"Plaquetopenias" Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de...

"Plaquetopenias"

Dr. João Carlos de Campos GuerraDr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP

CURSO DE RESIDÊNCIA MÉDICA E PÓS-GRADUAÇÃO UTI - HIAE

PluripotentStem Cell

Myeloid Stem Cell

CFU-GEMM

BFU-E BFU-Meg CFU-GM

CFU-G

B Stem Cell T Stem Cell

Pre B Cell Prothymocyte

CFU-Bas CFU-Mast

CFU-M CFU-Eo

CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast

Proerytoblast

Erythrocyte

Megakaryocyte NeutrophilicMyelocyte

Promonocyte EosinophilicMyelocyte

BasophilicMyelocyte

Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell

Macrophage Mast Cell Plasma Cell

T Lymphoblast

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 69

TrombopoieseTrombopoiese

Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed 1992 - pág. 71

TrombopoieseTrombopoiese

Outras CausasOutras Causas

Transfusão MaciçaTransfusão MaciçaHiperesplenismoHiperesplenismo

DestruiçãoDestruição ProduçãoProdução

Deficiência da Deficiência da MOMO

Eritropoiese Eritropoiese IneficazIneficaz Não ImunológicaNão Imunológica

ImunológicImunológicaa

AplasiaAplasia

QTQT

RTRT

InfecçãoInfecção

ToxinaToxina

DrogasDrogas

InfiltraçãoInfiltração

Anemia Anemia MegaloblásticaMegaloblástica

CIVDCIVD

PTTPTT

SHUSHU

VasculitesVasculites

CECCEC

DrogasDrogas

(TIH)(TIH)

AloAlo

ImuneImune

Auto Auto ImuneImune

P NeonatalP Neonatal

PPTPPT

PTIPTI

LESLES

LPLP

HIVHIV

HCVHCV

TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA

Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

TrombocitopeniasHereditárias

A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem

de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação “in vitro”

das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e

anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento

desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos

inapropriados.

- Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med

1999 Nov-Dec, 37(11-12): 1063-6.

- Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case

report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): 65-8.

- Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost

1995 Mar; 73(3): 506-13.

Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

Diagnóstico reais e artefatos em PlaquetopeniaDiagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia

Em 45.000 amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos

(0,1%). A avaliação microscópica do “esfregaço a fresco” (sem

anticoagulante) é útil para identificar a PTCP.

– Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele

distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7): 629-36.

Trombocitopenia ImuneTrombocitopenia ImuneDiagnóstico de exclusãoDiagnóstico de exclusão

Hemograma normal exceto isolada plaquetopeniaHemograma normal exceto isolada plaquetopenia

Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopeniasPlaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias

Exame físico normal exceto sinais de sangramentoExame físico normal exceto sinais de sangramento

PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imuneDç. Auto-imune Dç. LinfoproliferativaDç. Linfoproliferativa InfecçãoInfecção

Trombocitopenia Imune secundáriaTrombocitopenia Imune secundária

Auto-imune:Auto-imune:

Lupus (LES)Lupus (LES)

Sindrome do anticorco anti-Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI)fosfolípides (SAFI)

Dç. Tireoidiana Imune Dç. Tireoidiana Imune (Graves)(Graves)

Sindrome de EvansSindrome de Evans

Dçs. Linfoproliferativas:Dçs. Linfoproliferativas:

LLCLLC LÑHLÑH Macroglobulinemia de Macroglobulinemia de

WaldenstronWaldenstron

Infecções:Infecções:

HIVHIV HCVHCV H.PyloriH.Pylori DengueDengue

Aumento da Destruição - ConsumoAumento da Destruição - Consumo

ImunológicasImunológicas

Auto-ImuneAuto-Imune

drogasdrogas

• Rifampicina

• Sais de ouro

• Quinino, quinidina

• Sulfas

• Valproato

• Heparina

Anticorpo anti-plaquetasAnticorpo anti-plaquetas

Método por imunofluorescência indiretaMétodo por imunofluorescência indireta

Método Direto por Citometria de FluxoMétodo Direto por Citometria de Fluxo

Induzida por Droga: Heparina (TIH)

TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes

7 dias após início do tratamento

Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina)

sangramento é raro


Efeito pró-agregação plaquetária ↑ sequestro esplênico Trombocitopenia

Blood, 2003; 2955-2959

British Journal of Haematology, 2006, 133: 259-269.

