Programa Doutoral em Epidemiologia Faculdade de Medicina ... · Estudo de Caso Controlo Vies de...
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Farmacoepidemiologia
Programa Doutoral em EpidemiologiaFaculdade de Medicina de Coimbra
UNIVERSIDADE DE LISBOAFACULDADE DE FARMÁCIA
20 de Abril de 2010
Ana Paula Martins 2
Sumário
• Exposição ao Medicamento: caracterização e métodos de avaliação da exposição
• Caracterização do efeito• O erro nos Estudos Farmacoepidemiológicos• Avaliação critica de artigo
Ana Paula Martins 4
Parâmetros para avaliação da exposição ao medicamento
1. Rigor e exaustividade2. Classificação não diferencial3. Taxa de resposta4. Utilização do fármaco ao longo do tempo (temporal
tracking)5. Populações especiais (crianças, idosos)6. Informação detalhada sobre o medicamento7. Informação detalhada sobre a utilização8. Método epidemiológico disponível9. Eficiência
Ana Paula Martins 5
Caracterização da exposição
• Base de dados• Questionários• Registos médicos ou farmacêuticos
Sensibilidade vs expecificidade
Ana Paula Martins 6
Classificação da exposição
• Classificação Diferencial (diferentialmisclassification)
• Index dates• Períodos de “não exposição”• Exposição indeterminada• Revisão do perfil de exposição
Ana Paula Martins 7
Dinâmica da exposição
• Frequência (rara, comum, ubiquitária)• Duração (curta, intermitente, longa)• Ritmo (Ocasional, intermitente, contínuo)• Processo de prescrição/utilização
a) Prescrição selectiva (channeling, confounding by indication)b) Depletion of susceptibles
Ana Paula Martins 8
Risk Window ou Time Window
Tempo durante o qual se assume que o efeito (risco) pode ocorrer relacionado
com a exposição em estudo
Ana Paula Martins 9
Time window
• Utilização recente• Utilização passada• Utilização após a index date• Viés devido à time-window (Protopathic
bias)• Viés de classificação
Ana Paula Martins 10
Time Window• Período de tempo após a exposição a um medicamento
durante o qual o indivíduo é susceptível de vir a desenvolver um efeito adverso (EA)
• Problema:– Exposição a AINEs e hemorragia GI– Utilização recente: nos 30 dias antes do EA– Utilização no passado: nos 31-365 dias antes do EA– Não expostos: nos últimos 365 dias antes do EA
Ana Paula Martins 11
Immortal Time
Período em que se considera que a exposição ao medicamento não foi
relevante para o aparecimento do efeito
Ana Paula Martins 13
Hazard Function
• Probabilidade individual do aparecimento de um efeito (E) no momento t.
• Varia entre 0-1 e é dado pela AUC da função de risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo).
Ana Paula Martins 14
Index Date ou Reference Date
Data da ocorrência do efeito em estudo ou dos primeiros sintomas para os
casos
Ana Paula Martins 16
Tempo para o efeito (dinâmica do efeito)
• Imunológico• Farmacológico• Outro ( cancerogénico, teratogénico,
outro)
Ana Paula Martins 19
Hazard Functions
• Úlcera gástrica e AINEs
Risco médio
Risco basal
tempo
hazard
Ana Paula Martins 20
Hazard Functions
• Cancro e medicamentos neoplásicos
Risco médio
Risco basal
hazard
tempo
Ana Paula Martins 22
Hazard Functions• Vacina da sarampo
Risco basal
hazard
tempo
Encefalite?
Risco atribuível?
