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Procriação Medicamente

Assistida em Doentes

Crónicas Revisão Bibliográfica

Autor: Miguel Mendonça de Macedo Alves

Orientadora: Dra. Joana Mesquita Guimarães

2012 / 2013

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Título: Procriação Medicamente Assistida em Doentes Crónicas – Revisão Bibliográfica

Autor: Miguel Mendonça de Macedo Alves

Aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências

Biomédicas de Abel Salazar – Universidade do Porto

Número de aluno: 200707105

Orientadora: Dra. Joana Mesquita Guimarães

Assistente Hospitalar do Centro Hospitalar do Porto - Hospital Geral de Santo António

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Caso deseje corresponder-me, os dados são os seguintes:

Miguel Mendonça de Macedo Alves

Rua Extrema nº 397

4420-140 Gondomar

Telemóvel: 918384286

E-mail: miguelalves5@hotmail.com

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Índice:

Agradecimento…...........................................................................................................................5

Resumo/Abstract………………………………………………………………………………………………….…..………….....6

Infertilidade e Procriação Medicamente Assistida (PMA)…………………………………………...…….…….8

Doente com Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)……………………………………………………….…..…..…….9

Infertilidade relacionada com o LES………………………………………………………..…….……..………9

Complicações da PMA em doentes com LES………………………………………………………………10

Alterações à terapêutica em doentes com LES …………………………………………………..….11

Quando desencorajar PMA em doentes com LES……………….………………………….…………12

Doente diabética…………………………………………………………………………………………………………………….14

Infertilidade relacionada com a diabetes………………………………………………………..…………14

Complicações da PMA em doentes com diabetes………………………………….…………………15

Alterações à terapêutica em doentes com diabetes…………………………………….…………..15

Doente transplantada renal……………………………………………………………………………………………………17

Infertilidade relacionada com a insuficiência renal……….…………………………………..………17

Infertilidade relacionada com o transplante renal…………………………………………...........17

Complicações da PMA em transplantadas renais…………………………………………….……….17

Alterações à terapêutica em doentes transplantadas renais…………………..……………...19

Casos clínicos………………………………………………………………………………………………………………………….21

Conclusão…………………………………………………………………………………………………………………………….…22

Bibliografia……………………………………………………………………………………………………………………………..23

Abreviaturas…………………………………………………………………………………………………………………………..29

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Agradecimento:

Gostaria de expressar o meu agradecimento à Ex.ma Sra Dr.a Joana Mesquita Guimarães, orientadora da minha tese, não só pelo grande apoio na elaboração e orientação da mesma, mas também pelos conhecimentos que me transmitiu como minha professora na unidade curricular de Ginecologia. Gostaria também de agradecer aos meus pais, por todo o apoio e incentivo que me deram ao longo deste curso exigente e trabalhoso, sem eles teria sido ainda mais difícil. Um agradecimento também à Medicina, não só por fazer parte da minha carreira profissional, mas também por me ter dado a conhecer alguém especial, a minha namorada, com quem espero partilhar a minha vida para sempre.

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Procriação Medicamente Assistida em Doentes Crónicas – Revisão Bibliográfica

Resumo

Introdução: O nascimento da primeira criança por uma técnica de Procriação Medicamente

Assistida (fertilização in vitro) ocorreu em 1978 e foi o resultado de um longo processo da

evolução da medicina em todo o mundo. Atualmente, as técnicas de medicina da reprodução

permitem o tratamento de quase todas as causas de infertilidade conjugal e possibilitaram já o

nascimento de muitos milhares de crianças em todo o mundo.

Objetivos: Apresentar uma revisão bibliográfica atualizada e sistematizada sobre a Procriação

Medicamente Assistida em doentes com determinadas patologias crónicas.

Corpo da revisão: Esta Revisão Bibliográfica será dividida em três partes: uma primeira que

abordará a infertilidade e o processo da Procriação Medicamente Assistida; uma segunda

acerca das complicações que advêm do recurso à Procriação Medicamente Assistida em

doentes crónicas (com Lúpus Eritematoso Sistémico, diabéticas e transplantadas renais) onde

serão referenciadas as alterações que, por vezes, ocorrem durante esse processo, de acordo

com a resposta das doentes; uma terceira onde serão expostas aplicações práticas com casos

clínicos do Centro Hospitalar do Porto – Maternidade Júlio Dinis.

Conclusão: Com o passar dos anos, tem-se vindo a verificar melhorias nos tratamentos de

fertilidade em doentes crónicas, havendo uma redução dos riscos, complicações, morbilidade

e mortalidade, encorajando profissionais de saúde e doentes a prosseguir na concretização de

sonho da maternidade.

Palavras-Chave: infertilidade, procriação medicamente assistida, lúpus eritematoso sistémico,

diabetes, transplante renal

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Medically Assisted Procreation in Chronic Patients – Review

Abstract

Introduction: The birth of the first child, by a Medically Assisted Procreation technique (in vitro fertilization), occurred in 1978 and it was the result of a long process of medicine evolution worldwide. Currently, reproductive medicine techniques allow the treatment of almost all causes of conjugal infertility and had already permitted the birth of many thousands of children around the world.

Objectives: This literature review aims to conduct an updated and systematic review about medically assisted procreation in patients with certain chronic diseases.

