PREPARAÇÃO DE ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS · o Plastificantes o Antioxidantes o...

PREPARAÇÃO DE

ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS E LIXIVIÁVEIS

EXEMPLO: SERINGAS PRÉ-CARREGADAS

SIMPÓSIO DA PHARMAPACK São Paulo, Brasil

28 de novembro de 2016 2 de dezembro de 2016

Dr. Piet Christiaens Scientific Director

Toxikon Europe NV

Índice

1. Introdução – Definições – Aspectos Regulamentares

2. Preparação de Estudos de Extraíveis

3. “Conceito” de limiar PQRI: pode ajudar a concentar-se nos compostos alvos certos?

4. Preparação de Estudos de Lixiviáveis

5. Conclusão

CONFIDENTIAL

1. INTRODUÇÃO

DEFINIÇÕES – REQUISITOS REGULAMENTARES

1. Introdução – Aspectos Regulamentares

DEFINIÇÕES

EXTRAÍVEIS:

Compostos químicos removidos de um material pela atuação de uma força exagerada

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

450000

500000

550000

600000

650000

700000

750000

Tempo-->

Abundância

Padrão interno

“Extraível principal”

LIXIVIÁVEIS:

Compostos químicos que migram de um material de contato para produtos farmacêuticos quando guardados em condições de uso simuladas “normais”

10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

Tempo-->

Abundância

“Extraível Principal” torna-se um lixiviável!!

1. Introdução – Aspectos Regulamentares

ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA

<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”

...não reativos, aditivos ou absortivos que alterem a

segurança, identidade, potência ou qualidade do medicamento ...

1999: “CONTAINER/CLOSURE SYSTEMS FOR PACKAGING

HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria FDA)

2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, (parág. 3.2.2.2 g) • As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do processo de

autorização para comercializar.

2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”

(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África) • Contém “árvores de decisão” para formas farmacêuticas diferentes

2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS

2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados

Unidos <1664> (Lixiviáveis)

2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos

ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

3. REQUISITOS REGULAMENTARES: O QUE?

ASPECTOS REGULAMENTARES – PARENTERAIS – LISTA NÃO EXAUSTIVA

<1999: 21CFR 211.94(a) “DRUG PRODUCT CONTAINERS AND CLOSURES”

...não reativos, aditivos, absortivos que alterem a segurança, identidade, potência, qualidade ou pureza


HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações para a Indústria - FDA) • Classificação baseada na probabilidade de interação e via da ministração

2003: DIRETIVA DA COMISSÃO EUROPEIA 2003/63/EC, parág. 3.2.2.2 g)

• As informações sobre os sistemas de recipientes/fechamento fazem parte do

processo de autorização para comercializar

2005: “GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS”

(Diretriz para Europa, Oriente Médio e África)

• “Árvores de decisão” das informações a fornecer para formas farmacêuticas diferentes

2006: ICH Q8 “PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT”, parág. 2.4 CCS

2014: Farmacopeia dos Estados Unidos <1663> (Extraíveis) & Farmacopeia dos Estados Unidos

<1664> (Lixiviáveis)

2015: ICH M7: Impurezas reativas ao DNA nos produtos farmacêuticos


PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO = ALTA Componente da Embalagem - Forma Farmacêutica

NÍVEL DE PREOCUPAÇÃO PARA A VIA

DE MINISTRAÇÃO = ALTO

ENTÃO: 1. CERTIFICADO DAS ANÁLISES

- Testes dos COMPÊNDIOS

- Testes de ROTINA do CONTROLE DA QUALIDADE

2. DADOS ADICIONAIS DOS EXTRAÍVEIS/LIXIVIÁVEIS

P. ex. aerossóis para inalação (dosimetrado, nebulizador, spray nasal), injeção, suspensões

injetáveis

(Parenterais: seringas pré-carregadas, sacos intravenosos …), soluções/suspensões oftálmicas…


HUMAN DRUGS AND BIOLOGICS” (Orientações da FDA para a Indústria)

O “COMO” no Documento de Orientação da FDA

“Container Closure Systems for Packaging

Human Drugs and Biologics” de 1999

Pode NÃO corresponder mais aos requisitos atualizados (2015) da

FDA

Para testes e documentação para extraíveis/lixiviáveis

o NÃO APENAS avaliação de EXTRAÍVEIS => Considerando também os

ESTUDOS DOS LIXIVIÁVEIS!

