Ppt Qf2 2009 Ecai
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![Page 1: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/1.jpg)
QuQuíímicamica FarmacêuticaFarmacêutica 22
Inibidores da ECAInibidores da ECA
Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
Professor TitularProfessor Titular
Outubro de 2009Outubro de 2009
Eliezer J. Barreiro, outubro de 2009
![Page 2: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/2.jpg)
Características ideais de um fármaco anti-hipertensivo
• Ativo por via oral
• t1/2 adequado & confortável
• Ser eficaz em todos os tipos de hipertensão (endócrina ou hormonal, neurogênica, renal e essencial 90%)
• Baixo índice de efeitos adversos sem efeitos toxicológicos a longo prazo
• $
Fármacos Anti-Hipertensivos• Antagonistas αααα1-adrenérgicos (prazosin)
• Antagonistas ββββ1-adrenérgicos (propranolol)
• Agonistas αααα2-adrenérgicos (clonidina)
• Bloqueadores de canais de cálcio (verapamil)
• Inibidores da ECA (captopril)
• Antagonistas de receptores da angiotensina II (losartana)
• Diuréticos (hidroclorotiazida)
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� Hipotensão postural
� Tosse (noturna)
� Dor de cabeça (acúmulo de bradicinina)
� Fadiga
� Stress renal
EFEITOS ADVERSOS
� Hipertensão
� Falha Cardíaca Congestiva
INIBIDORES DA ECA
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
![Page 4: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/4.jpg)
Sistema Sistema ReninaRenina--AngiotensinaAngiotensina (RAS)(RAS)
1934 – Harry Goldblat (EUA)1940 – Bruno Menendez (ARG)1949 – Maurício O. Rocha e Silva (BR)1965 – Sérgio H. Ferreira (BR)
2HN-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuLeu--ValVal-Ile-Tyr-Ser-ENZ
HN
O
NH
H3C
CH3
CH3
CH3
O
AT1-ant.LosartanaValsartana
Amino-peptidase (angiotensina III... Angiotensina IV))
aldosterona
Pró-renina
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AÇÕES DA ANGIOTENSINA II
� VASOCONSTRITOR POTENTE
� INDUZ A LIBERAÇÃO DE ALDOSTERONA: responsável pelo controle da excreção de K+ e retenção de Na+ pelos rins
CLIVA E INATIVAA BRADICININA
![Page 6: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/6.jpg)
� CPA: conhecida, cristaliza facilmente e sua estrutura havia sido determinada
� ECA: embora a sua estrutura fosse desconhecida, haviam muitas semelhanças:
Ambas são metaloproteases Zn2+-dependentes: clivam resíduos carboxi-terminais e precisam de carga negativa no substrato
CARBOXIPEPTIDASE A (CPA) E ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA: PROTEÍNAS HOMÓLOGAS
Uso da CPA como modelo para o desenvolvimento de inibidores de ECA
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O
O
R
HN
H
O
H
RN
H
O
R
N
H
H
O
ON
O
H
H
O
O
Succinil-L-prolina
O
ON
O
CH3
HS
Captopril (capoten)
H
O
OO
O
H
O
ON
H
O
N
R H
H
Carboxipeptidase A Enzima conversora de Angiotensina
Zn++ + +Zn++ H
Succinato de benzila
Substrato peptídico
Sítios esquemáticos de interação da carboxipeptidase A e da ECA
Inibidores da ECA
Bothorops jararaca
Nonapeptídeos ativos
Ondetti et al., 1971Isolamento, identificação
e síntese
Protótipo de inibidorda ECA
Pyro-Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pto-Pro-OH
resíduo de ácidopiro-glutâmico
Teprotide (SQ 20,881)
otimização
Inibidor da carboxipeptidase A
O
HO
O
OH
ácido 2(R)-benzilsuccínico
O
NHO
O CO2H
succinil-L-prolina
Fraco inibidor da ECA
S. H. FerreiraS. H. Ferreira19341934--
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Ligação amídica
lábil
Bolsa hidrofóbica
MODELO DE LIGAÇÃO DO SUBSTRATO À
CARBOXIPEPTIDASE A:
MODELOS DE INTERAÇÃO DE SUBSTRATOSCOM A CARBOXIPEPTIDASE A E COM A ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA (ECA)
MODELO DE LIGAÇÃO DO SUBSTRATO À ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA:
Sítio de ligação hidrogênio
Zn2+ ECA
XH
ProteínaNH
NH
O
NH
O
O
O
H3NECA
R1
+R2
R3
Sítios de ligação adicional com as cadeias laterais
Ligação amídica
lábil
ProteínaNH
NH
O
O
OR1
Zn2+
N
ONH
H2N
NH2
+
ARG145
Foye's Principles of Medicinal ChemistrY, 6th Edition (2008)
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Bolsa hidrofóbica
ARG145
Ácido D-2-benzilsuccínico
Sítio de ligação hidrogênio
Sítios de ligação adicional com as cadeias laterais
Zn2+