Results overview: This review is divided into three parts: the first about infertility and medically assisted procreation process; a second about complications that arise from the use of medically assisted procreation in chronic patients (with systemic lupus erythematosus, diabetic and kidney transplanted) and changes that sometimes occur during this process, according to the response of these patients; and the third one presenting practical applications with clinical cases from Centro Hospitalar do Porto – Maternidade Júlio Dinis.

Conclusions: Over the years, it has been observed improvements in fertility treatments for chronic patients, as well as decreasing of risks, complications, morbidity and mortality, encouraging health professionals and patients to pursue the realization of motherhood dream.

Key-words: infertility, medically assisted procreation, systemic lupus erythematosus, diabetes,

kidney transplant

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Infertilidade e Procriação Medicamente Assistida:

A vida humana pré-natal é um tema atual, sendo cada vez mais confrontada com os

desafios de levar a cabo intervenções diagnósticas e terapêuticas precoces e diagnósticos

sobre o embrião e feto, bem como a criação de embriões in vitro para, por exemplo, superar

riscos genéticos e tratar infertilidade 1.

A infertilidade é definida como a incapacidade de um casal conseguir uma gravidez

após um ano de relações sexuais desprotegidas e regulares2. Afeta aproximadamente 13-14%

dos casais que se encontram em idade reprodutiva e aumenta com o acréscimo da sua idade.

Exemplificando, no caso das mulheres, aos 35 anos, cerca de 94% que têm atividade sexual

desprotegida, vão engravidar num espaço de 3 anos. Já nas mulheres que têm 38 anos, apenas

cerca de 77% irão engravidar3.

Várias causas podem estar na origem da infertilidade: 40% são femininas, 40% são

masculinas e 20% são idiopáticas. Em cerca de 30% dos casos ocorre uma associação de causas

femininas e masculinas4.

No que diz respeito às causas femininas, estas poderão ter várias etiologias: fatores

ovulatórios (como por exemplo, o síndrome do ovário poliquístico (SOP) ou falência ovárica

prematura (FOP)), tubares/peritoneais, uterinos e cervicais5.

Neste sentido, surgiu a PMA, definida como um conjunto de técnicas de tratamento de

situações de infertilidade conjugal com apoio laboratorial6. É a reprodução conseguida através

de processos como a estimulação ovárica controlada, o desencadeamento da ovulação e

recolha de ovócitos associada a procedimentos de tecnologia de reprodução assistida (TRA),

com inseminação de ovócitos com sémen de parceiro ou doador7.

A utilização de técnicas de PMA só se pode verificar mediante diagnóstico de

infertilidade ou ainda, sendo caso disso, no tratamento de doença grave ou risco de

transmissão de doenças de origem genética, infeciosa ou outras8.

A TRA envolve todos os tratamentos ou procedimentos que incluem a manipulação in

vitro, tanto de ovócitos humanos como de espermatozóides ou de embriões, com a finalidade

de estabelecer uma gravidez. Isto inclui, mas não está limitado a, fertilização in vitro (FIV),

injeção intracitoplasmática do espermatozóide, transferência de embriões “a fresco”,

criopreservação de gâmetas e de embriões e doação de ovócitos e de embriões8.

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Doente com Lúpus Eritematoso Sistémico:

O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença crónica, sistémica, inflamatória e

auto-imune de origem desconhecida, caracterizada pela produção de auto-anticorpos não-

órgão-específicos e por um amplo espectro de manifestações clínicas e imunológicas que

podem afetar articulações, rins, superfícies serosas e paredes dos vasos. A evolução desta

doença é muito variável, mas períodos de exacerbação e remissão estão muitas vezes

presentes9,10,11. Na população europeia e norte-americana, a prevalência do LES é de 15-50

casos em 100.000 indivíduos, com uma incidência de 2-8/100.000 por ano. A incidência desta

doença é 3 a 4 vezes superior na raça negra12. O LES é muito mais comum nas mulheres, com

uma relação mulher/homem de 9:19. Esta doença afeta principalmente mulheres em idade

reprodutiva13 e a mortalidade relacionada com esta doença é, no mínimo, 3 vezes mais alta

que a da população geral9.

De toda a população mundial que é afetada pela infertilidade, o LES contribui com

aproximadamente 1%, o que é mais do que o esperado para uma doença que afeta 1 em cada

2000 mulheres adultas14,15,16, havendo uma menor taxa de gravidez quando o LES é

diagnosticado17.

Infertilidade relacionada com o LES:

A FOP é uma condição caracterizada por amenorreia prematura (4 meses sem

menstruar, no mínimo) com aumento dos níveis de FSH e diminuição dos níveis de estrogénios

antes dos 40 anos18,19,20. Em doentes com LES, a FOP é frequente, devido a causas auto-imunes

ou induzida pelo tratamento com ciclofosfamida21,22. Doentes com doença ativa são mais

propensas a ter distúrbios menstruais23.

A nefrite lúpica afeta entre 30 a 75% das doentes com LES. As doentes que

desenvolvem insuficiência renal crónica estão propensas a desenvolver infertilidade através da

disfunção do eixo hipotálamo-hipófise. Esta disfunção irá levar a irregularidades menstruais

com ciclos anovulatórios24. De facto, doentes que tenham insuficiência renal ou que estejam

em tratamento de hemodiálise tendem a ter níveis aumentados de prolactina25, o que reduz a

produção de GnRH no hipotálamo, causando subfertilidade por disfunção ovulatória25,26.