Induzida por Droga: Heparina (TIH)

TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina

Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do “coágulo branco”)

Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina

1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF

0,5% com HBPM

A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < 100.000 / mm3)

50 - 60%: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial)

Mortalidade > 25%


Blood, 2003; 2955-2959


Aumento do Consumo

Induzida por Droga: Heparina (TIH - II)

Formação de AC anti complexo H-PF4

Ativação plaquetária

estimulação geração de trombina

TROMBOSE Blood, 2003; 2955-2959


Liberação de Fator Tecidual

Mecanismo Desencadeante

Lesão Endotelial

Ativação de fatores da coagulação e

de plaquetas

Trombina

Fibrina

Ativação de fiblinólise

Depleção deplaquetas

Depleção de fatores de coagulação

TIH - TIH - ΙΙΙΙ

Figura 1: Mecanismos da CIVD

Diagnóstico Laboratorial - TIHDiagnóstico Laboratorial - TIH

Testes Imunológicos Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 complexo Heparina - PF4

ELISAELISA• Método HPIAMétodo HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) ( Asserachrom – Diagnostica Stago )• GTI-PF4 GTI-PF4 ( Quest Biomedical)( Quest Biomedical)

Método Imunológico de partícula em GelMétodo Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA )( DiaMed ID – PaGIA )

Alta sensibilidade Alta sensibilidade > 97%> 97%

Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIHpacientes sem TIH

Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (rangerange 10 – 90% , dependendo da 10 – 90% , dependendo da população) população)

Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%)

A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis)comercialmente disponíveis)

N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

Diagnóstico Laboratorial - TIHDiagnóstico Laboratorial - TIH

Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetasativação dos receptores Fc nas plaquetas

Sensibilidade Sensibilidade > 90%> 90% (dependendo da experiência do Labo)(dependendo da experiência do Labo)

Especificidade 77 – 100%Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina)(dependendo do contexto clínico de exposição a heparina)

Teste de liberação de Serotonina marcada com C (Teste de liberação de Serotonina marcada com C (1414) de plaquetas ativadas ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível)Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível)

Valor preditivo positivo alto (89- 100%),Valor preditivo positivo alto (89- 100%),

Valor preditivo negativo ( 81%)Valor preditivo negativo ( 81%)

N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

Tratamento Risco Pacientes de risco Incidência de

anticorpos anti PF4 - Heparin *

Incidência de TIH

Monitorizaçãoda contagem de plaquetas

HNF (uso recente ou tardio [ > 100 dias]

AltoPacientes submetidos a cirurgia ortopédica

14 3 - 5 A cada 2 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HNF ou até este ser suspenso †‡

IrtermediarioAdultos submetidos a cirurg. cardíacaCrianças submetidas a cirur .cardíaca

25 - 50 1-2

Intermediario

Pacientes de Clínica Geral

Pacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea por DCA Pacs. submetidos a hemodiálise aguda

8-20 0,8 - 3,0

Baixo - Raro Pacientes pediatricos geraisMulheres grávidasPacs submetidos a hemod. crônica

0 - 2,3 0 - 0,1 Não Necessária †

HBPM (uso recente ou tardio [>100 dias])

Intermediario

Pacientes internados

Pacs. com alterações neurológicas Pacientes submetidos a cirurgia ou procedimentos ortopédicos

2-8 0 - 0,9 A cada 2 ou 4 dias, desde o 4o até o 14o dia do Tt com HBPM, ou até este ser suspenso ‡

RareMulheres grávidas Pacientes pediatricos gerais

? 0 - 0,1Monitorização de rotina não é recomendada †

HNF ou HBPM (uso nos últimos 100 dias)

? Todos os pacientes clinícos ? ?Na primeiras 24 hs e a cada 2 dias, desde o 4o

até o 14o dia ou até a HNF ser suspensa †‡

* Os resultados positivos foram determinados por testes que detectaram antígenos ou por ELISA.† A Recomendação para monitorização das plaquetas são do American College of Chest Physicians. ‡ A recomendação para monitorização da contagem das plaquetas são do British Committee for Standards in Hematology.

porcentagem %

Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH), Conforme população de risco, e recomendações para monitorização da contagem de plaquetas.