Ana Paula Martins 24
Período de risco(dinâmica do efeito)
• Immortal time• Efeito durante o uso do medicamento• Efeito depois da descontinuação do
tratamento
Ana Paula Martins 25
QUIZZZZ• A time window é o período em que se considera que a exposição ao
medicamento não foi relevante para o aparecimento do efeito
• A Função de Risco varia entre 0-∞ e é dado pela AUC da distribuição do risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo), representando a probabilidade de ocorrência do evento E em cada momento t;
• O vies protopático é um erro sistemático que ocorre devido àutilização de um medicamento no momento imediatamente anterior à ocorrência do efeito o e em que o medicamento suspeito é usado para tratar o efeito mas não está de facto relacionado com o efeito
Ana Paula Martins 27
Protopathic bias ou vies de causalidade reversa
• Erro sistemático que ocorre devido à utilização de um medicamento no momento em que ocorre o efeito ou num momento imediatamente anterior (medicamento usado para tratar o efeito e não relacionado com o efeito)
• Exemplo: Aumento da incidência de tumor gástrico nos doentes a tomar cimetidina
Ana Paula Martins 28
Tipos de vies em(farmaco)epidemiologia
• Selecção- Os grupos são similares emtodos os aspectos importantes?
• Informação- A informação foi recolhida damesma forma?
• Confundimento (tipo particular de vies)
Ana Paula Martins 29
Vies de selecção (I)
Traduz-se na distorção da estimativa de uma medida de risco (efeito) devido àdistribuição desigual e não usual entre a exposição e o outcome entre os gruposem comparação (casos e controlos)
Sample distortion biasVies de referência
Vies de auto-selecção
Prevalence study bias (protopathic bias)
Ana Paula Martins 30
Vies de Selecção (II)
• Introdução de um erro sistemático no:
Recrutamento (aplicação dos critériosde inclusão)
Seguimento (perdidos paraseguimento)
Ana Paula Martins 31
Vies de referência (referral bias)
Quando a exposição aomedicamento influencia o diagnóstico
AINES Dor abdominal
UP
Ana Paula Martins 32
Vies de auto-selecção(self –selection bias)
• Erro que afecta muito os estudos de caso-controlo;
• Quando um doente decide não participar ouabandonar um estudo, a razão pode estarrelacionada com o seu “estadio” relativamente àexposição ou ao outcome.
Drop-out
Volunteer biasA associação encontrada nãorepresenta a verdadeiraassociação entre a exposiçãoe o outcome
Ana Paula Martins 33
Vies de auto-selecção(self –selection bias)
• Efeitos teratogénicos [caso-controlo]Mães com filhos com deficiência participam maisfacilmente nos estudos
Utilização de registos de nascimentos
Ana Paula Martins 34
Vies de auto-selecção(self –selection bias)
• Coorte – os perdidos para seguimentopodem modificar a magnitude dos resultados se pertencerem de forma sistemática a uma categoria especial dadoença ou da exposição
Ana Paula Martins 35
Depletion of susceptibles
Risco maior de ocorrência de um efeito adverso nos indivíduos expostos ao medicamento pela primeira vez (incident or first-time users)
indivíduos que já utilizaram o medicamento anteriormente (past users or prevalent users).
Ana Paula Martins 36
Deplecção de susceptíveis
• Úlcera gástrica e AINEs [OR dinâmico]
Risco médio
Risco basal
tempo
hazard
Ana Paula Martins 37
Estudos de caso-controloVies de Selecção
• Berkson bias- Admission bias
Ocorre devido ao conhecimento prévio daexposição de interesseExemplo. Mulheres com DIU são maisfacilmente diagnosticadas com salpingite
• Newman bias- incidence-prevalence bias
Ana Paula Martins 38
Prevalence study bias
• Vies de selecção que ocorre sobretudoem estudos de caso-controlo;
• Consiste na selecção de casos“prevalentes” em vez de casos“incidentes”
P=I x DBom indicadorde prognóstico
A associação entre casos prevalentes e um efeito poderepresentar o impactonos que têm bomprognóstico
Ana Paula Martins 39
Estudo de Caso ControloVies de selecção
E
F
D C
Estrogeneos na fase pós-menopáusica (E)
Enfarte do miocárdio (D)
Selecção (sim ou não) para o estudo caso-controlo (C)
Casos têm maior probabilidadede ser seleccionados que os nãocasos (D C)
Controlos mais prováveis com fractura da anca (F)
Factor protector dos estrogenosna fractura da anca (E F)
Ana Paula Martins 40
Vies protopáticocausalidade reversa
• Descrito pela primeira vez por Feinstein [Clinical epidemiology: The architecture of clinical research; Philadelphia:WB Saunders, 1985]
• Está muito associado ao facto de se selecionarem casos com manifestações clínicas(e não na fase pré-clinica);
• Ocorre também pela dificuldade de avaliar a exposição no passado e garantir a temporalidade.