Também tem sido sugerida a associação entre endometriose e LES27,28 e, por sua vez,

uma forte relação com a infertilidade. Na endometriose, havendo um ambiente pró-

inflamatório, ocorre uma eliminação menos eficaz das células endometriais apoptóticas,

podendo provocar a produção de auto-anticorpos, particularmente num subgrupo

geneticamente predisposto a doenças auto-imunes29.

As doentes com LES e/ou que estejam sob terapêutica imunossupressora são mais

propensas às infeções. Desta forma, e na medida em que determinadas infeções podem causar

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infertilidade na população em geral30 como, por exemplo, doença inflamatória pélvica por

clamídia, as doentes com LES podem ser mais suscetíveis a infertilidade. Infeções por

citomegalovírus e pelo vírus epstein-barr (que também estão ligadas à infertilidade) são mais

comuns em doentes com LES do que nos casos-controlo31,32.

Complicações da PMA em doentes com LES:

As complicações decorrentes da indução da ovulação e da hiperestimulação ovárica

controlada (HOC) em mulheres com LES parecem ser o resultado de níveis séricos aumentados

de 17β-estradiol, independentemente do fármaco usado para a estimulação ovárica. De facto,

os níveis circulantes de 17β-estradiol,, depois destes tratamentos, poderão exceder os

fisiológicos em 2 a 10 vezes33,34. O aumento desta hormona sexual poderá induzir, desmascarar

ou exacerbar LES pré-existente, conforme descrito em alguns casos esporádicos35 ou, mais

comumente, induzir complicações médicas em mulheres já com LES diagnosticado33. Desta

forma, as complicações descritas após HOC têm sido: mielopatia transversa e embolia

pulmonar fatal36, tromboses arteriais (AVC e AIT)37,38,39 e tromboses venosas (mais frequentes

na veia cava inferior, veia subclávia, veia jugular e veias renais)40. As complicações

tromboembólicas ocorrem frequentemente no contexto de síndrome de hiperestimulação do

ovário (SHEO), particularmente em regimes mais agressivos de estimulação ovárica, devendo

estes ser evitados em doentes com LES, especialmente se tiverem o Síndrome do Anticorpo

Antifosfolipídeo (SAF)41. Também, na HOC, foram descritas várias alterações da coagulação,

como um aumento na concentração de fibrinogénio relacionado com o aumento da

concentração 17β-estradiol, do fator de von Willebrand, do tempo de sangramento e uma

redução da antitrombina III e da atividade da fibrinólise, induzindo um estado de

hipercoagulabildiade34,42.

O estudo retrospetivo de Huong LT et al avaliou o impacto da PMA em doentes com

LES/SAF e concluiu que quando a doença é conhecida antes dos tratamentos de PMA, a HOC

com a co-administração planeada de terapia profilática (principalmente anticoagulação para

complicações trombóticas e corticosteróides para a atividade lúpica) durante a fase de

remissão pode reduzir a taxa de complicações nestas doentes, levando a um tratamento

seguro e bem sucedido. Por outro lado, quando a doença é desconhecida antes dos

tratamentos de PMA, há um risco aumentado de complicações trombóticas e de complicações

do LES. Desta forma, o conhecimento da prevalência expectada do LES não diagnosticada na

população infértil poderá ser de interesse nesta triagem antes da hiperestimulação ovárica43.

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Alterações à terapêutica em doentes com LES:

Em doentes com LES, os tratamentos hormonais para a HOC devem começar quando a

doença está numa fase silenciosa há, pelo menos, 6 meses. Se assim for, a recidiva da doença

após HOC terá pouca probabilidade de acontecer44.

Têm vindo a desenvolver-se novos protocolos para a HOC com o uso limitado de gonadotrofinas, com o objetivo de reduzir os riscos da SHEO e de gravidezes múltiplas, mantendo uma boa qualidade ovocitária, bem como possibilidades de sucesso semelhantes. Estes novos protocolos, designados como “patient friendly” incluem45: i) FIV em ciclo natural: sem estimulação e colheita de apenas um ovócito; ii) FIV em ciclo natural modificado: administração de antagonistas de GnRH, adição de baixas doses de FSH ou hMG (gonadotrofina menopáusica humana) e hCG para recolher um único ovócito46; iii) FIV com estimulação leve: administração de dose fixa baixa de gonadotrofina (150 IU/dia), com associação posterior de antagonista e hCG para recolher 2 a 7 ovócitos47,48.

Uma estimulação “patient friendly” é sempre aconselhável, a fim de evitar elevadas concentrações de 17β-estradiol49. Apesar de tais protocolos conduzirem a um menor número de ovócitos recuperados e, consequentemente, a um menor número de embriões transferidos por ciclo, os resultados cumulativos são satisfatórios.

Em caso de anovulação, para a indução da ovulação, os anti-estrogénios constituem a primeira linha de tratamento49, com o citrato de clomifeno como fármaco de escolha. Se este tratamento falhar, no caso de amenorreia, a administrção de GnRH pulsátil é preferível, uma vez que não acarreta nenhum risco de SHEO. Na hiperestimulação ovárica controlada, as gonadotrofinas devem ser usadas com moderação e com acompanhamento continuado e rigoroso49. Doentes com contra-indicações absolutas às gonadotrofinas podem ser tratados com anti-estrogénios ou inibidores da aromatase (como o letrozol)50.

