em qualquer tecido aquecido ou não aquecido.

Portanto, para atender esses critérios, ao longo dos anos vários grupos de pesquisadores

ao redor do mundo propuseram modelos matemáticos que descrevessem adequadamente a

transferência de calor e o fluxo de fluidos em processos biológicos em um tecido aquecido,

vascularizado e finito a partir de algumas hipóteses simplificadoras.

3.1 MODELO MATEMÁTICO

3.1.1 Cálculo da Dose Térmica Equivalente

A relação entre a temperatura e o tempo de exposição durante os tratamentos hipertérmi-

cos tem sido relatada para uma variedade de sistemas biológicos (Field, 1978). A evidência

indica claramente que, tanto para sistemas in vitro como in vivo, existe uma relação expo-

nencial entre temperatura e tempo de exposição. Na maioria dos sistemas, essa relação pode

ser simplesmente declarada: um aumento de um grau na temperatura requer uma diminuição

de duas vezes no tempo para o mesmo efeito acima de 43 °C e uma diminuição de três a

quatro vezes no tempo para um mesmo efeito abaixo 43 °C.

A relação entre tempo e temperatura pode ser matematicamente descrita (Dewey et al.,

1977) como mostrado a seguir:

t1 = t2R(T1−T2) (3.1)

onde R pode ser calculado como uma função de ∆H , a energia de ativação (cal/mol), e

temperatura absoluta (K) em um modelo de Arrhenius por:

22

R = e−∆H/(2T (T+1)) (3.2)

Embora R seja uma função da temperatura, no intervalo de interesse (37−46 °C ), supor que

R é constante resulta em um erro menor que 2% (Sapareto e Dewey, 1984). Houve poucos

estudos abaixo de 43°C; no entanto, nestas condições, o valor de R é aproximadamente 2

vezes menor do que quando acima de 43 ºC. Assim, nesse trabalho foi assumido que R = 0,5

para temperaturas superiores a 43 ºC e R = 0,25 para temperaturas abaixo de 43 ºC (Sapareto

e Dewey, 1984).

Para o caso simples de equacionar uma dose térmica em uma dada temperatura a uma

dose térmica equivalente com o mesmo efeito em outra temperatura, um nomograma pode ser

desenhado (cf. Figura 3.1). Este nomograma tem uma temperatura de referência de 43°C e

pode ser usado de duas maneiras. Primeiro, se um tratamento pré-selecionado na temperatura

de referência for escolhido, o tempo apropriado em qualquer outra temperatura para obter o

mesmo efeito pode ser calculado. Por outro lado, se um tratamento em alguma temperatura

é dado, isso pode ser igualado com um tempo de tratamento equivalente a 43 °C. Portanto,

comparações entre tratamentos a diferentes temperaturas podem ser feitas convertendo cada

tratamento em um tempo equivalente a 43 °C.

Artigos e trabalhos desenvolvidos sobre a utilização da dose térmica como tratamento

geralmente utilizam uma nomenclatura diferenciada para a dose térmica, chamando-a de

tempo. Uma abordagem mais geral para uma exposição variável à temperatura seria calcular

a exposição acumulada por integração numérica usando um computador. Em Sapareto e

Dewey (1984) ele define a dose térmica como apresentada na Eq. (3.3) para uma temperatura

de referência de 43 ºC.

Para um ∆t suficientemente pequeno, a equação pode ser descrita matematicamente

como:

t43 =t f∑

t=0R(43−T )∆t (3.3)

No limite ∆t → 0,

t43 =∫ t f

t=0R [43−T (t ′)]d t ′ (3.4)

23

onde t43 é a dose térmica equivalente em 43 ºC, T é a temperatura média durante o tempo

∆t . A relação tempo-temperatura na qual o cálculo de dose térmica é baseado não prevê

nem exige que tecidos diferentes tenham a mesma sensibilidade ao calor. Tubiana (1982)

afirmou enfaticamente que o objetivo de qualquer tramento de câncer é a máxima destruição

das células malígnas com o mínimo dano ou dano aceitável do tecido normal. Assim sendo,

a limitação para a máxima dose térmica sempre será o dano no tecido normal.

R =

0,5 se T ≥ 43 °C

0,25 se T < 43 °C

(3.5)

Fig. 3.1: Um nomograma relacionando o tempo em qualquer temperatura a um tempo equi-valente a 43 °C (t43). Dois exemplos de uso são mostrados por linhas tracejadas; umtratamento de 30 minutos a 44 °C é equivalente a 60 minutos a 43 °C que tambémé equivalente a 15 minutos a 45 °C. Fonte: (Sapareto e Dewey, 1984)

24

3.1.2 Problema Direto

A equação de biotransferência de calor de Pennes (1948) tem sido um modelo padrão

para prever distribuições de temperatura em tecidos biológicos por mais de meio século. A

equação foi estabelecida através da realização de uma sequência de experimentos medindo

temperaturas de tecido e sangue arterial no antebraço humano em repouso (Pennes, 1948).

A equação inclui um termo fonte que descreve a troca de calor entre o fluxo sanguíneo e os

tecidos. Presume-se que a temperatura do sangue seja a temperatura constante do sangue

arterial, tipicamente assumida como igual a 37 ºC.

ρct∂T (x, t )

∂t= k

∂2T (x, t )

∂x2−wcbρb[T (x, t )−Tb]+Q(t ) 0 < x < L 0 < t ≤ t f ; (3.6)

T (x, t ) = Ti t = 0 0 < x ≤ L; (3.7)

T (x, t ) = T0 x = 0 0 < t ≤ t f ; (3.8)

T (x, t ) = TL x = L 0 < t ≤ t f ; (3.9)

onde Ti é a temperatura inicial e T0 e TL são as temperaturas prescritas nas condições de

contorno. Os parâmetros ρ, ct e k são, respectivamente, a massa específica, o calor específico

a pressão constante e a condutividade térmica do tecido. Tb é a temperatura arterial, w é a

taxa volumétrica de perfusão sanguínea e cb é o calor específico a pressão constante do

sangue. O termo-fonte Q(t ) é um termo de aquecimento genérico podendo representar, por

exemplo, a aplicação de um feixe de ultrassom sobre o domínio tecidual considerado. Com

o termo fonte especificado, Q(t ), o campo de temperatura T (x, t ) é calculado para todo o

domínio [0,L] do tecido.

