Profa. Dra. Heloisa Ap Barbosa da Silva Pereira

Revisar os aspetos gerais sobre lipídios Entender a importância do lipídio como reserva energética Conhecer como ocorre a digestão e absorção do lipídio Entender o processo de degradação do lipídio As diferenças entre os tipos de lipídios e a forma de metabolização Entender como os lipídios são sintetizados A importância da síntese de colesterol e de seu transporte e sua relação com problemas cardiovasculares .

Lipídio: aspectos gerais 1

Digestão, mobilização e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4

Biossíntese de Lipídios 5

Metabolismo do colesterol 6

Lipídio: aspectos gerais 1

Digestão, mobilização e transporte

2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4

Biossíntese de Lipídios 5

Metabolismo do colesterol 6

Óleos, gorduras, algumas vitaminas e hormônios, e a maioria dos componentes não-protéicos das membranas Com estrutura variada, insolúveis em água e altamente solúveis em solventes orgânicos

Reserva energética

Componentes essenciais de membranas biológicas

Sinalização intra e intercelular

• São solúveis em solventes orgânicos apolares ou com baixa polaridade

• Também pode ser organizado de acordo com a sua estrutura química

• Podendo ser classificados em complexos : com ácidos graxos , saponificáveis; Simples: sem ácido graxo

São ácidos carboxílicos com grupos laterais de longas cadeias de hidrocarbonetos A maioria dos lipídeos é derivada ou possui na sua estrutura ácidos graxos

Compostos com cadeia aberta, com cabeças hidrofílicas e caudas hidrofóbicas: ácidos graxos compostos de cadeia cíclica: esteroides

• As gorduras e óleos são a forma de armazenamento dos organismos

• Estas são derivadas de ácidos graxos

• A oxidação celular do ácido graxo é altamente exergônica

• São ácido monocarboxílicos com cadeias de carbônicas com números par de carbonos (4-36 C)

• Elas podem ser saturadas: sem dupla ligação

• Insaturada: com duplas ligações, mono ou poli-insaturada

• Apresentam características anfipáticas: Cabeça polar e cauda apolar.

Ácido graxo Insaturado

Ácido graxo Saturado

• Ácidos graxos saturados tem a conformação totalmente estendido com ponto de fusão de 69,6 ºC

• A ligação dupla gera um dobramento na cauda, ponto de fusão de 13,4 ºC

Cabeça polar hidrofílica

Grupo carboxílico

Calda Apolar Hidrofóbica

Cadeias carbônicas

• Nomenclatura simplificada dos ácidos graxos não ramificados

• Especifica o número da cadeia e a dupla ligação separado por dois pontos: 16:0

• Na presença de dupla ligação : 18:1 , esta é indicada pela letra grega Δ

• Ligação dupla entre o carbono 9 e 10

18:1 (Δ9) 18:2(Δ9,12)

• Sistema ω identifica duplas ligações

• Iniciado pelo grupo metila

• O grupo mais longe do grupo carboxila

• Indica a dupla ligação mais próxima

18:2(Δ9,12), ω-6

• O ser humano não é capaz de produzir ômega 3 e 6

• Assim os mesmos devem ser providos na dieta

• Um desequilíbrio na sua concentração está associados a doenças cardiovasculares

• A proporção entre os dois ideal seria de : 1:1 ate 4:1

• Numero de carbonos e presença de dupla ligação determinas características

• Ácidos graxos saturados: cadeias flexíveis e distendida, liberdade de rotação

• Ácidos graxos insaturados :duplas ligações , configuração geométrica cis, menos estável

• Maior a cadeia = maior interação das moléculas

• Ponto de fusão diminui : mais insaturação e menor a cadeia

• Gorduras Trans : Formada pelo aquecimento

• Processo se chama de hidrogenação

• Realizado a partir de óleos vegetais

• A cadeia fica mais estendida e portanto mais estável e ponto de fusão maior e maior validade – sem ranço

• Problemas para a saúde- aumento de doenças cardiovasculares

• Medidas para reduzir a presença desta gordura

Trans x Cis

• Efeitos deletérios ocorrem no consumo de 2 a 7 g por dia em uma dieta de 2000kcal

Trans x Cis

• Os ácidos graxos livres são poucos

• Eles se encontram geralmente ligados a um álcool que pode ser o glicerol ou a esfingosina

• 3 ácidos graxos se esterificam a uma molécula de glicerol = triacilgliceróis

• 2 ácidos graxos esterificados a um glicerol na posição 1 e 2 e mais um grupo fosfato na posição 3 =glicerofosfolipídio

• esfingosina: Esfingolipídios que por sua vez pode ser divididos em esfigomielina e glicolipídios.