Atualmente, nenhum tipo específico de gonadotrofina mostrou oferecer uma vantagem clara na prevenção da trombose. A maioria dos casos de complicações tromboembólicas aparecem depois da administração de hCG, em associação com um quadro de SHEO52,53, pelo que o principal objetivo nas mulheres afetadas por LES deverá ser evitar este síndrome. Isto pode ocorrer por meio de estratégias de prevenção disponíveis, tais como protocolos de estimulação leve, cancelamento do ciclo e administração de doses baixas de hCG ou agonistas GnRH (quando os antagonistas de GnRH são usados) para colheita de ovócitos ou administração de agonistas dopaminérgicos51,52. Além disso, a transferência de um único embrião é aconselhável para reduzir os níveis séricos de β-hCG nos estágios iniciais da gravidez que estão relacionados com o aparecimento e severidade de uma SHEO tardia53. Também, as complicações na gravidez são maiores em mulheres com LES/SAF com gravidezes múltiplas54,55,56.

Terapêutica coadjuvante como anticoagulação, corticosteróides e imunossupressores devem ser considerados durante e após estimulação ovárica para a prevenção de trombose ou recidivas do LES. Se se tratar de uma mulher com LES, mas sem SAF, a anticoagulação já não é recomendada, mas a terapêutica com anti-inflamatórios (corticoesteróides, imunossupressores) deve ser considerada ou aumentada para haver uma diminuição das recidivas do LES, principalmente quando são usadas gonadotrofinas43,49.

No que diz respeito à programação de ciclo, os contracetivos orais que contêm apenas progestativo podem ser preferidos, por apresentarem um menor risco de trombose e não

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induzirem um aumento nas recidivas de LES57. Por outro lado, os contracetivos combinados podem induzir (1,4 vezes mais)58 ou exacerbar (2 vezes mais)59 a atividade lúpica. Quando o LES está num estado inativo ou estável/moderado sem níveis altos de anticorpos antifosfolipídeos, anticoagulante lúpico negativo, ausência de fatores de risco ou de história prévia de trombose e sem exacerbação prévia do mesmo com a administração de estrogénios, a terapêutica poderá ser feita com contracetivos orais combinados, usando a dose mínima possível de etinilestradiol (15-20 mg)57.

Na doação de ovócitos e, na transferência de embriões criopreservados, o ciclo natural é preferível à administração exógena de estradiol para preparação do endométrio. Quando são usados estrogénios, os naturais são menos procoagulantes do que os sintéticos e, assim, apresentam um risco mais baixo de trombose33,57. Do mesmo modo, a via transdérmica deverá ser a primeira opção, porque evita o efeito da primeira passagem no fígado, que acontece na via oral, de modo a influenciar menos a coagulação33,57,60. O suporte da fase lútea ainda não foi avaliado detalhadamente em mulheres com LES. No entanto, os progestativos apresentam claramente um menor risco de trombose do que a hCG, uma vez que não estão relacionados com a ocorrência de SHEO. Com base em estudos realizados em mulheres em menopausa submetidas a hormonoterapia, os progestativos naturais são preferíveis aos sintéticos61. A administração destes deve ser feita por via vaginal, em vez da via oral, para também se evitar o efeito da primeira passagem no fígado.

Quando desencorajar PMA em doentes com LES:

Nas mulheres afetadas por LES, a estimulação ovárica parece ser segura e bem sucedida, quando a doença se apresenta em remissão clínica e a doente está sob terapêutica profilática com anticoagulantes ou anti-inflamatórios49,57,62. Assim, o período mais perigoso não é a estimulação ovárica, mas sim a gravidez em si, altura em que há alto risco maternofetal de ocorrer uma severa complicação, risco este que se mantém no puerpério.

Numa doente com LES há várias complicações que podem surgir durante a gravidez. Em 18 a 74% das doentes ocorre exacerbação do LES e há probabilidades aumentadas de recidivas11,62, podendo estas ocorrer na gravidez tardia ou no puerpério (46,6% dos casos)63. Há, também, risco de deterioração da função renal, particularmente em doentes com hipertensão arterial, alta proteinúria ou alta concentração sérica de creatinina (3-27%)9,10,11, sendo o dano renal irreversível em mais de 10% dos casos64,65. Também há risco aumentado de trombose materna (arterial ou venosa), principalmente no puerpério e quando os anticorpos antifosfolipídeos estão presentes66. Há ainda risco aumentado, 2 a 6 vezes, de complicações relacionadas com insuficiência placentária, incluindo: abortamento espontâneo, morte fetal intrauterina, hipertensão, pré-eclâmpsia, atraso no crescimento intrauterino, baixo peso ao nascer e parto pré-termo11,55,67. Estas condições são especialmente prevalentes na presença de anticorpos antifosfolipídeos (em 30 a 40% das mulheres com LES) ou doença renal, mesmo numa fase quiescente11,62,64. Pode haver ainda hipertensão pulmonar relatada em até 14% das doentes com LES, que está associada a elevado risco de morte materna68.