Uma vez determinado o campo de temperatura, a dose térmica é calculada através do

modelo de Sapareto e Dewey (1984) dado por:

D(x) =∫ t f

0RT (x,t )dt =

∫ t f

0RTr −T (x,t )dt (3.10)

onde R é uma função constante por parte definida por:

R =

0,5 se T (x, t ) ≥ 43 °C

0,25 se T (x, t ) < 43 °C

(3.11)

25

e Tr representa uma temperatura de referência que geralmente tem o valor de 43ºC.

3.2 CARACTERIZAÇÃO DE TECIDOS BIOLÓGICOS

Para completar o modelo matemático dado pelas Eqs. (3.6) - (3.9), é necessário deter-

minar os valores dos seus diversos parâmetros físicos. Os valores utilizados neste trabalho

foram selecionados com base no banco de dados de Hasgall et al. (2015), assim como em

trabalhos de referência aqui citados.

3.2.1 Propriedades Termofísicas

São apresentados valores médios para a massa específica, o calor específico e a conduti-

vidade térmica nas Tabelas 3.2, 3.3 e 3.4:

Tab. 3.2: Valores selecionados para massa específica ρ (kg /m3). Fonte: adaptado de Hasgallet al. (2015).

Tipo MédiaDerme/Epiderme 1109

Osso/Medula Óssea 1178Músculo 1090

Tab. 3.3: Valores selecionados para o calor específico ct (J/kgºC). Fonte: adaptado de Has-gall et al. (2015).

Tipo MédiaDerme/Epiderme 3391

Osso/Medula Óssea 2274Músculo 3421

Tab. 3.4: Valores selecionados para a condutividade térmica k (W/mºC). Fonte: adaptadode (Hasgall et al., 2015)

Tipo MédiaDerme/Epiderme 0,37

Osso/Medula Óssea 0,31Músculo 0,49

26

Para a massa específica e o calor específico do sangue, obteve-se os valores de ρb =1050 kg /m3 e cb = 3617 J/m3ºC (Hasgall et al., 2015)

3.2.2 Perfusão Sanguínea e Metabolismo

Os termos de perfusão sanguínea e geração metabólica presentes no modelo de Pennes

também possuem seus valores obtidos a partir do banco de dados de (Hasgall et al., 2015).

Porém, a geração metabólica foi descartada do cálculo pois a fonte de calor possui uma

deposição de energia muito maior e faz com que o valor da geração metabólica seja despre-

zado (Huang e Horng, 2015). O valor para o parâmetro do coeficiente de perfusão sanguínea

w pode ser encontrado na Tabela 3.5.

Tab. 3.5: Valores para taxa de perfusão obtidos do Hasgall et al. (2015) na unidade originale convertida para o modelo de Pennes.

Tipo w /ρ (ml/min kg) w (1/s)Derme/Epiderme 106 1,9769x10−3

Osso/Medula Óssea 30 0,5890x10−3Músculo 37 0,6722x10−3

3.3 MÉTODO DOS VOLUMES FINITOS

Neste trabalho, o modelo matemático dado pelas Eqs. (3.1) - (3.4) é resolvido numeri-

camente através do Método dos Volumes Finitos (Versteeg e Malalasekera, 2007) pois é um

método bastante documentado na literatura, além da geometria do volume de controle ser

simples.

O objetivo da utilização desse método é a transformação de uma equação diferencial

parcial de um problema transiente em um sistema de equações diferenciais ordinárias, sub-

dividindo o domínio [0 ; L] em várias partes, cada uma com tamanho ∆x específico, que

pode ser uniforme. Este sistema, por sua vez, pode ser resolvido através de diversas técnicas

de integração, das quais a mais utilizada é o método de Euler, tanto em sua versão explícita

como implícita (Maliska, 1995) e (Versteeg e Malalasekera, 2007). Para este trabalho, que

não possui uma malha excessivamente grande, foi utilizado o método implícito visto que

27

o tamanho da malha não faz o seu cálculo ser proibitivo do ponto de vista computacional,

apesar de requerer uma etapa extra de pré-processamento. Além disso, o método implícito

possui estabilidade incondicional, de modo que não é necessário testar nenhum critério de

estabilidade da solução.

Para o problema proposto, as derivações para malhas estruturadas construídas a partir de

sistemas de coordenadas retangulares encontrados na literatura serão adequados para resol-

ver este problema. No MVF, as equações aproximadas são obtidas através de balanços de

conservação do potencial (no caso, energia/temperatura) para cada volume elementar (Ma-

liska, 1995). A utilização de aproximações por diferenças finitas também foi realizada para

aproximação de derivadas na fronteira de cada volume de controle.

A Figura 3.2 apresenta um desenho esquemático da malha no MVF, onde o centro de um

volume genérico é indicado pelo centro P e os centros dos volumes de controle adjacantes

são os centros dos volumes vizinhos (W à esquerda e E à direita).

Fig. 3.2: Domínio unidimensional onde é feita a discretização. Fonte: adaptado de (Versteege Malalasekera, 2007).

3.3.1 Geração da malha

O primeiro passo é dividir o domínio em volumes de controle discretos, cujo conjunto

forma a malha numérica e abrange a geometria do problema. As fronteiras (ou faces) desses

volumes de controle são posicionadas entre dois centros adjacentes; portanto, cada centro é

cercado pelas fronteiras do seu respectivo volume de controle. É prática comum configurar

28

volumes de controle de modo que a fronteira do domínio coincida com os respectivos volu-

mes de modo a descrever adequadamente a geometria do problema à borda do domínio, de

forma que os limites físicos coincidam com os limites de volume de controle.

O sistema de notação utilizado neste trabalho pode ser visto na figura 3.3:

Fig. 3.3: Notação utilizada no trabalho. Fonte: adaptado de (Versteeg e Malalasekera, 2007).

O centro de um volume é identificado por P e os centros de seus volumes vizinhos a

oeste e leste por W e E , respectivamente. A faces oeste e leste do volume de controle são

referidas por w e e, respectivamente. As distâncias entre os nós W e P , e entre os nós P e

E , são identificadas por ∆x. De forma similar, as distâncias entre a face w e o ponto P e o

ponto P e a face e são denotados por ∆x/2.