Glic

ero

l

Ácido Graxo

Ácido Graxo

Ácido Graxo

Glic

ero

l

Ácido Graxo

Ácido Graxo

----H----PO4----

Esfi

gosi

na

Ácido Graxo

----H----PO4---- Esfingomielina

• É o mais abundante na natureza, sendo o modo de armazenamento

• Pode ser simples com apenas 1 tipo de ácido graxo ou misto com diferentes tipos

• São essencialmente apolares: devido ao processo de esterificação

• São moléculas hidrofóbicas e são armazenada de forma anidra e tem alta produção energética

• Ao ser hidrolisado libera ácido graxo e glicerol

• São derivados do glicerol e contêm fosfato na sua estrutura

• É um componente menor da membrana e intermediário da síntese de triacilglicerol e outros glicerofosfolipidio.

• Os membros deste grupo se difere pelo tipo de ácido graxo presente na posição 1 que é ocupado por um ácido graxo saturado e na posição 2 por um ácido insaturado

• Tem uma parte polar devido ao grupo fosfato e outra apolar pelo glicerol e ácido graxos.

Glic

ero

l

Ácido Graxo

Ácido Graxo

----H----PO4----

• Parecido com os glicerolfosfolipidios, porém não apresenta um glicerol e sim um aminoalcool que é geralmente uma esfigosina.

• O grupo amino da esfigosina se liga ao ácido graxo.

Podem ser classificados em

• esfigomielina onde uma esfigosina é ligada a um ácido graxo e um álcool com fosfato;

• glicolipídios que são cerebrosídios e gangliosídios onde uma esfigosina está ligado a um ácido graxo e um áçúcar.

ESFI

GO

SIN

A

Ácido Graxo

----H----PO4---- Esfingomielina

Exemplos:

• Esfigomielina: encontrada na bainha de mielina, também pode ser classificada como fosfolipídio. Sua região apolar composta por fosforicolina

• Cerebrosídeos tem açúcar que pode ser um a glicose, galactose e determina o sistema ABO

• Gangliosídeos são composto por oligossacarídeos ou açúcar aminado.

• Os dois glicolipídios são encontrados no cérebro e estão envolvidos com as sinapses e na patogênese do câncer.

• Possui um núcleo tetracídico em sua estrutura e não tem ácido graxo • O colesterol é o mais abundante do tecido sendo precursor para síntese de

outros esteroides como hormônios, sais biliares e vitamina D • O colesterol influencia a fluidez da membrana devido aos anéis que geram

um plano rígido • O grupo hidroxila é polar e o restante da molécula é apolar, sendo portanto

uma molécula anfipática

• Além de fazer parte da constituição da membrana são precursores de :

• Hormônios esteroides: que são sinalizadores biológicos potentes que regulam a expressão gênica.

• Ácidos biliares são derivados polares do colesterol e atuam como detergentes no intestino emulsificando as gorduras da dieta e assim as tornam acessíveis para as lipases digestivas

• Lipídios de membrana - 5 a 10% da célula

• Lipídios de armazenamento – 80% da massa de um adipócito

• Metabólicos e mensageiros – hormônios, sinalizadores , cofatores e pigmentos

Hormônios

membrana

Adipócitos

• São derivados do ácido araquidónico um ácido graxo

• São hormônios parácrinos , ou seja, atuam somente em células próximas

• Estão envolvidos em funções reprodutoras, inflamação, febre, na dor, na formação de coágulos sanguíneos, pressão sanguíneas, na secreção de ácido gástrico.

Há três classes de eicosanoides:

prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.