Com base nesta informação, o cenário mais favorável para que ocorra gravidez numa mulher com LES é quando a doença está inativa há, pelo menos, 6 meses (se possível, 12 meses) e na ausência de hipertensão arterial e pulmonar, envolvimento renal, valvulopatia severa ou patologia cardíaca, eventos trombóticos major anteriores41 e presença de anticorpos antifosfolipídeos ou anti-Ro/anti-La11,43,67. Portanto, o aconselhamento pré-natal é essencial

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para se estabelecer um prognóstico, com base na função renal, pressão sanguínea e anticorpos antifosfolipídeos, anti-Ro/anti-La. Por outro lado, o momento mais adequado para a determinação dos riscos potenciais dos medicamentos prescritos para o tratamento do LES para a mãe e feto é antes da conceção. Na gravidez e lactação alguns imunossupressores, tais como ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, metrotrexato e leflunomida são contraindicados devido à sua teratogenicidade e embriotoxicidade.

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Doente diabética:

Infertilidade relacionada com a diabetes:

A diabetes tipo 1 e tipo 2 estão associadas a uma função ovárica alterada e, se esta for

mal controlada, poderá haver infertilidade por anovulação. A diabetes tipo 1 pode ainda afetar

o eixo hipotálamo-hipófise e estar associada a menopausa precoce (quando tal acontece, a

doação de ovócitos pode ser uma opção, como técnica de PMA69).

Estudos prévios de mulheres com diabetes mostraram distúrbios ginecológicos, tais

como: menarca tardia, aumento da incidência de irregularidades do ciclo menstrual70 com

oligoanovulação71. A menarca tardia e o início precoce da menopausa encurtam os anos

reprodutivos em 17%72. Além disso, mulheres com diabetes tipo 1 são, com maior frequência,

nulíparas ou têm menos gestações que as mulheres sem diabetes73,74, tendo também maior

taxa de abortamentos espontâneos75 e nados mortos76. Nestes casos, a redução da fertilidade

pode ser explicada pela hiperglicemia e valores baixos de IGF-177, estando também associados

ao desenvolvimento de complicações micro e macrovasculares.

É importante salientar que níveis mais baixos de fertilidade foram observados nas

mulheres que tiveram o seu primeiro internamento por diabetes em idades mais precoces78.

A prevalência de amenorreia secundária em mulheres diabéticas é de cerca de 8,2%,

ou seja, bastante superior à das mulheres não diabéticas (2,8%)79. A relação entre o estado

metabólico e irregularidades menstruais parece algo complexa. A amenorreia em mulheres

diabéticas tem sido associada a um baixo índice de massa corporal (IMC) e níveis altos de

HbA1C, indicando que baixo peso e níveis de glicemia descontrolados poderão ser

responsáveis pela alta prevalência de amenorreia nesta população80. Além disso, mulheres

com diabetes tipo 2 têm níveis aumentados de insulina, o que poderá conduzir a uma

deficiente esteroidogénese ovárica que, por sua vez, levará a hiperandrogenismo e SOP. Estas

mulheres tendem a ser obesas e são propensas a anomalias de tolerância à glicose, pois

hipersecretam insulina, o que estimula a secreção ovárica de androgénios, levando a

hirsutismo, acne e infertilidade81.

Assim sendo, otimizar a saúde das doentes, mantendo níveis controlados de glicemia

assim como do peso, pode ajudar a induzir a ovulação unifolicular espontânea e, na ausência

de certos fatores de infertilidade, permitir a conceção82. No entanto, importa ressalvar que

mesmo com o aperfeiçoamento do tratamento com insulina, a fertilidade entre mulheres com

diabetes tipo 1 está claramente abaixo das mulheres não diabéticas73.

A presença de diabetes tipo 1 tem também sido associada a efeitos adversos nos fetos,

como o aumento da incidência de malformações congénitas83. O mecanismo teratogénico em

filhos de mães diabéticas é complicado e não completamente conhecido, havendo potenciais

fatores, tais como hiperglicemia e cetose, que podem desempenhar diferentes papéis na

teratogenecidade84. A suscetibilidade aos fatores teratogénicos ocorre principalmente durante

o período da organogénese, que corresponde às primeiras 8 semanas de gestação85. A

hiperglicemia no momento da conceção e da organogénese é o principal fator teratogénico86.

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Complicações da PMA em doentes com diabetes:

É importante esclarecer se o uso das técnicas de PMA poderá aumentar o risco de

agravamento da diabetes. Estas mulheres devem ser informadas não apenas das taxas de

sucesso associadas à técnica de PMA, mas também dos riscos obstétricos e fetais. Embora as

taxas de gravidezes descritas sejam satisfatórias (30% por transferência embrionária)87, a

incidência de morbilidade materna durante a gravidez é menos encorajadora. Há uma maior

incidência de doenças relacionadas com a gravidez como, por exemplo, hipertensão e pré-

eclâmpsia moderada e grave87. A obesidade é uma indicação para adiamento da PMA, pois

está associada a uma diminuição nas probabilidades de gravidez e a uma maior percentagem

de complicações relacionadas com a técnica88. Nas mulheres obesas (com ou sem SOP), a

perda de peso (mesmo que apenas parcial) aumenta a probabilidade de ovulação, diminui o

risco de haver SHEO e aumenta as probabilidades de ocorrer gravidez. Incentivar as doentes a

perder peso para um IMC inferior a 30 kg/m2 é uma terapêutica de primeira linha eficaz88.