Ana Paula Martins 41
Vies Protopático (I)
t
Sintomas
Fase pré-clinica
Consumo AAS Cancro cólon
Fase clínicaMelenas
Febre
Direccionalidade
Temporalidade
Perceber o mecanismofisiopatológico dadoença é muitoimportante no desenho do estudo
Ana Paula Martins 42
Vies Protopático (II)• Este vies é habitual em farmacoepidemiologia porque:
a) A doença não é habitualmenteidentificada no seu estadio pré-clínico(onset of symptoms);
b) A exposição ao medicamento muda de um dia para o outro (muito dinâmica).
Ana Paula Martins 43
Vies de classificação e informação
• Misclassification bias
Um indivíduo num estudo é classificadorelativamente à exposição e ao outcome existe um risco de erro, i.e, os indivíduospodem ser considerados expostos sem o serem e os indivíduos não doentesconsiderados doentes (casos) não o serem(ou vice-versa).
Ana Paula Martins 44
Misclassification bias• Se esta classificação errada ocorre
aleatoriamente o vies é não diferencial ourandom misclassification (falta de precisão no instrumento de medição)
• Se a classificação errada ocorrepreferencialmente num dos grupos em análiserelativamente à exposição ou ao outcome denomina-se sistemática ou diferencial.
Recall bias-estudo caso-controlo
Detection bias-coorte e caso controlo
Ana Paula Martins 45
Detection bias
• Ocorre quando o procedimento paraquantificar a exposição não é similar emcasos e controlos (maior atenção naavaliação dos casos relativamente aoscontrolos). Mulheres a fazer THS têm maior
probabilidade de ser monitorizadasrelativamente do que as outrasmulheres, respectivamente no que se refere ao cancro do endométrio e doença cardiovascular (excesso de risco nas mulheres com THS)
Ana Paula Martins 46
Como se controlam os vies de selecção?
Os vies de selecção têm de ser prevenidos na fase do delineamento do estudo porque não podem ser corrigidos na análise.
a) Amostragem aleatória de casos e controlos (oudoentes expostos e não expostos) para seremincluídos no estudo na população em geral;
b) Recrutamento sistemático de uma série consecutivade doentes (para prevenir a autoselecção);
c) Adopção de um procedimento standartizado (emfunção da natureza e severidade da doença). Se existir uma definição geográfica dos casos incidentesexiste um ganho importante para a redução do vies de referência (referral bias).
Ana Paula Martins 47
Cont.a) Minimização dos doentes perdidos para seguimento
nos estudos de coorte.b) Implementação de um procedimento de
“rastreabilidade” para os que abandonam o estudopara avaliar a razão do abandono e, se possível mediro seu estado de saúde.
c) Seleccionar apenas casos incidentes;d) Selecção aleatória da exposição ao medicamento que
previne, simultaneamente, auto-selecção e o vies de referência (referral bias)
Ana Paula Martins 48
Como se controlam os vies de informação?
• Controlam-se no desenho com técnicas como:
A) Ocultação (blinding)- é a estratégia mais importante e permite que a avaliação da exposição e do outcome seja independente dos objectivos do estudo.
B) Standartização dos processos de medição- uso de questionários, treino de entrevistadores, garantir níveisde concordância para observadores diferentes.
C) Definição criteriosa de “outcome” e “exposição”.
Ana Paula Martins 49
Estudos de Utilização de Medicamentos
• Estudos da comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos numa sociedade, bem como a análise das consequências médicas, sociais e económicas resultantes (OMS).
• A utilização de medicamentos pode ser considerada um indicador socio-sanitário porque é um dos recursos sanitários mais utilizados e cuja utilização está melhor documentada.