• Prostaglandinas (PG) : contêm um anel de cinco carbonos que se origina da cadeia do ácido araquidônico - estimulam a contração da musculatura lisa do útero durante a menstruação e o trabalho de parto

• Tromboxanos: têm um anel de seis membros que contém éter. São produzidos pelas plaquetas e atuam na formação dos coágulos e na redução do fluxo sanguíneo no local do coágulo.

• Leucotrienos: encontrados pela primeira vez em leucócitos, contêm três ligações duplas conjugadas e são poderosos sinalizadores biológicos. Produção excessiva causa a crise de asma.

Lipídio: aspectos

gerais 1

Digestão, mobilização

e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4

Biossíntese de

Lipídios 5 Metabolismo do

colesterol 6

São os mais abundantes: dieta e armazenamento Maior capacidade de compactação – maior rendimento energético

Gorduras armazenadas em células: adipócitos Gordura sintetizada no fígado que são depois exportadas para o corpo Gorduras ingeridas pela alimentação

Lipídio ingerido na alimentação

Vesícula biliar

Emulsificação da gordura proveniente da alimentação por sais biliares formando micelas

Ducto biliar

Os triacilgliceróis são hidrolisados pelas lipases intestinais Ducto pancreático

Duodeno Pâncreas

1

2

Os produtos da hidrolise como ácidos graxos são absorvidos pela mucosa intestinal e transformado em triacilgliceróis

Capilar

Os triacilgliceróis colesterol + apoproteina Quilomícron

Intestino delgado

Mucosa intestinal

3

4

Lipoproteina lipase

Quilomicron

Ácidos graxos

com a ativação da ApoC-II nos capilares ocorre a liberação pela lipase dos ácidos graxos

6

Os quilomicron migram pela corrente sanguínea

5

Os ácidos graxos então entram na célula

7

Miócitos ou adipócitos

Capilar

Os ácidos graxos podem ser oxidados e utilizado como combustível ou reesterificados e então armazenados

8

sinalização (epinefrina e glucagon) necessidade de energia mobilização do TGA

1

glucacon adenilato ciclase cAMP

Fosforilação e ativação da lipase de TGA hidrólise das ligações ácidos graxos

8

adipócitos

Capilar Acido graxo

Soro-albumina

ATP cAMP

PK

ATP

CO2

lipase

Miócito

transportador

hormônio

Β-oxidação

receptor Adenilato ciclase

glicerol

2

ácidos graxos seguem para corrente sanguínea e se ligam a proteina albumina

3

dissociação dos ácidos graxos e difusão paro o citosol do miócito para ser oxidado.

4

Glicerol é fosforilado pela glicerol quinase glicerol-3-fosfato

Ácido graxos

Miócito

mitocôndria

Após a difusão dos ácidos graxos na célula - precisam chegar até a matriz mitocondrial para ser oxidado

1

antes de entrar pela membrana externa o ácido graxo é convertido em acil CoA graxo pela acil-CoA sintetase na presença de ATP.

2

A carnitina recebe o grupo Acil e libera a CoA, a acil-carnitina entra para o interior da matriz por difusão facilitada por transportador.

3

A carnitina transfere o grupo acil para a CoA e a carnitina volta para o espaço intermembranoso

4

Lipídio: aspectos

gerais 1

Digestão, mobilização

e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4 Biossíntese de

Lipídios 5 Metabolismo do

colesterol 6

A oxidação dos ácidos graxos ocorre na matriz mitocondrial A oxidação completa dos ácidos graxos ocorre em 3 estágios

A oxidação dos ácidos graxos saturados e insaturado são diferentes. A oxidação dos ácidos graxos saturados possui quatro passos.

R CH2 CH2 C β α

O

SCoA

Acil – CoA (com n carbonos)

FADH2

Acil- CoA desidrogenase

R C C C

FAD

O

SCoA

H

H

L-hidroxiacil-CoA

H2O

Enoil-CoA hidratase

R C CH2 C

O

SCoA

OH

H

Trans-∆2-enoil-CoA

NADH + H+

NAD

Β-hidroxiacil-CoA desidrogenase

R C CH2 C β α

O

SCoA

O

Β – Cetoacil-CoA

R CH2 C

O

SCoA

H SCoA

O

SCoA CH3 C Acetil-CoA

Tiolase

A cada volta dois carbonos são retirados da molécula. Esse ciclo se repete até restar 4 carbonos. Os produtos: Acetil-CoA, FADH2 e NADH.