A PMA aumenta o risco de gestação gemelar e a avaliação dos riscos médicos causados

por gestação gemelar deve ser realizada antes da decisão do número de embriões a

transferir89.

Estudos recentes indicam que a hiperinsulinemia fetal pode induzir macrossomia fetal,

através da indução da leptinemia fetal e placentária, uma vez que a concentração de leptina

placentária aumenta bastante em gravidezes de mães diabéticas90.

Alterações à terapêutica em doentes com diabetes:

Todas as mulheres que são candidatas a um tratamento de fertilidade devem ser

submetidas a uma avaliação médica pré-conceção bem estruturada. Esta avaliação deve incluir

uma anamnese completa, com especial atenção para os fatores de risco, doenças crónicas,

medicamentos e história familiar. Antes de se iniciar o tratamento da fertilidade deve haver

um tratamento adequado de todas as condições médicas, uma otimização no controlo das

doenças e cessação de medicamentos potencialmente teratogénicos, o que levará a uma

melhoria do estado de saúde da mulher e uma redução das complicações relacionadas com a

gravidez91.

O objetivo principal no período pré-concecional deve ser o de alcançar os valores mais

próximos possíveis da normoglicemia. O risco de anomalias congénitas em grávidas diabéticas

é aumentado em até 10 vezes e é diretamente proporcional à HbA1C. O mecanismo da

teratogenicidade em grávidas diabéticas é desconhecido, mas a alteração no controlo

metabólico associado a hiperglicemia durante a organogénese é considerado o causador,

estando maioritariamente relacionado com malformações do tubo neural92,93.

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Com bom controlo glicémico na pré-conceção, há uma resposta ovárica, fecundação,

desenvolvimento embrionário e concentrações hormonais do fluido folicular normais, razão

pela qual as técnicas de PMA devem ser implementadas somente após isso ser conseguido82.

Assim, é recomendado o uso diário periconcecional da suplementação de ácido fólico

para prevenir defeitos do tubo neural e um controlo metabólico antes da conceção,

preferencialmente com HbA1c abaixo de 6-7%. Deve-se também descontinuar os inibidores da

enzima conversora da angiotensina (IECAs), os bloqueadores dos recetores da angiotensina e

as estatinas94,95.

Antes de se iniciar o tratamento de fertilidade, as mulheres diabéticas devem também

ser submetidas a exames de rastreio de patologia vascular associada à diabetes, uma vez que

há várias contraindicações para a gravidez, como retinopatia proliferativa não tratada,

retinopatia diabética grave, doença cardíaca isquémica, gastroparésia e nefropatia grave. Por

exemplo, o risco de progressão da retinopatia diabética duplica durante a gravidez e poderá

ser necessário tratar profilaticamente a retinopatia com fotocoagulação por laser, antes da

conceção96.

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Doente transplantada renal:

Infertilidade relacionada com Insuficiência Renal:

A doença renal em estadio avançado perturba a função gonadal, razão pela qual as

gravidezes nestas doentes são relativamente raras97, estimadas em apenas 0,3%98. Embora a

fertilidade esteja a aumentar nestas doentes, devido a regimes mais intensos de diálise, ainda

subsistem altas taxas de morbilidade materna e fetal99. A infertilidade em mulheres com

insuficiência renal crónica (IRC) é multifatorial: a anovulação pode ser resultado de anemia,

hiperprolactinémia e níveis aumentados de FSH e LH100. Estes níveis hormonais geralmente

normalizam após transplante renal, resultando em ciclos ovulatórios normais e períodos

menstruais regulares100,101. No entanto, as mulheres com IRC têm risco aumentado de

menopausa precoce (aproximadamente 4,5 anos mais cedo que a população em geral)102.

Também, doentes que já fizeram diálise peritoneal podem ter uma incidência aumentada de

lesão tubar relacionada com peritonite. Há também um risco de toxicidade ovocitária devido

ao uso de dextrose hipertónica.

Infertilidade relacionada com o transplante renal:

Numa mulher com bom funcionamento do transplante, um nado vivo não tem impacto

negativo no enxerto renal ou na esperança de vida da doente. De facto, a esperança de vida de

uma mulher transplantada renal, após um nado vivo, é de 92% em 10 anos e 75% em 20

anos103. No entanto, há riscos específicos relacionados com a FIV, gravidez e transplantadas

renais.

Complicações da PMA em doentes transplantadas renais:

A possibilidade de ocorrer SHEO nestas doentes é elevada, podendo levar a

desidratação, oligúria e deterioração da função renal. Ovários aumentados devido ao SHEO

podem também causar obstrução renal, levando a agravamento da função renal e oligúria104.

Na medida em que 10% da FSH é excretada na urina, as gonadotrofinas podem ter um efeito

maior nas doentes transplantadas renais devido a excreção reduzida desta hormona.

Também, o acesso aos ovários pode ser dificultado devido ao posicionamento do rim

transplantado (fossa ilíaca) e os níveis elevados de estradiol podem ser associados a um risco

aumentado de episódios trombóticos, principalmente se a doente tiver LES104.