Extraíveis

Lixiviáveis Lixiviáveis

Extraíveis


“OUTROS” PRODUTOS FARMACÊUTICOS:

A PROBABILIDADE DE INTERAÇÃO É ALTA

OS TESTES COMPENDIAIS E.P. SÃO NECESSÁRIOS MAS NÃO SUFICIENTES.

REQUISITOS ADICIONAIS 1. TESTES da Farmacopeia da Europa

2. ESTUDOS DE EXTRAÇÃO

3. ESTUDOS DE INTERAÇÃO (INCLUSIVE ESTUDOS DE MIGRAÇÃO Parág. 5.1)

“GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS” (2005)

COMPONENTES CRÍTICOS para COMPORTAMENTO DE LIXIVIAÇÃO POTENCIAL:

Componentes do Sistema de Fechamento de Recipientes em contato com produto farmacêutico na formulação/dosagem.

Acondicionamento Primário ou Acondicionamento Imediato

p. ex. Primário: Tampa (frascos)

Êmbolo (seringas pré-carregadas)

Frasco (Vidro, COC, COP, PP,...)

Corpo (Vidro, COC, COP, PP,...)

Resíduos de pinos de Tungstênio (vidro da seringa pré- carregada)

Resíduos de cola, Silicone

Secundário: Capa de agulha

Rótulo (se necessário) ...

1. Introdução Aspectos Regulamentares

CONFIDENTIAL

2. ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS

Qual é a FINALIDADE de um Estudo de Extraíveis?

“Perfil das Impurezas” dos Materiais o Identificação do Maior Número Possível de Compostos

o Identificação dos “Vilões” entre os Materiais

Avaliação Precoce dos Riscos

Permite Comparar Informações do Fornecedor com Dados Reais

Uso de soluções de Extração “Compatíveis” com técnicas de Rastreio: SOLVENTES LIMPOS

Identifica compostos que pode ser necessário Monitorar como Lixiviáveis o Toxicidade

o Concentração nos Materiais

o Risco para Migração

Não é um Passo Final na Avaliação da Segurança! 13

2. Estudos de Extraíveis

BORRACHA: INGREDIENTES BÁSICOS

ELASTÓMERO (Butílico: Bromobutílico/Clorobutílico): Material Base

• A Menor Permeabilidade

• As Ligações Cruzadas Mais Limpas

• A Mais Alta Resistência

EXCIPIENTE: Robustez, propriedades físicas (Argila, Talco, Carbonatos)

ANTIOXIDANTE: Proteção com elastómeros (p. ex. BHT, Irganox 1010)

AGENTE DE POLIMERIZAÇÃO: Ligação Cruzada (p. ex. S, S-donor, Fenol-formaldeído…)

ATIVADOR: para iniciar vulcanização (p. ex. ZnO + Ácido Esteárico)

ACELERADOR: acelera vulcanização (p. ex. carbamatos, sulfonamidas…)

OUTROS INGREDIENTES: pigmentos, estabilizadores, plastificantes, agentes de liberação … 14


O número de Lixiviáveis das borrachas em seringas pré-carregadas é determinado por:

• Formulação do Topo de Borracha

• Número de Ingredientes na Borracha

• Tipos de Ingredientes (tipo de vulcanização, tipo de AO, estabilizador ….)

• Borrachas Revestidas/Não Revestidas

• Composição do Medicamento/Produto farmacêutico (PM)

• Tipo de contato entre borracha e PM (p. ex. área da superfície exposta)

• Temperatura de Armazenamento

• Tempo de Armazenamento (Data de Vencimento)

15


BORRACHA “VELHA”

BORRACHA “NOVA”

Diferenças nos Resultados de Extraíveis entre borracha VELHA e NOVA (extrato de isopropanol; análise cromatográfica gasosa/espectrometria de massa)

16


Padrão Interno

BORRACHA REVESTIDA

BORRACHA NÃO REVESTIDA

Diferenças nos Resultados dos Extraíveis entre Borracha revestida e não revestida, para borracha da mesma classe (extrato de isopropanol; análise cromatografia gasosa/espectrometria de massa)

17


VARIÁVEIS que poderão/irão ter impacto na Concepção do Estudo - Estudo de Extraíveis

Classificação e Requisitos Específicos do produto farmacêutico o Tabela 1 da Orientação C/C da FDA (1999)

o Árvore de decisão na Diretriz EMA (2005)

Composição do produto farmacêutico em contato com o sistema do composto

Tipo de contato entre produto farmacêutico e sistema o Acondicionamento primário

o Acondicionamento secundário (p. ex. capa de agulha, rótulo, ...)