ECA
XH
NH
O
O
OO
O
H3NECA
R1
+R2
Derivados do ácido D-2-benzilsuccínico
ECAECAECA
MODELOS DE INTERAÇÃO DO ÁCIDO D-2-BENZILSUCCÍNICOE DERIVADOS COM A CARBOXIPEPTIDASE A E COM A ENZIMA
CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
CPAECA
N
ONH
H2N
NH2
O
O
O
O
Zn2+
+
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O
OH
O
AA
L-Pro IC50= 330 µµµµML-Arg IC50= 470 µµµµML-Phe IC50= 550 µµµµML-Leu IC50= 610 µµµµML-Met IC50= 750 µµµµML-Ile IC50= 1040 µµµµML-Val IC50= 1100 µµµµML-Ala IC50= 1340 µµµµMGly IC50= 1990 µµµµML-Ser IC50= 2440 µµµµML-His IC50= >3000µµµµML-Lys IC50= >3000 µµµµMD-Phe IC50= >3000 µµµµM
HS
O
AA
L-Pro IC50= 0,20 µµµµML-Arg IC50= 0,65 µµµµML-Phe IC50= 0,43 µµµµML-Leu IC50= 1,6 µµµµML-Ala IC50= 0,85 µµµµMGly IC50= 2,8 µµµµM
N
O
OH
O
CO2H IC50= 4800 µµµµMCH2CO2H IC50= 2600 µµµµMCH2CH2CO2H IC50= 330 µµµµMCH2CH2CH2CO2H IC50= 70 µµµµMCH2CH2CH2CH2CO2H IC50= >4000 µµµµM
CH2SH IC50= 1,1 µµµµMCH2CH2SH IC50= 0,20 µµµµMCH2CH2CH2SH IC50= 9,7 µµµµM
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESENHO DO CAPTOPRIL
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N
O
OH
O
???
CH2CH2SH IC50= 0,20 µµµµM
CH(CH3ββββ)CH2CO2H IC50= 22 µµµµM (S)CH(CH3αααα)CH2CO2H IC50= 1480 µµµµM (R)CH2CH(CH3ββββ) CO2H IC50= 2600 µµµµMCH2CH(CH3αααα) CO2H IC50= 610 µµµµMCH2CH2CH2CH2CO2H IC50= >4000 µµµµM
CH(CH3ββββ)CH2SH IC50=0,023µµµµMCH(CH3αααα)CH2SH IC50=2,4 µµµµMCH2CH(CH3) SH IC50=1,1 µµµµM
9 vezes mais ativo
953 vezesmais ativo
21500 vezes mais ativo
IC50= 1100 µµµµM
O
OH
HS
(5500 vezes -ativo)IC50= 460 µµµµM
O
OH
NHS
O
H
(2300 vezes -ativo)
O
NHS
CH3
OH
O
captopril
(S)
(R)
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESENHO DO CAPTOPRIL
IC50= 4300 µµµµM
N
O
OH
O
SH3C
IC50= 17 µµµµM
N
O
O
O
HS
CH3
N
O
O
O
HS
IC50= 39 µµµµMIC50= 0,20 µµµµM
N
O
OH
O
HS
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NO
CO2-
CO2-
Succinil-L-prolina D-2-metilsuccinil-L-prolina
NO
SH
CO2-
NO
CO2-
CO2-CH3
NO
SH
CO2-CH3
CAPTOPRILCAPTOPRIL(Ki= 1,7 (Ki= 1,7 nMnM3-mercaptopropanoil-L-prolina
Introdução do grupo tiol
1981
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O GRUPO TIOL: DESCOBERTA DO CAPTOPRIL
Ondetti, Rubin & Cushman, Science 1977, 196, 441-444
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INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) CONTENDO O TIOL: ANÁLOGOS DO CAPTOPRIL
N
HO2CO
SH CH3H
N
O
SH CH3H
N
HO2CO
SH
N
HO2CO
SH
O
SH
NH
CO2H
N
HO2CO
SH CH3H
N
HO2CO
CH3H
HO2C
Captopril (1,0)*
(>10000)
(10)
(>10000)
(>1000)
(>120)
(>1100)
* Valores de Ki relativos
EUTÔMERO
DISTÔMERO
(S)
(R)
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CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X: MODO DE INTERAÇÃO DOCAPTOPRIL COM SEU ALVO-TERAPÊUTICO (ECA)
Captopril
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
GLN281
TYR520
GLU384
The Protein Data Bank (PDB, Código: 1UZF), http://www.rcsb.org/pdb
N
HO2CO
SH CH3H
Figura de Nelilma C Romeiro
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O
NHS
CH3
OH
O
captopril
(S)
(R)
(Capoten®)
Exantema cutâneoperda de paladar
Grupamento tiol:propriedades quelantes
Novosi-ECA
HS
NH2
H3C CH3O
OH
penicilamina (dimetilcisteína)
isolada em 1953 urina pacientes c/hepatopatias tratadosc/penicilina
Intoxicações c/ metaispesados (Hg; Cu; Pb; Zn)
Merck
O
N
CH3
OH
O
NH
N
O
N
CH3
OH
O
NHN
N N
O
NS
CH3
OH
O
O O
H3C
Eleição de novo protótipo
Bioisosterismoclássico
O
N
CH3
OH
O
O
HO
SquibbIC50= 4,9 µµµµM
"lead compound"
O
NN
CH3
OH
O
O
HO
H
IC50= 2,4 µµµµMMerck
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA
![Page 16: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/16.jpg)
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA: DESENHO DO ENALAPRIL
OBJETIVOS: SUBSTITUIR O GRUPO TIOL DO CAPTOPRIL, MANTENDO A CAPACIDADEDE COORDENAÇÃO COM O ÁTOMO DE ZINCO DA ECA
NH
N
O
OH
O
OHO
R1
R2R3
R4
ABC
Análogos Tripeptídicos:
A: C-terminalB: Penúltimo aminoácidoC: Grupo N-carboximetila substituído
Mimetiza a cadeia lateralda fenilalanina
N
O
O O
NH
CH3
OO
Zn2+
H3N
ECA
ECA
XH
+
O
NH
O
NH
OHPeptídeo
NH
O O
Zn2+
NH3
ECA
ECA
XH
R1
R2 +
Mimetiza o estado-de-transição da hidrólise da angiotensina-I
ENALAPRILATO(Ki= 0,2 nM)
Propriedades PK insuficientes(BAIXA BIODISPONIBILIDADE P.O.)