3.3.2 Discretização

A discretização para o modelo geral de Pennes (1948), que é dado pela Eq. (3.6), será

iniciada aplicando a integração sobre o volume de controle ∆V . Para o volume de controle

definido anteriormente, tem-se:

∫∆V

ρct∂T (x, t )

∂tdV =

∫∆V

∂

∂x

[k∂T (x, t )

∂x

]dV −

∫∆V

wρbcb[T (x, t )−Tb] dV +

+∫∆V

Q(t ) dV. (3.12)

Sendo dV = A d x, onde A é a seção transversal da área da face do volume de controle,

teremos:

29

∫ e

wρct

∂T (x, t )

∂tAd x =

∫ e

w

∂

∂x

[k∂T (x, t )

∂x

]Ad x −

∫ e

wwρbcb[T (x, t )−Tb] Ad x+

+∫ e

wQ(t ) Ad x. (3.13)

Defini-se alguns termos para simplificar a notação,

W = wρbcb ; (3.14a)

S =W Tb +Q(t ) . (3.14b)

Logo a Eq. (3.13) será simplificada para:∫ e

wρct

∂T (x, t )

∂tA d x =

∫ e

w

∂

∂x

[k∂T (x, t )

∂x

]A d x −

∫ e

wW T (x, t ) A d x+

+∫ e

wS A d x. (3.15)

o termo transiente é aproximado da seguinte forma:∫ e

wρct

∂T (x, t )

∂td x ' ρct

dTP

d t∆x, (3.16)

A partir de aproximações centradas por diferenças finitas e utilizando a aproximação da Eq.

(3.16) tem-se:

ρctdTP

d tA ∆x = k A

dT

d x

]e

w−W Tp A ∆x +S A ∆x, (3.17)

simplificando-se a equação e separando-se o primeiro termo em dois:

ρctdTP

d t∆x = k

dT

d x

]e− k

dT

d x

]w−W Tp∆x +S ∆x. (3.18)

Numa malha uniforme os valores do fluxo difusivo são aproximados via diferenças finitas

centradas:(k

dT

d x

)e= k

(TE −TP

∆x

); (3.19a)

(k

dT

d x

)w= k

(TP −TW

∆x

). (3.19b)

30

Substituindo-se as Eqs. (3.19a) e (3.19b) na Eq. (3.18):

ρctdTP

d t∆x = k

(TE −TP

∆x

)−k

(TP −TW

∆x

)−W TP ∆x +S ∆x. (3.20)

Essa equação pode ser arranjada como

ρctdTP

d t∆x =−

(2k

∆x+W ∆x

)TP +

(k

∆x

)TW +

(k

∆x

)TE +S ∆x. (3.21)

Portanto, a equação (3.21) pode ser utilizada em qualquer parte do domínio estudado exceto

nas extremidades x = 0 e x = L, onde serão desenvolvidas a seguir as equações a serem

utilizadas. Para o nó onde umas das faces é a fronteira em x = 0 será utilizada a discretização

com meio-volume na fronteira como mostra Figura 3.4, pois simplifica a modelagem e não

se faz necessária a utilização de um método mais preciso.

Fig. 3.4: Discretização com meio-volume na fronteira. Fonte: adaptado de Maliska (1995).

ρctdTP

d t∆x = k

(TE −TP

∆x

)−k

(TP −T0

∆x/2

)−W TP ∆x +S ∆x. (3.22)

Sendo rearranjada na seguinte forma:

ρctdTP

d t∆x =−

(3k

∆x+W ∆x

)TP +

(k

∆x

)TE + 2k

∆xT0 +S ∆x. (3.23)

De forma análoga à equação (3.23) é obtida a equação para o nó onde uma de suas faces é

em x = L.

ρctdTP

d t∆x =−

(3k

∆x+W ∆x

)TP +

(k

∆x

)TW + 2k

∆xTL +S ∆x. (3.24)

31

O sistema de EDOs para o problema proposto é gerado pelas Eqs. (3.21), (3.23) e (3.24).

Sendo rearranjada e agrupada em termos de A, x e b temos:

dx

d t= A x+b . (3.25)

Onde a matriz A é a matriz dos coeficientes, o vetor x, dado pela Eq. (3.26), contém os

valores de temperatura T ao longo dos n volumes de controle da malha e b é o termo fonte

onde se encontram as parcelas de perfusividade sanguínea, geração de calor metabólica e

geração de calor através de um aporte externo (como radiofrequência, por exemplo).

O vetor x é representado como mostra a Eq. (3.26):

x =

T1

T2

...

Tn−1

Tn

(3.26)

A matriz A é definida como:

−(

3k

∆x+W∆x

)k

∆x0 0 · · · 0 0

k

∆x−

(2k

∆x+W∆x

)k

∆x0 0 0

0k

∆x−

(3k

∆x+W∆x

)k

∆x0 0

......

0 0k

∆x−

(3k

∆x+W∆x

)k

∆x

0 0 0 · · · · · · k

∆x−

(3k

∆x+W∆x

)

× J (3.27)

onde a constante J = 1

ρct∆x. O vetor b é definido como:

b =

2k

∆xT0 +S∆x

S∆x

S∆x

...

S∆x

2k

∆xTL +S∆x

× J (3.28)

32

3.3.3 Método de Euler Implícito

Ao aplicarmos tal método na Eq. (3.25), considerando o termo k como o número de

passos na implementação do método, obtemos:

xk+1 −xk

∆t= A xk+1 +b , (3.29)

rearranjando a Eq. (3.29):

[I −A∆t ] xk+1 = xk +b∆t , (3.30)

sendo o termo I a matriz identidade. Então, a partir dessa resolução é obtido o campo de

temperatura do problema proposto.

3.3.4 Algortimo de Thomas

As equações anteriormente desenvolvidas geram um sistema de equações tridiagonal que

é característica de problemas de condução de calor unidimensionais e o método de elimina-

ção de Gauss pode ser bastante simplificado, devido à estrutura tridiagonal (exemplo de ma-

triz tridiagonal Eq. (3.31)). Essa modificação na eliminação de Gauss é geralmente referida

como Algoritmo de Thomas e é um método extremamente eficiente para resolver um grande

número de equações desse tipo (Özisik et al., 2017), apresentando custo de processamento

O(n), onde n é o tamanho do vetor x.

b1 c1 0 0 · · · 0 0

a2 b2 c2 0 0 0

0 a3 b3 c3 0 0

......

0 0 aN−1 bN−1 cN−1

0 0 0 · · · · · · aN bN

T1

T2

T3

...