Tipos de Materiais usados na fabricação do composto o P. ex. borracha Vs. poliolefina para sopro para envaze fechamento

Conhecimento da Composição dos Materiais (do fornecedor) o Aditivos, Catalisadores, Oligômeros, Corantes, ...

Usos dos Dados o Apenas para esta aplicação específica ou também para outros produtos farmacêuticos?

18


Parâmetros a considerar em um Estudo de Extraíveis

Solventes de extração (diclorometano, hexano, isopropanol,

mistura de etanol e água para injeção, água para injeção ...)

Técnicas de extração (refluxo, Soxhlet, sonicação, unilateral ...)

Condições de extração (temperatura, tempo)

Relação de extração (material/superfície por volume)

Técnicas analíticas

• Técnicas de rastreio

• Análises direcionadas para compostos específicos

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Reflux

Headspace - CG/EM

Rastreio

CG/EM

Rastreio

UPLC/EM

Rastreio ICP/OES IC

COV Compostos Orgânicos Voláteis (normalmente massa

molecular < 200) o Resíduos de monômeros o Resíduos de solventes das etapas de produção o Resíduos de tratamentos com polímeros (p. ex. lavagem) o Produtos da desagregação de polímeros (pequenos)

Breakdown products


Reflux

Headspace - CG/EM

Rastreio

CG/EM Rastreio

UPLC/EM

Rastreio ICP/OES IC

COV COSV Compostos Orgânicos Semi-Voláteis (massa molecular < 650) o Lubrificantes o Plastificantes o Antioxidantes o Produtos da degradação de polímeros o Solventes com ponto de ebulição alto


http://www.bing.com/images/search?q=agilent+GC/MS&view=detailv2&&id=D30E1B86CEF61726B6E9E948C4F21627602A9FC0&selectedIndex=3&ccid=C1+nvJY/&simid=607993423949793135&thid=OIP.M0b5fa7bc963f2ec12ef77b3b74676db6o0

Reflux

Headspace - CG/EM

Rastreio

CG/EM

Rastreio

UPLC/HRAM Rastreio

(LC/EM)

ICP/OES IC

COV COSV CONV Compostos Orgânicos Semi-Voláteis o Excipientes o Plasticadores o Antioxidantes o Agentes aderentes o ...


Reflux

Headspace - CG/EM

Rastreio

CG/EM Rastreio

UPLC/HRAM Rastreio

(LC/EM)

ICP/OES IC

COV COSV CONV ELEMENTOS

o Elementos o Metais pesados

o Quantitativos


Reflux

Headspace - CG/EM

Rastreio

CG/EM

Rastreio

UPLC/HRAM Rastreio

(LC/EM)

ICP/OES IC

COV COSV CONV


Seringas Pré-Carregadas

CORPO: Metais (pode não ser necessário estudá-los nos Estudos EXT, se houver disponível a composição do vidro, avaliação direta dos Estudos

LEA) Óleo de silicone os resíduos podem causar agregação de proteínas

Êmbolo de borracha: Normalmente, maior migração (inversa) quando houver contato com a

solução A migração será determinada por:

Solubilidade dos lixiviáveis na solução do produto farmacêutico Potencial difusão de compostos na solução, através da borracha Temperatura

Os COV, COSV e CONV pode causar problemas de segurança Os COV, COSV, CONV, óleo de silicone e alguns metais também podem

ser Reativos com produtos farmacêuticos reconstituídos: também potenciais problemas de desempenho e qualidade!

Além disso, pode ser necessário “checar” os íons ...