A maioria dos ácidos graxos são insaturados Essas ligações insaturadas estão na configuração cis

Oleoil-CoA

β-oxidação 3 ciclos 3 Acetil-CoA

Cis-∆3- Dodecanoil-CoA

trans-∆3- Dodecanoil-CoA β-oxidação 5 ciclos

6 Acetil-CoA

A ligação cis é convertida em trans pela enzima auxiliar isomerase Enoil-CoA isomerase

1

2

3

No caso de ácidos graxos poliinsaturada é necessáiro além da isomerase de uma redutase: a 2,4-dienoil-CoA dependente de NADPH

Os lipídios de números ímpar são encontrados em quantidades significante Propionato – com 3 carbonos – fazem parte da alimentação humana

Propionil-CoA

Propionil-CoA carboxilase

D-Metilmalonil-CoA

L-Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

Metilmalonil- CoA

1. Os três últimos carbonos resultante da β-oxidação dão origem ao propionil-CoA

2. Este é carboxilado para formar o D- metilmalonil-CoA

3. Então a molécula é epimerizado para o L-metilmalonil-CoA

4. E por fim ocorre um rearranjo da molécula que é transformada em Succinil-CoA e entra no ciclo do ácido cítrico

Coenzima B12

Metilmalonil- CoA

mutase

A β-oxidação é limitada pela entrada de ácidos graxos na mitocôndria Concentração de malonil-CoA interfere na carnitina aciltransferase. Concentração alta da relação NADH/NAD+ inibe a hidroaxiacil-CoA desidrogenase Altas concentrações de acetil-CoA inibe a tiolase

Malonil-CoA inibição

L-hidroxiacil-CoA

O

R C CH2 C SCoA

OH

H NADH + H+

NAD

inibição

Acetil-CoA inibição

Tiolase

São diferentes em dois aspectos:

R CH2 CH2 C β α

O

SCoA

Acil – CoA (com n carbonos)

Acil- CoA desidrogenase

R C C C

FAD

O

SCoA

H FADH2

O2

H2O2

catalase

H2O + ⅟2O2

No primeiro passo oxidativo os elétrons passam diretamente do FADH2 para o O2.

1

L-hidroxiacil-CoA

R C CH2 C

O

SCoA

OH

H NADH + H+

NAD

Β-hidroxiacil-CoA desidrogenase

mitocôndria

NADH formado no segundo passo oxidativo -não pode ser oxidado – transportado para mitocondria

2

Lipídio: aspectos

gerais 1

Digestão, mobilização

e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4

Biossíntese de

Lipídios 5 Metabolismo do

colesterol 6

Quando a acetil-CoA não é oxidado no ciclo do ácido cítrico ele é convertido em corpos cetônicos que então são transportados para outras partes do corpo

Glicose

X Corpos cetônicos

Grande produção de corpos cetônicos órgãos receptores deste não consegue processar aumento da acidez do sangue hálito cetônico em indivíduos diabéticos

Lipídio: aspectos

gerais 1

Digestão, mobilização

e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4 Biossíntese de

Lipídios 5 Metabolismo do

colesterol 6

Citoplasma Mitocôndria

Síntese Degradação

ACP Cadeia peptídica – ácidos graxos síntase Redutor - NADPH

Coenzima A Enzimas que não formam complexos Oxidante – NAD e FAD

A síntese é o reverso da degradação?