Ana Paula Martins 50
Estudos de Utilização de Medicamentos
• Os Estudos de Consumo de Medicamentos têm como finalidade última avaliar o papel dos medicamentos na sociedade.
– (Hartzema & Martini)
Ana Paula Martins 51
Estudos de Utilização de Medicamentos
• Visam caracterizar qualitativa e quantitativamente o uso de medicamentos numa dada comunidade
– Descrevem padrões de utilização de medicamentos em populações específicas
– Analisam a evolução da utilização de medicamentos através do tempo
Ana Paula Martins 52
Estudos de Utilização de Medicamentos
– Identificam e hierarquizam os problemas associados à utilização de medicamentos
– Contribuem para a solução dos problemas através de acções fundamentadas
– Avaliam os efeitos produzidos pelas acções tomadas
Ana Paula Martins 53
Estudos de Utilização de Medicamentos
• Padrão de Utilização de medicamentos éinfluenciado por:
– Características do doente
– Características do sistema de saúde
Ana Paula Martins 54
Estudos de Utilização de Medicamentos
Características do doente– Natureza e severidade da doença
– Estado geral
– Expectativa face ao sucesso terapêutico
– Personalidade
– Valores culturais
– Nível de instrução
– Idade
– Sexo
– Grupo étnico
Ana Paula Martins 55
Estudos de Utilização de Medicamentos
Características do sistema de saúde
– Acessibilidade
– Normas de prescrição
– Tipo de comparticipação
Ana Paula Martins 56
Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas
• Idade– Pediatria: medicamentos de 3 grupos
farmacoterapêuticos (anti-infecciosos, sistema nervoso central e respiratório) representam mais de ¾ dos medicamentos prescritos
– Geriatria: analgésicos e laxantes representam mais de metade dos OTC utilizadosA população com mais de 65 anos constitui os principais consumidores de medicamentos
Ana Paula Martins 57
Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas
• Sexo– As mulheres são mais consumidoras que os
homens.
• Grupo Étnico– Os indivíduos caucasianos utilizam mais
medicamentos do que os indivíduos de raça negra.
Ana Paula Martins 58
Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas
• Tendências Temporais– Aumento progressivo de consumo continuado de
medicamentos psicotrópicos e antidepressivos
– Aumento progressivo de consumo de medicamentos anti-hipertensivos com redução da utilização de associações com diuréticos e o aumento da prescrição de bloqueadores dos canais de cálcio (1989 e 1992)
Ana Paula Martins 59
Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas
• Tendências Temporais (cont.)– Aumento progressivo de utilização de beta-
bloqueadores (52% para 76%), aspirina (25% para 88%) e de estreptoquinase (2,4% para 32,4%) no tratamento do enfarte do miocárdio (1984-1990)
• Utilizadores de terapêuticas específicas– Risco acrescido de acidente de viação entre os
utilizadores continuados de benzodiazepinas
Ana Paula Martins 60
Estudos de Consumo de Medicamentos
• Objectivos
– Definir padrões de consumo de medicamentos pelas populações
– Conhecer as taxas de efeitos adversos notificadas
– Monitorizar o efeito da regulamentação e da informação sobre medicamentos
– Estimar prevalências brutas de doenças
– Realizar estudos farmacoeconómicos
– Planear a produção e distribuição de medicamentos
– Melhorar a qualidade de prescrição
1969 – WHO – Drug Utilization Research Group (DURG)
Ana Paula Martins 61
Estudos de Consumo de Medicamentos
• Pré-requisitos em estudos de utilização de medicamentos
– Dispor de fontes de informação válidas e precisas e sobre as quais se conheça perfeitamente o seu alcance e limitações
– Dispor de uma classificação precisa e não ambígua que permita a sua ampla utilização e que facilite as comparações
– Utilização de unidades de medida que sejam estáveis no tempo e permitam comparações não enviesadas
– Definição e validação de parâmetros de valorização qualitativa que sejam úteis para permitir estudos comparativos.