25


Seringas Pré-Carregadas

• COLA para agulhas incorporadas: resíduos de cola podem desnaturar proteínas

• Resíduos de TUNGSTÉNIO: podem causar agregação de proteínas

• CAPA DA AGULHA: • Nenhum contato direto do produto farmacêutico com a capa da agulha • PORÉM: é possível a liberação de compostos (COV) voláteis e (COSV)

semi-voláteis da capa da agulha para a seringa pré-carregada! • Os COV e COSV também podem ser Reativos com produtos farmacêuticos

(vide o estudo de casos): além de problemas de desempenho e qualidade! • normalmente Nenhuma investigação de CONV, Metais e Íons é

necessária para a tampa da agulha.

26


CONFIDENTIAL

3. ABORDAGEM DO LIMIAR PQRI – PODP

SCT: SAFETY CONCERN THRESHOLD (Limiar das Preocupações com Segurança)

“O limiar abaixo do qual uma lixiviação seria de dose suficientemente baixo e, portanto, uma preocupação insignificante para a segurança com os efeitos tóxicos

cancerígenos e não cancerígenos”

PQRI para OINDPs: SCT = 0,15 µg por dia

O SCT não é um limiar de controle, nem um TTC

28

3. Abordagem do Limiar PQRI-PODP

AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD (Limiar de Avaliação Analítica)

Traduzir SCT

em Limiares Analíticos para Estudos de Extraíveis

AET Considerando: • N°total de doses por embalagem • N°máx. de doses ministradas por dia

29


Classe I Classe II Classe III

Nível do limiar (µg por dia) 50 (a ser confirmado) 5 1,5

PQRI: LIMIARES SUGERIDOS PARA APLICAÇÕES PARENTERAIS E OFTÁLMICAS – estado atual

Classe I: classe de compostos que não são sensibilizadores, irritantes, genotóxicos nem cancerígenos. Classe II: classe de compostos que se sabe ou que se tem expectativa de terem propriedades sensibilizadoras ou irritantes, mas sem qualquer indicação de genotoxicidade ou cancerigenidade. Classe III: classe que se sabe ou que se tem expectativa de serem genotóxicos ou cancerígenos.

30


AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD

(Limiar da Avaliação Analítica)

Exemplos:

Seringa Pré-Carregada contendo 1 dose

Ingestão Máxima Diária: 1 dose

Avaliação de Êmbolo de Borracha (peso: 2 g)

Proporção de Extração: 1 corpo de seringa é extraído para 5 ml de isopropanol (extração exaustiva)

EXTRAÍVEIS:

Limiar Classe I: 150 µg por dia: nível final do AET: 75 µg/êmbolo

Limiar Classe II: 5 µg por dia: nível final do AET: 2.5 µg/êmbolo

Limiar Classe III: 1,5 µg por dia: nível final do AET: 0,75 µg/êmbolo

31


PFS

dose total

dose/day

Threshold AETEst.

êmbolopor µg 150Corpo

dose 1

diapor dose 1

diapor µg 150AET Est.:I Classe

êmbolopor µg 75 final AET

AET: ANALYTICAL EVALUATION THRESHOLD

Fórmula usada (vide as recomendações PQRI):

50% de incerteza para métodos de rastreio

32


Limiar (µg por dia) AET final (µg por êmbolo)

AET final (mg por Kg)

AET final (mg por L)

Classe I 150 75 37 15

Classe II 5 2,5 1,2 0,5

Classe III 1,5 0,75 0,37 0,15

Ulteriores cálculos levarão aos seguintes níveis de AET para as respectivas classes:

Peso do êmbolo: 2 g.

Prop. Extr.: 1 corpo / mL

33


Resultados típicos de extração de exaustação de êmbolo de borracha

Resultado da Ext. Resultado da Ext.

mg/Kg de borracha

Resultado da Ext.

mg/L extraído µg/êmbolo

COMPOSTO Nº 1 0,1 0,25 0,5

COMPOSTO Nº 2 0,2 0,5 1

COMPOSTO Nº 3 1,25 3,13 6,3

COMPOSTO Nº 4 2 5 10

COMPOSTO Nº 5 0,4 1,0 2,0

COMPOSTO Nº 6 0,25 0,63 1,3

COMPOSTO Nº 7 13 32,5 65

COMPOSTO Nº 8 0,1 0,25 0.5

COMPOSTO Nº 9 27 67,5 135

COMPOSTO Nº 10 0,4 1 2

COMPOSTO Nº 11 0,1 0,25 0,5

COMPOSTO Nº 12 5,5 13,8 27,5

COMPOSTO Nº 13 32,5 81,3 163

COMPOSTO Nº 14 1,2 3 6

COMPOSTO Nº 15 0,35 0,88 1,8

34


EXEMPLOS DE RESULTADOS CG/EM DE ESTUDOS DE EXTRAÍVEIS

Resultado Ext.