As doentes transplantadas renais necessitam de imunossupressão ao longo da vida

para prevenirem a rejeição do enxerto. No entanto, estas drogas são potencialmente

teratogénicas e poderão ter efeitos a longo prazo na criança. Tem havido particular

18

preocupação com o desenvolvimento neurológico, assim como com o possível risco acrescido

de fetos expostos a ciclosporina virem a desenvolver neoplasias e doenças autoimunes105,106.

Existe também evidência que a ciclosporina aumenta o risco de colestase gravídica. Desta

forma, todas as mulheres grávidas que tomam ciclosporina devem ser acompanhadas

rigorosamente a partir do segundo trimestre107. O tacrolimus pode aumentar o risco de atraso

do crescimento intrauterino (ACIU) e diabetes. O micofenolato de mofetil é agora

contraindicado na gravidez devido ao aumento de anomalias congénitas108.

As transplantadas renais têm risco aumentado de parto pré-termo, abortamento

espontâneo, ACIU e nados mortos106. Um estudo de 1418 grávidas mostrou uma média de

idade gestacional no parto de 36 semanas. De todas estas gravidezes, 20% dos bebés

apresentaram ACIU e 10% tinham peso muito baixo à nascença (< 1,5 Kg)103. Dados do US

National Transplant Registry mostram que se registaram atrasos no desenvolvimento em 26%

das crianças até aos 5 anos de idade109.

É reportada hipertensão em até 73% das doentes transplantadas renais. Pré-eclâmpsia

ou eclâmpsia é comum naquelas com insuficiência renal pré-existente, existindo em 27% das

doentes transplantadas renais110. A pré-eclâmpsia provoca complicações maternas e fetais

graves, tais como: insuficiência renal, síndrome HELLP (hemólise, elevação das enzimas

hepáticas e trombocitopenia), convulsões, insuficiência hepática, acidente vascular cerebral ou

mesmo morte materna. Para o feto, a pré-eclâmpsia pode resultar em atraso no seu

desenvolvimento, parto pré-termo, lesão neurológica devido a hipóxia ou mesmo morte111.

Também, o quadro clínico de hiperuricémia e edema coexiste em doentes transplantadas

renais112.

Em doentes transplantadas renais com insuficiência renal leve, a gravidez está

associada com baixo risco de perda do enxerto renal. No entanto, para as transplantadas

renais com insuficiência renal moderada, há um risco significativamente aumentado de perda

irreversível do enxerto renal devido à gravidez113. Também, a gravidez induz hiperfiltração nos

rins transplantados (assim como o faz nos rins normais)114. Desta forma, a deteção da rejeição

poderá ser muito dificultada pela monitorização de alterações da creatinina sérica. Se houver

suspeita da rejeição do enxerto, o rim poderá ser biopsado de uma forma segura, sob a

orientação de ecografia115. Se a rejeição se confirmar, esta poderá ser tratada com

corticosteróides115,116.

Se houver síndrome nefrótico e/ou trombofilia herdada ou adquirida então haverá um

risco substancialmente aumentado de trombose. Também, se houver lupus ativo, há riscos

aumentados na gravidez de abortamento espontâneo, pré-eclâmpsia, trombose, ACIU, parto

pré-termo e nados mortos113.

O risco de infeção do trato urinário durante a gravidez está aumentado nas doentes

transplantadas renais e poderá desenvolver-se pielonefrite, se a infeção não for

adequadamente tratada. Devido à imunossupressão, as transplantadas renais têm risco

aumentado de infeções, tais como: citomegalovírus, toxoplasmose, varicela primária, HIV,

infeção por herpes primária e vírus da hepatite B ou C. Também, a anemia é comum, mesmo

nas doentes com função renal preservada e poderá ser tratada com ferro oral (ou intravenoso

se necessário) e eritropoietina113.

19

Alterações à terapêutica em doentes transplantadas renais:

As transplantadas renais necessitam de aconselhamento completo antes de

começarem a FIV, para se assegurar que o casal está consciente dos riscos envolvidos com o

tratamento e com a própria gravidez. Preferencialmente, este aconselhamento deverá ser

realizado tanto por um ginecologista/obstetra, como por um nefrologista. Isto é fundamental

para avaliar se a FIV é apropriada e para haver uma otimização da função renal e da medicação

das doentes antes da gravidez. Atualmente, o ideal é substituir-se o micofenolato de mofetil e

dar azatioprina, pelo menos 3 meses antes dos tratamentos de IVF e poderá ser necessária

uma modificação dos medicamentos antihipertensivos, principalmente os IECAs117. No que diz

respeito à melhor altura para ocorrer a gravidez após transplante renal, a “American Society of

Transplantation Consensus Opinion” aconselha que enquanto a função renal é boa (definida

como níveis de creatinina sérica <1,5 mg/dL e excreção renal proteica <500 mg/24 horas), não

há infeções presentes, não há uso de medicação teratogénica e a dose dos imunossupressores

é estável em níveis adequados, então é seguro iniciar-se os tratamentos de fertilidade118. O

conselho padrão é esperar um ano após transplante, uma vez que o risco de rejeição do

enxerto renal é mais alto no primeiro ano. O risco de rejeição do enxerto, durante a gravidez,

deve ser considerado e os níveis séricos de imunossupressores devem ser cuidadosamente

registados, uma vez que estes poderão aumentar a filtração glomerular ou provocar

hiperemese. Diretrizes recentes indicam que, para se evitar rejeição do enxerto, os níveis

séricos dos medicamentos devem ser mantidos em níveis adequados durante a gravidez

através de monitorizações séricas dos níveis dos fármacos frequentemente119.