TN−1

TN

=

d1

d2

d3

...

dN−1

dN

(3.31)

A primeira linha é escolhida como "pivô", multiplicada por "a2/b1"e subtraída da segunda

equação para eliminar a2. A segunda equação resultante é equivalente a:

substituir b2 ←(b2 − a2

b1c1

)

33

substituir d2 ←(d2 − a2

b1d1

)

A segunda linha modificada é escolhida como "pivô"e uma abordagem similar é seguida para

eliminar a3. A terceira equação resultante é equivalente a:

substituir b3 ←(b3 − a3

b2c2

)

substituir d3 ←(d3 − a3

b2d2

)

O procedimento continua até aN ser eliminado da última equação. Portanto, o procedimento

geral para a diagonalização superior é declarada como mostrado a seguir.

substituir bi ←(bi − ai

bi−1ci−1

)para i = 2,3, ..., N

substituir di ←(di − ai

bi−1di−1

)para i = 2,3, ..., N

Após esse processo, o vetor x é determinado pelo método da substituição reversa.

TN = dN

bN;

Ti = di − ci Ti+1

bipara i = N −1, N −2, ...,1 .

Utilizando o Algortimo de Thomas, o número de operações aritméticas básicas para resolu-

ção da matriz tridiagonal é de ordem O(N ), em contraste com o método da Eliminação de

Gauss que é de ordem O(N 3).

3.3.5 Regra do Trapézio

Após a obtenção do campo de temperatura a partir da utilização do MVF para resolução

da equação de biotransferência de calor Eq. (3.9) se faz necessário integrar numericamente

a Eq. (3.10) para obtenção da dose térmica. Para isso é utilizada a regra do trapézio.

A ideia da regra do trapézio é a de estimar integrais definidas em intervalos finitos de

funções reais ou, em outras palavras, computar a área abaixo do gráfico de uma função f, no

intervalo [a,b] como mostra a Figura 3.5.

34

Fig. 3.5: Gráfico de f para demonstração da regra do trapézio. Fonte: Ruggiero e Lopes(1997).

Da Figura 3.5 observa-se que as bases do trapézio medem f(a) e f(b) e a altura do trapézio

(b −a), o que estamos denotando por h. Logo, a integral será:

I =∫ b

af(x)d x ≈ f(a)+ f(b)

2h (3.32)

A fim de melhorar a aproximação adota-se a estratégia de subdividir o intervalo de integração

em diversos subintervalos menores, aproximando a integral em cada um desses subintervalos

pela área dos respectivos trapézios como podemos ver na Figura 3.6

Fig. 3.6: Gráfico de f para demonstração da regra do trapézio com diversos subinterva-los. Fonte: Ruggiero e Lopes (1997).

35

Portanto, a integral será:

I =∫ b

af(x)d x ≈ f(x0)+ f(x1)

2h + f(x1)+ f(x2)

2h + f(x2)+ f(x3)

2h =

= h

(f(x0)

2+ f(x1)+ f(x2)+ f(x3)

2

)(3.33)

De forma geral, a aproximação da integral pela regra do trapézio aplicada em n subinter-

valos é dada por:

I = h

(f(x0)

2+ f(x1)+ f(x2)+ ...+ f(xn)

2

)(3.34)

3.4 PROBLEMA INVERSO, PROBLEMA DE

OTIMIZAÇÃO E MÉTODO DE REGULARIZAÇÃO

3.4.1 Fundamentos

A distinção entre o que seja um problema direto ou inverso para um dado fenômeno, está

ligada a nossa cultura, isto é, trata-se do que se interpreta como causa e efeito. É atribuído

a Oleg Mikailivitch Alifanov, proeminente pesquisador russo na área de problemas inversos,

a afirmação "a solução de um problema inverso consiste em determinar causas baseado na

observação dos seus efeitos" (de Campos Velho, 2001).

Fig. 3.7: Fluxograma de causa e efeito para um problema direto.

36

Fig. 3.8: Fluxograma de causa e efeito para um problema inverso.

Para o problema proposto neste trabalho, a declaração de problema direto e inverso é

dada de acordo com o seguinte fluxograma:

• Problema Direto: Fonte de calor prescrita dada Qp (t ) → Tc (x, t ) → Dc (x)

• Problema inverso: A partir de uma dose térmica desejada Dd (x) → Tr (x, t ), Qr (t )

Em sua abordagem clássica, a solução do problema inverso se assemelha ao problema de

minimização de uma norma do tipo "mínimos quadrados", que quantifica a discrepância entre

um conjunto dado y e a resposta f(x) de um modelo matemático concebido para representar

estes dados. Esta norma, neste contexto, é chamada de "função objetivo". Tais procedimen-

tos de minimização requerem o uso de técnicas de otimização. Neste trabalho, foi abordada

a metododologia de solução para problemas de otimização de uma única função objetivo.

As técnicas baseadas em gradiente são determinísticas e possuem aparato matemático mais

complexo que os métodos que não são baseados em gradiente, dentre eles os métodos es-

tocásticos. Foi utilizado um método estocástico chamado de Enxame de Partículas e o seu

algoritmo é aprensentado nesta seção.

Métodos determinísticos são, em geral, computacionalmente mais rápidos (eles requerem

menos estimativas da função objetivo no caso de problemas com baixo número de variáveis

de design) do que os método estocásticos, embora eles possam convergir para um mínimo

ou máximo local ao invés do global. Em contrapartida, algoritmos estocásticos podem ide-

almente convergir para um máximo ou mínimo global, embora sejam computacionalmente

mais custosos do que os determinísticos. De fato, algoritmos estocásticos podem requerer

37

milhares de estimativas das funções objetivo e, em alguns casos, se tornar impraticável. Na

intenção de superar essas dificuldades existem os algoritmos híbridos em que se utilizam

da robustez dos métodos estocásticos e da rápida convergência dos métodos determinísti-

cos (Orlande et al., 2011b).

Na intenção de diminuir o nível de sofisticação do código, em detrimento do custo com-

putacional, foi escolhido o método de Enxame de Partículas. Já que em (Loulou e Scott,

2002), o artigo de referência, foram utilizados métodos de acentuada complexidade e que

são exclusivos para aquele tipo de problema, pois se algum termo for incluído ou retirado

será necessário refazê-lo do início. O método do Enxame de Partículas não possui essa

desvantagem.