C O NH

Proteina transportadora

de biotina

Biotina Carboxilase

Transcarboxilase

Biotina

C

O NH Proteina transportadora

de biotina

Biotina Carboxilase

Transcarboxilase

Biotina

1. Proteina transportadora de biotina.

2. Biotina carboxilase – ativa o CO2 com dependência de ATP.

3. Transcarboxilase – transfere o CO2

Polipeptídio com 3 regiões funcionais

Biotina carboxilase

HCO-3

ATP ADP +Pi

transcarboxilase

CH2 C O

S-CoA

Acetil CoA

O C CH2 C

O

S-CoA O-

Malonil- CoA

Proteína de transporte de biotina

O

O- C

Proteína de transporte de biotina

Braço da biotina

Braço lateral da lisina

Proteína de transporte de biotina

ACP

KS

AT

ER HD

KR

MT

Proteina

Proteina transportadora do grupo acila (ACP)

Acetil- CoA-ACP transacetilase (AT)

β-Cetoacil-ACP sintase (KS)

Malonil-CoA –ACP transferase (MT)

β-Cetoacil-ACP redutase (KR)

β-Hidroxiacil-ACP desitratase (HD)

Enoil-ACP redutase (ER)

CH2 C O

Acetil CoA

S-CoA

S-CoA

O C CH2 C

O

O-

Malonil- CoA

S H

S H

CO2

Condensação 1

NADPH + H+ NADP+

Redução 2

H2O

Desidratação 3

NADPH + H+

NADP+ Redução da ligação dupla

4

S

S

H

CH3 CH2 CH2 C

O S

S

H

CH3 CH2 CH2 C

O

S

S

CH2 C

O

CH2 C

O H

S

S

CH2 C CH2 CH

OH H

O

S

S

CH C

O

CH3 CH

H

S-CoA H S

S CH3 CH2 CH2 C

O

O C CH2 C

O

O-

Malonil- CoA

CO2

S

S CH2 C

O

O C CH2 C

O

O-

CH3 CH2

S

SH

CH2 C

O O

CH2 C CH3 CH2

S-CoA

Segundo Ciclo e o restante seguem desta forma até completar 16 C = palmitato

Membrana externa

Membrana interna

MatrizzMitocondrial Citoplasma

Acetil-CoA

Citrato

Oxaloacetato

Piruvato

Citrato

Piruvato

Oxaloacetato

Malato

NADP+

+ H+

+ H+

NAD+

Acetil-CoA

Insulina dispara a ativação

Glucagon e a epinefrina disparam fosforilação/inativação

Citrato liase

Acetil-CoA Carboxilase

Citrato

Acetil –CoA

Malonil-CoA

Palmitoil-CoA

Regulação também em nível de expressão gênica – na ingestão de excesso de ácidos graxos – supressão da expressão de enzimas

A β-oxidação é bloqueada pela malonil-CoA

Ácido palmítico – precursor do ácidos graxos saturados e insaturados

Alongamento Mitocondria: utiliza acetil-CoA e NADH e NADPH Retículo Endoplasmático: malonil- CoA e NADPH Sistema de alongamento dos ácidos graxos

insaturação

•Ocorre no retículo endoplasmático e inclui o citrocomo b5 e precisa de NADH e O2. . •. Acil –CoA graxo dessaturase - oxidação de função mista • Insaturações apenas nas posições ∆4, ∆5, ∆6 e ∆9 – realizado pela enzima dessaturases •Insaturação em ∆12 (ω-6) e ∆15 (ω-3)

não podem ser realizadas em mamíferos somente nos vegetais

Ácidos graxos sintetizados ingeridos

•Incorporação em triacilglicerol – armazenamento de energia •Incorporação em fosfolipídio - componente de membrana

Depende da necessidade

Triacilglicerol glicogênio

12 semanas de energia

basal

12 horas de energia

Acil CoA graxo glicerol-3-fosfato

Precursor: Ácido graxo Enzima: acil CoA sintetase

Precursor : Diidroxiacetona fosfato (glicose); glicerol (fígado e rim) Enzima:glicerol-3-fosfato desidrogenase e glicerol quinase

Carboidrato da dieta

Proteina da dieta

Glicose Aminoácidos

Acetil-CoA

Acido graxos

Triglicerídeos

Corpos cetônicos Aumento de

diabetes

Insulina

Lipídio: aspectos

gerais 1

Digestão, mobilização

e transporte 2

β- Oxidação 3

Corpos Cetônicos 4 Biossíntese de

Lipídios 5 Metabolismo do

colesterol 6

Vitamina D Hormônios esteroides

Sais biliares

Membrana Lipoproteinas

O colesterol pode ter origem da alimentação ou endógena

A síntese por ser dividida em 3 estágios

1- síntese de isopentenil pirofosfato –bloco de construção

2-Condensação de 6 moléculas de isopentenil pirofosfato - formando esqualeno

3- Esqualeno é ciclizado e o produto covertido em um colesterol

Tem como precursor a Acetil –CoA

1

2

3

1

2

3

4

1

2

3

4

Ocorre a condensação de 3 unidades de acetato, formando um intermediário com 6 carbonos chamado de Mevalonato.