O bem estar da criança deve ser tido em consideração, incluindo os riscos de poder vir

a desenvolver deficiência, parto pré-termo e doença renal hereditária. Este último risco poderá

estar associado a doenças como o síndrome de Alport ou a doença poliquística renal e poderá

ser contornado com a ajuda do diagnóstico genético pré-implantação120.

O protocolo no tratamento da FIV deve ser cuidadosamente considerado, devendo

haver uma escolha adequada na dosagem do FSH para diminuir o risco de se desenvolver

SHEO. O protocolo com antagonistas da GnRH é usualmente utilizado para haver um

decréscimo do risco de SHEO. Existem alguns registos de que o uso de agonistas da dopamina

também são benéficos para prevenir a ocorrência de SHEO121.

A recuperação dos ovócitos poderá ser dificultada devido à posição do rim

transplantado na região pélvica. Desta forma, um operador experiente deverá estar presente

durante o procedimento. Deve ser feita a transferência de um único embrião nestas doentes,

devido ao marcado aumento do risco da doente desenvolver pré-eclâmpsia, diabetes

gestacional, parto pré-termo e baixo peso à nascença proveniente duma gestação gemelar.

Doentes com valores de proteinúria elevada que se aproximam do síndrome nefrótico

ou com trombofilia adquirida ou hereditária (por exemplo: SAF) devem ser propostas a

tratamento profilático de trombose durante a estimulação ovárica, por exemplo, usando

heparina de baixo peso molecular. Se a doente já fizer profilaxia de trombose antes do

20

tratamento de PMA, então esta deverá ser considerada durante o processo da FIV, no entanto

não deverá ser realizada no período em que ocorre recuperação de ovócitos.

21

Casos clínicos:

SMGA, 43 anos com diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 1 desde os 13 anos

medicada com insulina subcutânea por bomba perfusora. Aos 22 anos foi-lhe diagnosticado

hipotiroidismo. Aos 33 anos inicia estudo de infertilidade, por infertilidade conjugal primária

com 2 anos de evolução, com diagnóstico final de infertilidade de causa tubar. Aos 35 anos é

submetida a um primeiro tratamento de PMA: FIV com transferência de um embrião, sem

gravidez. É-lhe proposto novo ciclo de FIV, realizada 4 meses mais tarde, com transferência de

3 embriões e ocorrência de gravidez unifetal. A gravidez foi complicada com pré-eclampsia de

diagnóstico precoce, às 24 semanas. A doente foi submetida a cesariana eletiva às 37+6

semanas com obtenção de recém nascido vivo e viável com 3080 gramas e Índice de Apgar

9/10. Não houve agravamento do quadro clínico prévio, secundário à ocorrência de gravidez.

SDCCS, 33 anos, transplantada renal desde os 22 anos devido a IRC de etiologia

indeterminada, tendo o rim sido colocado na fossa ilíaca direita. Desde então encontra-se sob

terapêutica imunossupressora e tem ainda como antecedente médico asma brônquica.

Também, apresenta história de infeções do trato urinário de repetição, no rim transplantado.

Aos 30 anos começou a ser seguida em consulta de infertilidade, por infertilidade conjugal

primária com 3 anos de evolução. Aos 31 anos, realizou ciclo de FIV, com transferência de um

embrião, com gestação única. A gravidez foi complicada com anemia (valores de hemoglobina

de 7,2 g/dL) sem outras intercorrências relevantes. Realizou parto distócito às 37+5 semanas

com obtenção de recém nascido vivo viável com 3230 gramas e Índice de Apgar 10/10. Não

houve agravamento do quadro clínico prévio, secundário à ocorrência de gravidez.

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Conclusão:

Hoje em dia, com a evolução das técnicas de PMA, doentes crónicas conseguem

engravidar mais, com redução de riscos, complicações, morbilidade e mortalidade (tanto para

a grávida como para a criança). Para que haja uma maior probabilidade de sucesso nas

gravidezes das doentes crónicas, é necessário uma monitorização multidisciplinar cuidada, na

medida em que se tratam de gravidezes de risco. De futuro, espera-se que a medicina neste

campo continue a evoluir, para se obterem ainda melhores resultados e um maior sucesso nos

tratamentos de fertilidade das doentes crónicas.

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systematic review and meta-analyses. Hum Reprod Update 2010;16:459-66

29

Abreviaturas:

ACIU: atraso do crescimento intrauterino

FIV: fertilização in vitro

FOP: falência ovárica prematura

HOC: hiperestimulação ovárica controlada

IECAS: inibidores da enzima conversora da angiotensina

IMC: índice de massa corporal

IRC: insuficiência renal crónica

LES: lúpus eritematoso sistémico

PMA: procriação medicamente assistida

SAF: síndrome do anticorpo antisfosfolipídeo

SHEO: síndrome de hiperestimulação do ovário

SOP: síndrome do ovário poliquístico

TRA: tecnologia de reprodução assistida