3.4.2 Conceitos Básicos

(i) Função Objetivo

O primeiro passo para estabelecer um procedimento para solução de um problema inverso

ou de otimização é a definição de uma função objetivo. A função objetivo é a representação

matemática de um aspecto sob avaliação, que precisa ser minimizado (ou maximizado). A

função objetivo pode ser matematicamente declarada como

S = S(P); P = P1,P2, ...,PN

onde P1,P2, ...,PN são as variáveis do problema considerado, que pode ser modificado na

intenção de achar o valor mínimo da função S. A relação entre S e P pode, na maior parte

do tempo, ser expressa por um modelo físico/matemático. No entanto, em alguns casos, essa

relação é impraticável ou até mesmo impossível e a variação de S com respeito a P necessita

ser determinada experimentalmente.

(ii) Funções objetivo Unimodal vs Multimodal

As funções chamadas unimodais são aquelas que possuem apenas um valor de máximo

(ou mínimo) dentro do intervalo dos parâmetros analisados. Isso não significa que a função

precisa ser contínua, como podemos ver na Fig.3.9, onde as duas primeiras funções são

unimodais. A terceira função é unimodal no intervalo 0 < P < 3π/2 e a quarta função é

multimodal.

38

Fig. 3.9: Alguns exemplos de função S (ordenada) de uma única variável de design P (abs-cissa). (a) função contínua unimodal, (b) função descontínua unimodal, (c) e (d)funções multimodais.

(iii) Função Objetivo Simples e Função Multi-Objetivo

Apesar de não ser utilizado neste trabalho, a função multi-objetivo será comentada já que

a sua aplicação na indústria é muito importante. Considere, por exemplo, o projeto de de-

senvolvimento de um automóvel. Normalmente, não estamos interessados em minimizar ou

maximizar apenas uma única função (e.g., consumo de combustível), mas o maior número de

funções objetivo possível como, por exemplo: consumo de combustível, peso do automóvel,

performance etc. Esse problema é chamado de otimização multi-objetivo e é mais complexo

que o caso da função objetivo simples. Em um problema de aero-termo-elasticidade, por

exemplo, várias disciplinas são envolvidas com várias (muitas vezes conflitantes) funções

objetivo a serem otimizadas simultaneamente.

3.4.3 Problemas de Otimização

Problemas inversos são matematicamente classificados como mal-postos, enquanto que

problemas padrão de transferência de calor são bem postos. No início do século XX o

matemático francês Jacques Hadamard definiu o problema bem posto como sendo aquele

que cumpre as três condições abaixo (de Campos Velho, 2008):

i) Existência de solução;

ii) A solução é única;

iii) A solução possui estabilidade com respeito aos dados de entrada.

39

A existência de uma solução para um problema inverso de transferência de calor pode ser

assegurada por razões físicas. Por outro lado, a solução única de problemas inversos pode

ser matematicamente provada apenas para alguns casos especiais. Além disso, problemas

inversos são muito sensíveis a erros randômicos nos dados de entrada medidos, portanto

requerendo técnicas especiais para a sua solução na intenção de satisfazer a condição de

estabilidade (de Campos Velho, 2001).

A solução bem sucedida de um problema inverso geralmente envolve a sua formulação

como uma aproximação de um problema bem posto e se utilizando de técnicas de regulari-

zação (estabilização). No entanto as técnicas de solução de problemas inversos não necessa-

riamente fazem uso de técnicas de otimização.

Apesar de suas similaridades, problemas inversos e problemas de otimização são concei-

tualmente diferentes. Na solução de problemas inversos existe o interesse na identificação

de quantidades desconhecidas que aparecem na formulação matemática de problemas fí-

sicos, usando medições da resposta do sistema. Por outro lado, problemas de otimização

geralmente lidam com minimização ou maximização com certa função objetivo ou função

de custo, a fim de encontrar variáveis de design que resultarão em valores extremos da fun-

ção objetivo. Além disso, problemas inversos e de otimização envolvem outros conceitos

diferentes. Por exemplo, a técnica de solução para um problema inverso é necessária para

lidar com instabilidades resultantes dos dados de entrada medidos ruidosos, enquanto que

para um problema de otimização, os dados de entrada são dados pela resposta desejada do

sistema. Em contraste com os problemas inversos, a solução única pode não ser uma questão

importante para problemas de otimização, desde que a solução obtida seja fisicamente viável

e possa ser implementada de maneira prática. As aplicações em engenharia de técnicas de

otimização estão muitas vezes preocupadas com a minimização ou maximização de diferen-

tes quantidades, como peso mínimo, consumo mínimo de combustível, autonomia máxima

etc. A necessidade de encontrar os valores máximos ou mínimos de alguns parâmetros (ou

funções) pode ser governada por fatores econômicos, como no caso do consumo de com-

bustível, ou características de projeto, como no caso de máxima autonomia de um avião. Às

vezes, no entanto, a decisão é mais subjetiva, como no caso da escolha de um modelo de

40

carro. Em geral, diferentes projetos podem ser idealizados para uma dada aplicação, mas

apenas alguns deles serão economicamente viáveis (Orlande et al., 2011a).

3.4.4 Otimização por Enxame de Partículas

Métodos evolucionários e estocásticos, em contraste com os métodos determinísticos,

não se baseiam, em geral, em forte base matemática e não fazem uso do gradiente nem

da segunda derivada da função objetivo como uma direção de descida. Os algoritmos de

otimização evolucionária tentam imitar a natureza para encontrar o mínimo da função obje-

tivo (Orlande et al., 2011a).

Método de otimização não baseado em gradiente criado em 1995 por um engenheiro

eletricista - Russel Eberhart - e um psicólogo - James Kennedy - como uma alternativa para

os métodos de algoritmos genéticos (Eberhart e Kennedy, 1995). Esse método é baseado no

comportamento social de várias espécies e tenta equilibrar a individualidade e sociabilidade

dos indivíduos na intenção de localizar um valor ótimo de interesse. A ideia original de

Eberhart e Kennedy veio da observação dos pássaros à procura de um lugar para aninharem.

Quando a individualidade aumenta, a procura por alternativa de locais para aninhar também

aumenta. No entanto, quando a individualidade se torna muito grande, o indíviduo poderá

nunca encontrar o melhor lugar. Em outras palavras, quando a individualidade aumenta, os

indivíduos aprendem mais com a experiência de seus vizinhos. No entanto, se a sociabilidade

se tornar excessivamente grande, todos os indivíduos devem convergir para o primeiro local

encontrar (possivelmente um mínimo local) (Orlande, 2010).