mg/L

Classe

Limiar por

Classe (µg por

dia)

AET por

Classe (mg/L)

COMPOSTO Nº 1 0,10 Classe I 75 15


COMPOSTO Nº 3 1,25 Classe III 0,75 0,15


COMPOSTO Nº 5 0,40 Classe II 2,5 0,5










COMPOSTO Nº 15 0,35 Classe II 2,5 0,5 35


Conclusão da Avaliação do Limiar: Os Resultados da Extração Exaustiva indicam que - se saísse tudo - estes compostos seriam detectados como lixiviáveis acima dos respectivos níveis de limiar

Foram identificados compostos 3, 7, 9 e 13? Em alguns caso serão necessários maiores cuidados para uma identificação melhor

Serão necessários métodos analíticos para os compostos 3, 7, 9 e 13 serem validados para o posterior estudo da lixiviação

O intervalo de validação será diferente para os 4 compostos em função de: Nível de concentração do composto presente na borracha Diferentes classes dos respectivos compostos: O intervalo de validação deve sempre incluir o respectivo nível AET do composto correspondente, no mínimo

A presença de outros compostos pode ser monitorada (semi quantitativamente) no Estudo de Lixiviáveis, com metodologia de rastreio.

36


CONFIDENTIAL

4. ESTUDOS DE LIXIVIÁVEIS

» Tentativa de avaliar a interação entre o produto farmacêutico e o sistema de fechamento do recipiente = LIXIVIAÇÃO

» SEGURANÇA: avaliação das consequências tóxicas potenciais

» Avaliação do impacto na QUALIDADE DO PRODUTO FARMACÊUTICO

» Enfoque na Quantificação dos COMPOSTOS “ALVO” Conhecimento dos Aditivos Poliméricos Utilizados

Validação da Embalagem dos Fabricantes dos Recipientes

Informações sobre Estudos de Extraíveis

» CONDIÇÕES DE “UTILIZAÇÃO SIMULADA” Tempo / Temperatura / Umidade de Armazenagem

Condições: Similares aos dos Estudos de Estabilidade

Formulação Farmacêutica como Solução de Contato

» MÉTODOS QUANTITATIVOS

38

4. Estudos de Lixiviáveis

Produto Farmacêutico envelhecido cego

Produto Farmacêutico NA EMBALAGEM

Os picos diferencias podem ser atribuídos à interação do Produto Farmacêutico com a

Embalagem

39


Técnicas analíticas utilizadas para LIXIVIÁVEIS

Técnicas similares às dos testes de extração, apenas

quantitativos: o Headspace CG/EM

o CG/EM

o LC/EM

o ICP

o IC

o Outros métodos específicos para lixiviáveis específicos ...

Se possível – além dos métodos validados – também realizar

sempre RASTREIO (vide a apresentação “Closing the Gap”): o Atribuição dos lixiviáveis inesperados

o Lixiviáveis reativos

o Em geral: procurar lixiviáveis que não constam como extraíveis

40


CONFIDENTIAL

5. CONCLUSÃO

ETAPA 1: COLETA DE INFORMAÇÕES SOBRES OS MATERIAIS UTILIZADOS

ETAPA 2: PLANEJAMENTO, REALIZAÇÃO E AVALIAÇÃO CUIDADOSAS DE ESTUDO DE EXTRAIBILIDADE

ETAPA 3: SELEÇÃO DOS COMPOSTOS ALVO SUJEITOS AO ESTUDO DOS LIXIVIÁVEIS

ETAPA 4: REALIZAÇÃO DE ESTUDO DOS LIXIVIÁVEIS EM “CONDIÇÕES DE UTILIZAÇÃO SIMULADA”

ETAPA 5: REALIZAÇÃO DE AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DOS RESULTADOS DOS LIXIVIÁVEIS

5. CONCLUSÃO

Thank yo

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