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SOLUÇÃO PARA OTIMIZAR A BIODISPONIBILIDADE POR VIA ORAL:
PRÓ-FÁRMACO
N
O
O OH
NH
CH3
OO
Esterases N
O
O OH
NH
CH3
OHO
ENALAPRIL
~1000 vezes menos ativoque o ENALAPRILATO
ENALAPRILATO
pKa = 8,02pKa = 5,49
INIBIDORES DICARBOXILADOS DA ECA: DESENHO DO ENALAPRIL
![Page 18: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/18.jpg)
CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X: MODO DE LIGAÇÃO DO ENALAPRILATO COM O SÍTIO RECEPTOR
The Protein Data Bank (PDB, Código: 1UZE), http://www.rcsb.org/pdb
ENALAPRILLYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
VAL518
TYR523
GLU384
TYR520
Figura de Nelilma C Romeiro
CO2H
NH
CH3
O
N
CO2H
![Page 19: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/19.jpg)
Binding do captopril X enalapril
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
GLN281
TYR520
GLU384
LYS511
HIS513
HIS353
Zn2+
VAL518
TYR523
GLU384
TYR520
![Page 20: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/20.jpg)
(CH2)n grupo quelante
de Zn2+
X
N-anel
O
�� ANEL NITROGENADO: GRUPO CARBOXILATOANEL NITROGENADO: GRUPO CARBOXILATO
�� ANANÉÉIS HETEROCIS HETEROCÍÍCLICOS HIDROFCLICOS HIDROFÓÓBICOS >> POTÊNCIABICOS >> POTÊNCIA
�� SSÍÍTIOS QUELANTES DE ZnTIOS QUELANTES DE Zn2+2+: :
P
OH
O
tiol carboxila
�� CC--ESTEREOGÊNICO COM ESTEREOGÊNICO COM CONFIGURACONFIGURAÇÇÃO ~ ÃO ~ LL--aminoamino áácidoscidos
SAR DOS INIBIDORES DA ECA
![Page 21: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/21.jpg)
**
O
NN
OH
O
O
O
H
CH3
H3C
ramipril
*
**
**
quinapril
O
NN
O
O
H
CH3
H3C
O OH
***
benzapril
N
O
O
H
H3C
NO
O
HO
O
NN
OH
O
O
O
H
H3C
NH2
lisinopril
t1/2= 12h----dose únicaBiodisponibilidade po ~30%
Biodisponibilidade po ~60%
Biodisponibilidade po ~65% t1/2= 2h----doses fracionadasCaptopril
![Page 22: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/22.jpg)
H3CO O
P O
N
HO2C
O
CH3H3CO
fosinopril
N
SS
O
CH3
NH
O O
CH3
CO2H
espirapril
N
HH
CO2HO
CH3
NH
O O
CH3
trandolapril
N
O
CH3
NH
O O
CH3
OCH3
OCH3
CO2H
moexepril
Renormax
![Page 23: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/23.jpg)
AntiAnti--hipertensivoshipertensivos inibidoresinibidores dada enzimaenzima conversoraconversora
![Page 24: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/24.jpg)
valsartana
![Page 25: Ppt Qf2 2009 Ecai](https://reader030.fdocumentos.tips/reader030/viewer/2022013118/5476df3eb4af9fb90a8b6586/html5/thumbnails/25.jpg)
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Hypertens. 14: 957-962Tabibiazar, R; Jamali, AH; Rockson, SG (2001) Formulating clinical strategies for
angiotensin antagonism: a review of preclinical and clinical studies Am. J. Med.. 110:
471-480
LeituraLeituraLeituraLeitura SuplementarSuplementarSuplementarSuplementar
BibliografiaBibliografiaBibliografiaBibliografia
Eliezer J. Barreiro, outubro de 2009