Nesse método, o procedimento iterativo é dado por:

P k+1i = P k

i + vk+1i , i = 1,2, ..., N ; (3.35)

vk+1i =αvk

i +βr1i (πi −P ki )+βr2i (πg −P k

i ) , i = 1,2, ..., N ; (3.36)

onde

Pi é o i-ésimo indivíduo do vetor dos parâmetros;

vi = 0 para k = 0;

r1i e r2i são números aleatórios com distribuição uniforme entre 0 e 1;

41

πi é o melhor valor encontrado pelo i-ésimo indivíduo, Pi ;

πg é o melhor valor encontrado pela população inteira;

0 <α< 1 ; 1 <β< 2.

Na equação (3.36), o segundo termo ao lado direito da equação representa a individu-

alidade e o terceiro termo a sociabilidade. O primeiro termo à direita representa a inércia

das partículas e, em geral, deve diminuir ao longo do processo. Nessa equação, o vetor πi

representa o melhor valor encontrado pelo i-ésimo componente do vetor dos parâmetros Pi

durante o processo iterativo. Portanto, o termo da individualidade envolve a comparação

entre o atual valor do i-ésimo indivíduo Pi e seu melhor valor no passado. O vetor πg é o

melhor valor encontrado por toda a população dos parâmetros (não somente o i-ésimo indi-

víduo) durante todo o processo iterativo. Portanto, o termo de sociabilidade compara Pi com

o melhor valor de toda a população no passado.

A figura 3.10 mostra o procedimento iterativo do método do enxame de partículas.

Fig. 3.10: Exemplo de equações que formam um sistema tridiagonal, representação matri-cial. Fonte: adaptado de Orlande et al. (2011a)

3.4.5 Método de Regularização

A dificuldade primária com problemas mal-postos é que a imagem inversa é indetermi-

nada, devido a valores singulares pequenos (ou nulos) de A. Na verdade, a situação é um

pouco pior na prática, porque A depende do nosso modelo do processo de medição e isso

42

normalmente não é precisamente conhecido - levando a uma ligeira imprecisão nos valores

singulares. Geralmente isso não é significativo para os valores singulares grandes, mas pode

levar à ambiguidade nos pequenos valores singulares, de modo que não sabemos se eles são

pequenos ou nulos (Fox et al., 2010).

Como uma introdução à regularização - que é um método para superar os problemas

associados a pequenos vetores singulares - consideramos uma estrutura para descrever a

qualidade de uma reconstrução em um problema inverso.

O Desajuste de Dados e a Solução Semi-Norma

Considere o problema linear a seguir:

d = A f+n (3.37)

onde o operador A ∈ Rm×n . No que diz respeito aos dados, uma imagem reconstruída f

é boa, desde que a precisão A f seja suficientemente similar ao conjunto original de dados

observados. Assim, uma das grandezas para medir a qualidade de f é a função de desajuste

de dados ou o quadrado da norma residual.

C (f) = ||d−g(f)||2 (3.38)

Sendo o caso estudado não-linear, ao invés de A f, usa-se g(f), onde g é uma função genérica.

No entanto, escolher f de modo a minimizar C (f) geralmente resulta em uma reconstru-

ção deficiente. Se a classificação do operador A for menor que n, há um número infinito de

reconstruções, todas as quais minimizam C (f), uma vez que os dados não são afetados pela

adição a uma reconstrução de qualquer vetor que se encontre no espaço nulo de A. Na pre-

sença de ruído, encontrar o mínimo (possivelmente não único) de C é indesejável, pois leva

à amplificação do ruído nas direções dos vetores singulares com pequenos valores singula-

res. Em vez disso, geralmente consideramos os dados como definindo um conjunto viável de

reconstruções para as quais C (f) ≤C0, onde C0 depende do nível do ruído. Qualquer recons-

trução dentro do conjunto viável deve ser considerada consistente com os dados (Fox et al.,

2010).

43

Como os dados não nos fornecem nenhuma informação sobre alguns aspectos de f, é ne-

cessário incluir informações adicionais que nos permitam selecionar entre várias reconstu-

ções viáveis. Soluções analíticas estão disponíveis se escolhermos critérios suficientemente

simples. Uma maneira de fazer isso é introduzir uma segunda função Ω(f) representando

nossa aversão a um tipo particular de reconstrução. Por exemplo, podemos decidir que a

solução de norma mínima deve ser escolhida entre o conjunto viável. Isso pode ser feito

escolhendo

Ω(f) = ||f||2 , (3.39)

de modo que a evitar que se obtenha valores muito elevados e sem significado físico. Às

vezes, temos uma preferência por reconstruções próximas de alguma solução padrão f∞.

Isso pode ser apropriado se tivermos informações históricas sobre a quantidade. Isso pode

ser feito escolhendo

Ω(f) = ||f− f∞||2 (3.40)

De maneira mais geral, pode não ser a norma de f− f∞ que precisa ser pequena, mas algum

operador linear atuando nessa diferença. Apresentando o operador L para este fim, podemos

definir

Ω(f) = ||f− f∞||2 = (f− f∞)T LT L(f− f∞) (3.41)

Se o espaço da imagem é de dimensão n e o espaço de dados é de dimensão m, a matriz A é

de tamanho m×n e a matriz L é de tamanho p ×n onde p ≤ n. Tipicamente, L é a matriz de

identidade ou uma aproximação de "matriz com bandas" para a (n −p)-ésima derivada, por

exemplo, uma aproximação da primeira derivada baseada em aproximações por diferenças

finitas, é dada pela matriz

L1 = 1

∆x

−1 1

−1 1

. . . . . .

−1 1

(3.42)

44

enquanto uma aproximação para segunda derivada é

L2 = 1

(∆x)2

1 −2 1

1 −2 1

. . . . . . . . .

1 −2 1

(3.43)

Em outros casos, pode ser apropriado minimizar alguma combinação destas expressões, tal:

como

Ω(f) =α0||f− f∞||2 +q∑

k=1αk ||Lk (f− f∞)||2 (3.44)

onde Lk é uma matriz que se aproxima da k-ésima derivada, e que αk são constantes

não-negativas.

É um resultado simples da álgebra linear que qualquer matriz semidefinida positiva si-

métrica real pode ser fatorada em um produto da forma LT L, onde L é uma matriz triangular

inferior. Uma prova construtiva desse resultado leva à chamada fatorização de Cholesky da

matriz quadrada. A norma acima pode assim também ser escrita na forma de (3.41) para uma

escolha adequada de L.Há muitas maneiras de equilibrar os requisitos muitas vezes conflitan-

tes das equações (3.41) e (3.38) e estes levam a uma variedade de métodos de regularização.