Heparin – Induced Thrombocytopenia

Probabilidade pre-teste de TIH: os "quatroTs"

TrombocitopeniaQueda > 50% ou plaquetas ≥ 20 -

100 x 109 por L

Queda de 30-50% or plaquetas entre

10-19 x 109 por L

Queda < 30% ou

plaquetas < 10 x 109

por L

Tempo* de queda na contagem das plaquetas ou outras alterações

Queda entre os dias 5 e 10; ou menos que 1 d (se usou heparina nos últimos 100 d)

A queda de plaquetas coincide com o uso da heparina, mas não foi comprovada (ex. sem exames) ou trombocitopenia aguda após 10 dia

Queda precoce da contagem das Plaquetas (sem uso recente de heparina)

Trombose ou outras alterações (ex. lesões cutâneas)

Nova trombose; necrose cutânea; reação sistêmica aguda após aplicação de heparina em bolus

Trombose progressiva ou recorrente; lesão cutânea eritematosa; suspeita de trombose ainda não confirmada

Nada

Outras causas de trombocitopenia não diagnósticada

Nenhuma outra causa de queda na contagem das plaquetas foi diagnósticada

Outra causa diagnóstica é provávelDiagnóstico definitivo de outra causa

Probabilidade pre-teste score: 6-8 = Alto; 4-5 = intermediario; 0-3 = baixo.

* Primeiro dia do tratamento com heparina é considerado o dia 0; quando a contagem de plaquetas começa a cair é considerado o dia de ataque da trombocitopenia (geralmente somente após 1 - 3 dias pode-se diagnosticar a trombocitopenia)

Pontos (0, 1 or 2 para cada uma das quatro categorias: maximo possivel score = 8)

2 1 0


The management of heparin - induced thrombocytopenia

Trombocitopenia em pacientes recebendo HNF ou HBPM

Alta ou Intermediaria suspeita clínica de TIH

Baixa suspeita clínica de TIH

Interromper terapia com HNF ou HBPM, e iniciar tratamento anticoagulante

alternativo

Terapia com HNF ou HBPM pode ser continuada

Resultado do teste imunológico –

ELISA

Considerar diagnóstico alternativo

Positivo com intermediária suspeita

de TIH

Negativo com alta suspeita de TIH

Positivo com alta suspeita de TIH

Negativo com intermediária suspeita

de TIH

Resultado do teste funcional

Considerar diagnóstico

alternativo; TIH Indeterminada

TIH confirmada Considerar diagnóstico alternativo, pode

reiniciar a heparina

Positivo Negativo

TIH provável TIH indeterminada N Engl J Med. 2006 Aug, 355(8): 809-17

FLUXOGRAMA – TIH

Heparin – Induced Thrombocytopenia

ANVISA - Hospitais da Rede Sentinela

Projeto : Avaliação da Incidência de Trombocitopenia Induzida por Heparina

Estudo Multicêntrico – Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho (Coordenador) Samantha C. Oliveira (Gerente Pesquisa)

Instituições da Rede Sentinela:• Instituto do Coração (InCor - HCFMUSP)• Instituto Central (HC FMUSP)• Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP)• Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade de Campinas

(UNICAMP)• Hospital Israelita Albert Einstein• Hospital Sírio Libanês Equipe:• Prof. Dr. Francisco Humberto de Abreu Maffei• Prof. Dr. Dalton de Alencar Fischer Chamone• Dr. Roberto Abi Rached• Dr. Élbio Antônio D’Amico• Dr. Sérgio Paulo Bydlowski• Dra. Paula Vilhaça• Dr. Paulo Arbex• Dra. Viviane Capellupe• Dra. Joyce Maria Annichino Bizzacci• Dra. Marjorie Paris Colombini• Dr. João Carlos de Campos Guerra• Dr. Luiz Francisco Cardoso

Motivos de Encaminhamento de PacientesMotivos de Encaminhamento de Pacientes

Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

Motivo Encaminhamento Qtde %

Anemia 5.074 52,5

Leucopenia 1.567 16,2

Outros 1.323 13,7

Plaquetopenia 1.107 11,4

Alteração da Coagulação 340 3,5

Ganglios 130 1,3

Leucemia 130 1,3

TOTAL 9.671 100

J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro, , C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