Ana Paula Martins 62
Estudos de Utilização de Medicamentos
• Tipo de Estudos
– Estudos de Oferta
• Quantitativos ou qualitativos
– Estudos de Consumo
• Quantitativos ou qualitativos
Ana Paula Martins 63
Tipos de Estudos
• Estudos Quantitativos– estatísticas de consumo de medicamentos por
sexo, idade, região, instituição, etc.
Fornece:• informação sobre uso excessivo ou uso deficiente;
• denominadores para cálculos de taxas de ocorrência de efeitos adversos de medicamentos;
Ana Paula Martins 64
Tipos de Estudos
Estudos Quantitativos
Fornece (cont.):• marcadores indirectos prevalência;
• planeamento de importação, custos, produção e
distribuição.
Ana Paula Martins 65
Tipos de Estudos
Estudos Quantitativos
Permitem:
– monitorizar a utilização de determinados grupos terapêuticos (ex.: hipnóticos e sedativos, analgésicos opiáceos, etc....);
– monitorizar o efeito da regulamentação na área do medicamento;
Ana Paula Martins 66
Tipos de Estudos
• Estudos Qualitativos– ”uso adequado” do medicamento; detecção e
medida de problemas
Informação:• Indicação para uso• Dose diária prescrita• Duração terapêutica
Ana Paula Martins 67
Tipos de Estudos
• Estudos Qualitativos
– DUR (Drug Utilization Reviews) • Ex.: EUA uso inadequado de antibióticos e
repercussões (efeitos adversos, ambiente, económicas).
– “valor intrínseco elevado” – estudos de padrão de utilização (Belfast,...)
Ana Paula Martins 68
Tipos de Estudos
• Estudos Qualitativos
– DU90% (Drug Use 90%) • número de medicamentos que correspondem a
90% do uso e a percentagem destes medicamentos que consta dos protocolos, formulários da área geográfica
– DUE (Drug Use Evaluation programs)• monitorização da qualidade da prescrição
Ana Paula Martins 69
Método DU90%
1. Identificar todos os produtos farmacêuticos que têm DDDs
2. Calcular o n.º de medicamentos que constitui 90% do volume total de DDDs prescritos (=DU90%)– Determinar o período de tempo da análise (anual, trimestral,...)
– Determinar o total de DDD’s utilizado durante esse período
– Ordenar os medicamentos por volume de DDD’s
Ana Paula Martins 70
Método DU90%
– Identificar os volumes de DDD’s que constituem 90% do total calculado
– Contar o n.º total de medicamentos usados, e o n.º total de medicamentos que compõem os 90% de DDD’s usadas
3. Comparar o custo do DU90% com o custo dos remanescentes 10%
4. Comparar DU90% com recomendações e calcular índice de adesão
• % do n.º de DDD’s dos medicamentos recomendados que estão no DU90%
Ana Paula Martins 71
Prescription Sequence Analysis
• Alguns efeitos adversos (EA) de medicamentos são condições que por si levam ao consumo de medicamentos
Medicamento A Medicamento B
•Frequência de sequência não usual
•Não capta EA que não levam à utilização de medicamentos
EA
•Informação fiável e completa
Ana Paula Martins 72
Método:• Simulação de Monte Carlo
– Ex.: predizer o n.º de vezes que um antidepressor éiniciado num determinado período de tempo após o uso de flunarizina
• Informação rápida que permite aferir plausibilidade de estudo de casos.
Prescription Sequence Analysis
Ana Paula Martins 73
Prescription Sequence Analysis
• Quando surge uma crise na gestão do risco de um produto farmacêutico há 2 alternativas:
– Analisar os estudos pós-marketing em andamento;
– Iniciar e completar novos estudos (Ex.: PSA)
Há que obter resultados muito rapidamente.
Prescription Sequence Analysis permite dar uma resposta num curto espaço de tempo (ca. 15 dias).
Ana Paula Martins 74
PEM
• PEM (Prescription Event Monitoring) [UK]– Estudo de coorte, não-intervencional, uma
forma de farmacovigilância– Base legal– Informação recolhida de doentes a quem foi
prescrito um dos medicamentos sob vigilância– Reflexo da prática clínica corrente e não
grupo hiper-seleccionado
Ana Paula Martins 75
PEM• No Reino Unido todas as pessoas estão registradas
num médico de família, que funciona como “gateway”para os especialistas e prescreve os medicamentos considerados necessários.