Vamos discutir o método de regularização de Tikhonov abaixo.

Regularização de Tikhonov

Formamos uma soma ponderada de Ω(f) e C (f) usando um fator de ponderação λ2, e

encontramos a imagem fλ que minimiza essa soma, ou seja,

fλ = arg min[||d−Af||2 +λ2||L(f− f)∞||2] (3.45)

Esta é uma família inteira de soluções parametrizadas pelo fator de ponderação λ2. Nós cha-

mamos λ o parâmetro de regularização. Se o parâmetro de regularização é muito grande, o

efeito do termo de desajuste de dados C (f) é insignificante em relação àquele de Ω(f) e acha-

mos que limλ→∞ f = f∞. Com uma grande quantidade de regularização, nós efetivamente

45

ignoramos completamente os dados (e qualquer ruído nos dados) e tentamos minimizar a

semi-norma de solução que é possível escolhendo a solução padrão. Por outro lado, se λ é

pequeno, o peso colocado na solução semi-norma é pequeno e o valor do desajuste na solu-

ção torna-se mais importante. É claro que, se λ for reduzido a zero, o problema se reduz ao

caso de mínimos quadrados com sua extrema sensibilidade ao ruído nos dados.

Uma solução formal para o problema pode ser facilmente encontrada no caso de um

problema linear onde g(f) = A f. Montamos

∂

∂ fk

[λ2(f− f∞)T LT L(f− f∞)+ (d−Af)T (d−Af)

]= 0 (3.46)

para k = 1,2,3, ...,n. Isso leva às equações simultâneas

2λ2LT L(f− f∞)−2AT (d−Af) = 0 (3.47)

ou

(λ2LT L+AT A

)f =λ2LT Lf∞+AT d (3.48)

Definir λ = 0 reduz este sistema de equações para as equações normais associadas ao

problema dos mínimos quadrados. Para valores não-zero de λ, o termo adicional λ2LT L na

matriz do lado esquerdo altera os autovalores (e autovetores) daqueles de AT A sozinho. Tanto

que(λ2LT L+AT A

)não é singular, existe uma solução única. O problema de reconstrução de

imagem é, portanto, reduzido a resolver um sistema (grande) de equações simultâneas com

uma matriz coeficiente positiva simétrica.

Neste trabalho o vetor f é o vetor do termo-fonte, como mostra na Eq. (3.49):

f = [Q1,Q2, ...,QM−1,QM ]T (3.49)

A seguir apresento Figuras 3.11 e 3.12 em que pode-se verificar visualmente a diferença

entre uma solução não regularizada e uma regularizada através do método de regularzação

de Tikhonov.

46

Fig. 3.11: Estimativa de um coeficiente de difusão espacialmente dependente. Fonte: adap-tado de (Orlande et al., 2011b).

Fig. 3.12: Estimativa de um coeficiente de difusão espacialmente dependente. Fonte: adap-tado de (Orlande et al., 2011b).

4 RESULTADOS E DISCUSSÕES

Assim como em Loulou e Scott (2002) um modelo simples unidimensional de 0,01m

de comprimento foi utilizado (cf. Figura 4.1). O tempo final para o problema foi de 600

segundos. As propriedades termofísicas do tecido, usadas por Loulou e Scott (2002) e dadas

pela Tabela (4.1), são utilizadas nas simulações numéricas. A malha numérica usada no

MVF contou com 21 volumes, seguindo o que foi feito por Loulou.

Fig. 4.1: Geometria do modelo. Fonte: adaptado de Loulou e Scott (2002).

Nos testes apresentados aqui, a dose térmica desejada Dd (x) foi gerada por uma fonte de

calor prescrita conhecida Q(t ) e a fonte de calor aplicada foi considerada uniforme ao longo

do comprimento L e, consequentemente, sendo dependente apenas do tempo. O campo de

temperatura resultante foi integrado no intervalo de tempo para constituir a dose térmica

desejada Dd (x) (cf. Figura 4.2). Para simular a dependência do tempo da fonte de calor

prescrita Qp (t ), um formato linear (triangular) foi escolhido (cf. Figura 4.3). O calor máximo

fornecido pela fonte foi de 300 kW/m3.

A estimativa do erro da função Dc (x) é calculada de acordo com a Eq. (4.1) e a mesma

equação é utilizada com função objetivo do trabalho do problema de otimização.

ε= M ax

∣∣∣∣Dc (x)−Dd (x)

Dd (x)

∣∣∣∣×100% (4.1)

47

48

Fig. 4.2: Comparação entre a dose térmica estimada e a desejada. Fonte: adaptado de Louloue Scott (2002).

Fig. 4.3: Comparação entre o termo-fonte prescrito e o estimado. Fonte: adaptado de Louloue Scott (2002).

Tab. 4.1: Propriedades termofísicas do tecido. Fonte: adaptado de Loulou e Scott (2002).

Parâmetro Valor Unidadeρ 998 kg/m3

ct 3770 J/kgºCk 0,5 W/mºCw 1 kg/m3scb 3770 J/kgºC

T0,TL ,Tb 37 ºCTr 43 ºC

4.1 DISCUSSÃO ACERCA DOS PARÂMETROS

Vários casos foram simulados a fim de que fossem obtidos a maior quantidade de resulta-

dos possível e mais abrangente. Observou-se que independente dos valores de α, tamanho e

49

população e número de gerações, a dose térmica estimada conseguiu uma boa concordância

com a dose térmica desejada como podemos ver nas Figuras 4.5 e 4.6. A Figura 4.4 é a de

referência encontrada no artigo (Loulou e Scott, 2002).

Fig. 4.4: Comparação entre a dose térmica desejada e estimada. Fonte: adaptado de Louloue Scott (2002).

(a) (b)

Fig. 4.5: Na figura (a) temos um parâmetro de regularização α= 10−9, população de 1000 e500 gerações. Na figura (b) temos parâmetro de regularização α= 10−11, populaçãode 5000 e 200 gerações.

50

(a) (b)

Fig. 4.6: Na figura (a) temos um parâmetro de regularização α= 10−10, população de 200 e5000 gerações. Na figura (b) temos parâmetro de regularização α= 10−11, popula-ção de 2000 e 1000 gerações.