O Mevalonato é convertido em unidades de isopreno ativadas.

Polimerização das seis unidades de isopreno com 5 carbonos gerando um escaleno linear com 30 carbonos

No final ocorre a ciclização do esqualeno para formar quatro anéis do núcleo esteroide, com uma série de mudanças adicionais para produzir então o colesterol

Acetil-CoA

Metabólito que estimula

aproteólise da HGM-CoA redutase

Mavalonato

Colesterol (intracelular

LDL-colesterol (Extracelular)

Ésteres de Colesterol ACAT

Insulina

β-Hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)

glucagon

X

Tem estrutura variada e podem ser saturados ou insaturados, com ligações duplas quase sempre na configuração cis. Lipídios são insolúveis em água – por isso são excelentes armazenadores de energia Os triacilgliceróis contêm três moléculas de ácidos graxos esterificadas aos três grupos hidroxila do glicerol. A hidrogenação parcial de óleos vegetais na indústria alimentícia converte algumas ligações duplas cis para a configuração trans. A absorção do lipídio ocorre após a sua degradação (lipases) e emulsificação (sais biliares) e geram ácidos graxos que devem ser levados até os adipócitos para serem armazenados por transportadores (quilomicrons)

A degradação do ácido graxo é conhecido como β-oxidação e nela ocorre a retirada de uma molécula Acetil-CoA a qual através do ciclo de ácido cítrico será oxidado e os elétrons gerados serão transformado em energia pela cadeia de fosforilação oxidativa

Dependendo da estrutura do lipídio e da presença de insaturação há a necessidade de processos adicionais de oxidação

A síntese apesar de ocorrer com condensação de 2 moléculas de carbono como ocorre na degradação elas não são vias inversas ocorrem em locais diferentes e a síntese tem a presença de complexos enzimáticos

A regulação das vias ocorre de acordo com a necessidade: quando há uma grande produção de ATP a via de síntese é ativada e quando há presença grande de ADP a degradação é ativada e enzimas chaves são inibidas (acil-CoA Carboxilase e carnitina aciltransferase/ tiolase, respectivamente)

O colesterol é precursor de muitas moléculas importantes porém em altas concentrações pode provocar problemas cardiovasculares.

Alterações no metabolismo de lipídio podem estar relacionadas a doenças que geram resposta inflamatória e consequentemente alteram proteinas de captação de lipídio e provocam acúmulo de lipídio em vasos levando a aterosclerose.

Os lipídios desempenham funções extremamente relevantes no nosso organismo. Dentre essas funções a sua capacidade de compactar energia é muito eficiente. Porém, outras funções como a membrana celular bem como os sinalizadores são primordial para o nosso organismo. Dentre outras funções já citadas. Assim o seu estudo e funcionamento metabólico são de grande importância para área da saúde.

Sandi R.M., Pol K.G., Basavaraj P., Nitin Khuller, Shilpi Singh. Association of Serum Cholesterol, Triglyceride, High and Low Density Lipoprotein (HDL and LDL) Levels in Chronic Periodontitis Subjects with Risk for Cardiovascular Disease (CVD): A Cross Sectional Study. J Clin Diagn Res. Jan 2014; 8(1): 214–216. MARZZOCO, Anita, TORRES, Bayardo B. Bioquímica Básica. 3ª. ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 2007. BERG, Jeremy M.; TYMOCZKO, Jonh L.; STRYER, Lubert. Bioquímica. 6º Ed. Rio de Janeiro: Guabanara Koogan. 2008. NELSON, David L.; COX, Michael M. Lehninger: Princípios de Bioquímica. 5º Ed. São Paulo: SARVIER. 2011.