• Recolhe informação de ca. 10 000 doentes a utilizarem determinado medicamento
• Análises intermediárias (interim analysis) são realizadas cada 2 500 doentes por estudo
• Ligação com a indústria para que esta possa completar e reportar as RAM.
Ana Paula Martins 76
PEM
• Taxa de participação: 58%
• O médico não é remunerado
• Em 65 estudos o período médio de recolha da
informação foi de 16 meses (mediana=14)
• Gravidez durante o tratamento ou que ocorra nos 3
meses após fim do tratamento são acompanhadas até
ao fim.
Ana Paula Martins 77
PEM
Médico prescreve medicamento A em estudo
Doente adquire medicamento prescrito
Farmácia envia informaçãoao orgãoque regula os preços
DSRG recebe listagem dos medicamentos em estudo dispensados
Envio do questionário para os médicos
6 meses depois
Ana Paula Martins 78
Selecção do tipo de estudo segundo a frequência de exposição e de efeito
Exposições Frequentes e Efeitos Raros
Exposições Raras e Efeitos Frequentes
Caso – Controlo
Coorte
Exposições Raras e Efeitos Raros
Caso - Coorte
A Evolução dos Modelos de Estudos Observacionais em Farmacoepidemiologia
Ana Paula Martins 79
Exposições Intermitentes e ProlongadasCase – Crossover
Case Time Control
Selecção do tipo de estudo segundo o ritmo e a duração da exposição
Exposições Contínuas e Prolongadas
Exposições Intermitentes e Breves
Caso - ControloCoorteCaso - CoorteCaso - Controlo intra Coorte
Ana Paula Martins 80
Estudo de Caso-Controlo intra Coorte
Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são emparelhados com os não casos (elementos da mesma coorte sem o efeito) e comparados quanto àfrequência de exposição a novos determinantes (seguimento retrospectivo).Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e os determinantes a frequência de exposição será semelhante entre os casos e os não casos (H0).
São indicados para testar novas hipóteses formuladas após o início do seguimento da coorte e para quantificar a influênciade variáveis de confundimento
Optimizam o seguimento de uma coorte
Ana Paula Martins 81
Seguimentoprospectivo
Coorte Exposição 1 Não Afectados Afectados
Não CasosSeguimento
retrospectivo
Expostos 2
Não Expostos 2
Emparelhamento
Casos
OR = a x d b x c
Casos
Expostos 2
+ -
+
-
a b
dc
Estudo de Caso-Controlo intra Coorte
Ana Paula Martins 82
Estudos de Caso-Control Intra Coorte
Exemplo: Avaliação associação entre os hábitos tabágicos e do IMC e a ocorrênciade Tromboembolismo Venoso (TV) em utilizadoras de Contraceptivos Orais (CO)
238.130 Utilizadoras de CO 1991 - 94
80 Casos TV 238.050 Não Casos
75 Casos
300 Não Casos
IMC
IMC
Hábitos Tabágicos
Hábitos Tabágicos
Jick et al. – The Lancet 1995; 346: 1589-93
IMC OR = 2,7 >25 vs < 20
Hábitos Tabágicos
Fuma vs Não FumaOR = 1,8
Ana Paula Martins 83
Estudo de Caso-Coorte
Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são comparados, quanto à frequência de exposição a novos determinantes, com um grupo seleccionado aleatoriamente de uma população de referência (seguimento retrospectivo). Na amostra seleccionada poderão estar incluídos indivíduos afectados pelo problema em estudo, os quais constituirão casos.Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e o atributo em investigação a frequência de exposição será semelhante entre os casos e o grupo testemunho proveniente da população de referência (H0)
São indicados quando a exposição e o efeito são raros (p.ex: no início da comercialização de um medicamento)
Optimizam o seguimento de uma coorte
Ana Paula Martins 84
Seguimentoprospectivo
Coorte em estudo Casos
SeguimentoretrospectivoExpostos
Não Expostos
Grupo de referência
Selecçãoaleatória
OR =a x d b x c
Casos
Expostos
+ -
+
-
a b
dc
Estudo de Caso-Coorte
Ana Paula Martins 85
Estudos de Caso-Coorte
Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de anafilaxia associada ao uso de glafenina na Holanda
População Holandesa1987 - 88 Total de internamentos por anafilaxia
336 Casos
Nº de Casos imputáveis à Glafenina (a)
Nº de Casos imputáveis a outros Medicamentos (b)
Nº de Prescrições de Glafenina (c)
Nº de Prescrições de outros Medicamentos (d)
Van Der Klaw et al. – Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 400-408
Consumidores de medicamentos dispensados numa amostra representativa de farmácias
28 Farmácias; 150.000 utentes 800.000 prescrições
Grupo de referência:
OR = a x db x c OR = 167,7
Ana Paula Martins 86
Estudos de caso controlo são a escolha certa quando....