Percebeu-se que para os valores do parâmetro de regularização de Tikhonov os melhores

resultados e mais suaves para a fonte de calor recuperada foram obtidos com a utilização

do α da ordem de grandeza de 10−9 até 10−11. No que tange o tamanho da população e

o número de gerações no método de enxame de partículas, percebeu-se que os resultados

obtidos foram mais satisfatórios para a maior população, na ordem de 10.000, do que para

maior número de gerações, também na ordem de 10.000, como se vê na Figura 4.9. A Figura

4.4 mostra o perfil de fluxo de calor obtido no artigo de referência (Loulou e Scott, 2002).

Mais resultados serão observados nas seções seguintes.

Fig. 4.7: Comparação entre o fluxo de calor prescrito e o estimado Q(t ) para o caso do Q(t )linear. Fonte: adaptado de (Loulou e Scott, 2002).

51

(a) (b)

Fig. 4.8: Na figura (a) temos um parâmetro de regularização α= 10−11, população de 2000 e1000 gerações. Na figura (b) temos parâmetro de regularizaçãoα= 10−9, populaçãode 2000 e 1000 gerações.

(a) (b)

Fig. 4.9: Na figura (a) temos um parâmetro de regularização α= 10−9, população de 10000 e500 gerações. Na figura (b) temos parâmetro de regularização α= 10−10, populaçãode 10000 e 500 gerações.

4.2 RESULTADOS NUMÉRICOS

Nessa seção serão apresentados os resultados obtidos a partir das simulações numéricas

realizadas e serão comparadas com o artigo de referência (Loulou e Scott, 2002).

4.2.1 Diferença entre as doses térmicas Dc (x) e Dd (x)

A dose térmica estimada como visto anteriormente está bastante próxima da desejada

independentemente dos parâmetros utilizados. A Figura 4.10 é a de referência apresentada

no artigo (Loulou e Scott, 2002) e as figuras posteriores foram obtidas a partir da variação

dos parâmetros mencionados.

52

Fig. 4.10: Evolução da diferença entre a dose térmica estimada e a desejada. Fonte: Adap-tado de Loulou e Scott (2002)

Para α= 10−9:

Fig. 4.11: Parâmetro de regularização α= 10−9, população de 5000 e 200 gerações.

53



54

Para α= 10−10:



55


Para α= 10−11:


56



4.2.2 Fluxo de calor estimado

O fluxo de calor estimado é resultante da estimativa da dose térmica calculada (ou esti-

mada) Dc (x) e do fluxo de calor desejado que foi utilizada para obter a dose térmica desejada

Dd (x). Pode-se observar alguns casos obtidos a partir de diferentes parâmetros mencionados

57

anteriormente. A Figura 4.20 é a de referência encontrada no artigo (Loulou e Scott, 2002).

Fig. 4.20: Comparação entre o fluxo de calor prescrito e o estimado Q(t ) para o caso do Q(t )linear. Fonte: Adaptado de (Loulou e Scott, 2002).

Para α= 10−9:


58



59

Para α= 10−10:



60


Para α= 10−11:


61



4.2.3 Convergência entre Dc (x) e Dd (x)

Para os parâmetros de regularização sendo α = 10−10 e α = 10−11 a convergência foi

significativamente melhor do que para α= 10−9 como podemos ver nos gráficos a seguir.

62

Para α= 10−9:



63


Para α= 10−10:


64



65

Para α= 10−11:



66

Fig. 4.38: Parâmetro de regularização α= 10−11, população de1 10000 e 500 gerações.

5 CONCLUSÕES

O método de resolução proposto por Loulou e Scott (2002) é eficiente porém é muito

específico em sua utilização, não podendo ser generalizado, já que qualquer alteração nas

condições de contorno, condição inicial ou até mesmo na adição ou retirada de algum outro

termo resultaria na reformulação do problema inverso.

A elevada complexidade matemática necessária para formulação do problema, que é ca-

racterística dos métodos determinísticos, também não torna atraente o método selecionado

por Loulou e Scott (2002). A sua modelagem matemática foi feita através da resolução do

gradiente conjugado.

A fim de superar essa dificuldade de generalização no problema proposto por Loulou e

Scott (2002) o método do Enxame de Partículas foi eficaz. Devido à sua simplicidade ma-

temática e inserção de termos relacionados ao indivíduo e ao coletivo, que é característica

fundamental de métodos heurísticos, o método se torna bastante atrativo. Porém o método

é mais custoso computacionalmente, levando mais tempo para resolver cada caso imple-

mentado. Aumentando-se a malha e o número dos parâmetros - número da população e a

quantidade de gerações - o programa leva ainda mais tempo de processamento.

Nas Tabelas 5.1, 5.2 e 5.3 a seguir podemos ver como cada parâmetro interfere no tempo

de processamento.

Portanto, o método do Enxame de Partículas se mostrou eficaz e factível o seu uso. Mas

deve-se atentar para o fato de que o custo computacional é maior e dependendo da dimensão

da malha e dos parâmetros pode tornar-se inviável a sua utilização.

Tab. 5.1: Tempo de processamento em segundos para α= 10−9.

Pop. / Ger. 200 500 1000 2000 5000

200 - - - - 1309

500 - - 671 - -

1000 - 651 1353 2664 -

2000 - - 2739 - -

5000 1321 - - - -

10000 - 6325 - - -

67

68


Pop. / Ger. 200 500 1000 2000 5000

200 - - - - 1348

500 - - 667 - -

1000 - 673 1367 2722 -

2000 - - 2762 - -

5000 1362 - - - -

10000 - 6277 - - -


Pop. / Ger. 200 500 1000 2000 5000

200 - - - - 1574

500 - - 686 - -

1000 - 720 1586 2704 -

2000 - - 2693 - -

5000 1446 - - - -

10000 - 6510 - - -

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Bibliotecária responsável: Fabiana Menezes Santos da Silva - CRB7/5274

S586d Silva, Gustavo de Souza Design Inverso de Dose Térmica para Tratamento de Tumoresvia Hipertermia / Gustavo de Souza Silva ; César CunhaPacheco, orientador. Niterói, 2019. 92 f. : il.

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em EngenhariaMecânica)-Universidade Federal Fluminense, Escola deEngenharia, Niterói, 2019.

1. Hipertermia. 2. Dose Térmica. 3. Problema Inverso. 4.Problema de Otimização. 5. Produção intelectual. I.Pacheco, César Cunha, orientador. II. Universidade FederalFluminense. Escola de Engenharia. III. Título.

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