• O tempo de latência da doença é longo;
• A doença é rara;
• Exposições frequentes;
• Quando se conhecem mal os factores etiológicos e se podem medir ao mesmo tempo o risco de vários factores “suspeitos”
Ana Paula Martins 87
Estudo de Case-Crossover
Estudo que inclui apenas indivíduos afectados pelo efeito em estudo e compara a probabilidade da sua ocorrência quando expostos ao atributo em investigação durante um período considerado como período de risco (Time Case Period) com a probabilidade de ocorrência fora do período de risco (Time Control Period ).
Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e a exposição a proporção de casos ocorridos dentro e fora do período de risco é semelhante (H0)
Ana Paula Martins 88
Case crossover é um métodocientífico para responder à questão:
“Este efeito foi desencadeado por qualquerexposição/factor não usual que ocorreunum período imediatamente anterior ao
aparecimento do referido efeito?”
Ana Paula Martins 89
O desafio é identificar e qualificar
“O que aconteceu no períodoimediatamente anterior ao efeito?”
“O que aconteceu não é habitual?”
Ana Paula Martins 90
Para que têm sido utilizados osmodelos case crossover
Para estudarIntensidade dos factores preditivos do EM
Exercício físicoFúria/zangaActividade sexualUso de cocaínaInfecções respiratórias
Ana Paula Martins 91
Cont.
Está a ser usado cada vez mais no estudo de
Acidentes em geralReacções adversas a medicamentos
Ana Paula Martins 92
Definição decase crossover
CASEUm CASO serve como seu próprio controlo
Análogo aos crossover experimentais com observação retrospectiva
Diferenças entre o modelo observacional e experimental- O investigador não controla o início e o fim da exposição a um factor
súbito.- A frequência da exposição é medida numa amostra do tempo total em
que o indivíduo estava em risco do aparecimento do efeito(semelhança com o modelo casos e controlos).
Ana Paula Martins 93
Crossover
• Alternância entre uma exposição a baixas doses de um medicamento e altas doses e vice versa.
• Este crossover pode ser gradual (aolongo do tempo).
Ana Paula Martins 94
Casos ocorridos no período de risco Casos ocorridos no
período controlo
Período de seguimento dos casos no período controlo(Time Control Period)Casos
OR =b c
Período de risco
Períodocontrolo
Exposto Não Exp
Exposto
NãoExp
a b
dc
Estudo de Case-Crossover
Período de seguimento dos casos no período de risco (Time Case Period)
Ana Paula Martins 95
Estudo de Case-Crossover
Este modelo é adequado para investigar associações entre a ocorrência de efeitos súbitos e exposições transitórias comparando o número de casos ocorridos dentro e fora do período de risco. Nestas circunstâncias os períodos de tempo em que o efeito não se manifestou constituem períodos controlo
São muito utilizados na investigação epidemiológica de acidentes de viação, do enfarte de miocárdio e de RAMs
Ana Paula Martins 96
Estudo de Case-Crossover
Garantem um maior controlo sobre o Viés de selecção e as variáveis de confundimento pois os casos são controlos de simesmos
São mais baratos e fáceis de implementar por não requerem a selecção de participantes como controlos
Vantagens:
São afectados pelo Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias) principalmente se o período de risco considerado for longo
São afectados pelo Viés de Memória
Limitações:
Ana Paula Martins 97
Estudo de Case-Crossover
Alguns autores consideram que este modelo só é aplicável nas seguintes condições :
O seguimento da população assegura a recolha de todos os casos
O estatuto de exposição dos indivíduos em estudo é conhecido aolongo de todo o período de seguimento
O estatuto de exposição altera-se durante o período de seguimento
Sob hipótese de existência de uma realção causa-efeito entre a exposição e a ocorrência é possível definir um período de risco(time window)
O período de risco (time window) é curto relativamente ao períodode seguimento
O risco de ocorrência é a priori constante durante o período de risco(time window)
Ana Paula Martins 98
Estudos de Case-Crossover
Barbone F et al. – The Lancet 1998; 352: 1331-1336
Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de acidentes de trânsitoassociada ao uso de benzodiazepinas (BDZP)
Total de Condutores envolvidos em acidentes de trânsito = 19.386
Consumidoresde BDZP = 916
Consumidores no diado acidente = 235
Padrão de Consumo de BDZP no dia do acidente
Padrão de Consumo de BDZP no mesmo dia da semana de cadauma das 18 semanas anteriores
OR = Probabilidade de ter acidente enquanto exposto a BDZP
Probabilidade de ter acidente enquanto não exposto a BDZP
OR = 1,62
Não Consumidores no dia do acidente = 681
Ana Paula Martins 99
Estudos de Case-Time Control
Os indivíduos afectados pelo efeito em estudo são avaliados quanto àexposição em dois períodos de tempo, o correspondente ao presente (Current Period), tendo em conta a duração da exposição necessária para produzir o efeito, e o período imediatamente anterior (ReferencePeriod)Esta análise pressupõe que as exposições são independentes e que não se verifica Efeito de Carry Over entre o Current Period eo ReferencePeriodNeste modelo é incluído um grupo controlo tradicional para estimar as tendências de exposição nos dois períodos de investigação para os casos e proceder a ajustamentos necessários para minimizar o Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias)
Ana Paula Martins 100
Casos ocorridos no período de risco
Casos ocorridos no período controlo
Casos
Controlos
Controlos expostosno período de risco
Controlos expostos no período controlo
Período de seguimento dos casos no período controlo(Reference Period)
Estudo de Case-Time Control
Período de seguimento dos casos no período de risco (Current Period)
Ana Paula Martins 101
Estudos de Case-Time Control
São indicados quando a exposição é prolongada e varia ao longodo tempo
Asseguram um melhor controlo do Viés de Tendência Temporal, do Confundimento por Indicação e de fenómenos de Switching
Vantagens:
Limitações:
São afectados pelo Viés de Selecção devido à integração de um grupo testemunho independente
Ana Paula Martins 102
Check List -What to look for in observational studies?(Lancet, vol 159,Janeiro 19, 2002, Grimes and Schulz)
• Is selection bias present?In a cohort study, are participants in the exposed andunexposed groups similar in all important respects except forthe exposure?In a case-control study, are cases and controls similar in allimportant respects except for the disease in question?
• Is information bias present?In a cohort study, is information about outcome obtained inthe same way for those exposed and unexposed?In a case-control study, is information about exposuregathered in the same way for cases and controls?
• Is confounding present?Could the results be accounted for by the presence of afactor—eg, age, smoking, sexual behaviour, diet—associatedwith both the exposure and the outcome but not directly involved in the causal pathway?If the results cannot be explained by these three biases,could they be the result of chance?
• What are the relative risk or odds ratio and 95% CI?Is the difference statistically significant, and, if not, did thestudy have adequate power to find a clinically importantdifference?If the results still cannot be explained away, then (and onlythen) might the findings be real and worthy of note.
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Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, specially in elderly
patients taking oral corticosteroides
• Qual o desenho do estudo?• Quais os vies ?• Quais os factores de confundimento?