Distribuição das Patologias encontradas nos Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com PlaquetopeniaPacientes com Plaquetopenia


Patologias Encontradas Qde %

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária 509 48,2

D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática 548 51,8

Total 1.057 100,0

Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003


Patologias Encontradas nos Pacientes Com PlaquetopeniaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

48%

52%

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária D69.3 - Púrpura Trombocitopenica Idiopática

Fonte: Centro de Hematologia de São PauloTotal de Casos: 1.057


Distribuição das Causas das PatologiasCHSP Jan/1997 à Mar/2004

548

175

77 69 56 6539 15 13

0

100

200

300

400

500

600

PT

I

Faix

a d

eN

orm

alid

ade

A E

scl

are

cer

HC

V

Ou

tras

Erro

Lab

ora

tori

al

Hip

ere

sp

len

ism

o

Art

efa

to E

DT

A HIV

Causas

Qd

e C

aso

s

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0%

Qde

%

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo

Total de Casos: 1.057



Percentual de Causas das PatologiasCHSP Jan/97 à Mar/2004

HCV7%

Artefato EDTA1%

HIV1%

PTI52%

Hiperesplenismo4%

Outras5% Erro Laboratorial

6%

Faixa de Normalidade

17%

A Esclarecer7%



Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da PatologiaCHSP Jan/1997 à Mar/2004

0

20

40

60

80

100

120

140

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70

Faixa Etária (em anos)

Qd

e C

aso

s D69.3 - Púrpura Trombocitopênica Idiopática

D69.4 - Outra Trombocitopenia Primária



Distribuição Percentual de Causas por SexoCHSP Jan/1997 à Mar/2004

16,8

6,5

2,8 2,81,3 2,5 2,1

0,5 0,8

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

Causas

Pe

rce

ntu

al

% Masc

% Fem




Distribuição das Causas das Patologias por IdadeCHSP Jan/1997 à Mar/2004

0

20

40

60

80

100

120

140

0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70

Faixa Etária

Qtd

e

PTI Faixa de Normalidade A EsclarecerHCV Outras Erro Laboratorial

Hiperesplenismo Artefato EDTA HIV




Detalhamento das Outras CausasDetalhamento das Outras Causas


Causa Original QdeOutras - Anticoagulante circulante 3Outras - Anticoagulante Lupico 4Outras - Bernard-Soulier 4Outras - CA 1Outras - Causa mecânica 1Outras - Dç reumatica 8Outras - DHA 10Outras - Hepatopatia 6Outras - Medicamento(AINH) 1Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1Outras - PTT 7Outras - Sd.Antifosfolípides 2Outras - Virose 8TOTAL 56

Detalhe da Causa "Outras"CHSP Jan/1997 à Mar/2004

5%7%7%2%

2%

14%

17%

11%

13%

4%

14%

2% 2%Outras - Anticoagulante circulante

Outras - Anticoagulante Lupico

Outras - Bernard-Soulier

Outras - CA

Outras - Causa mecânica

Outras - Dç reumatica

Outras - DHA

Outras - Hepatopatia

Outras - Medicamento(AINH)

Outras - medicamentos (clornfenicol)

Outras - PTT

Outras - Sd.Antifosfolípides

Outras - Virose

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56



Diagnósticos EsclarecidosCHSP Jul/2002 à Mar/2004

70

51

19

A Esclarecer - 2002 A Esclarecer - 2004 Esclarecidos

Causa Esclarecida QtdeFaixa de Normalidade 13HCV 2Erro Laboratorial 1Hiperesplenismo 1Outras - Anticoagulante circulante 1Outras - Causa mecânica 1TOTAL 19

Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto)(Método Direto)

Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia.

Amostra: 10 ml de sangue em EDTA.

Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter.

Material:

- Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641);

- CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416);

- Tampão PBS-EDTA.

Método:

As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo.

João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

Controle Negativo

Plaquetas – 375.000/mm³

0.114

1.47

CSM/20 anos (Masc.)


CSM

2.58

5.95

AVS/31 anos (Fem.)


AVS

Distribuição por Resultado ObtidoDistribuição por Resultado Obtido


Distribuição Por Resultado ObtidoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

55%40%

5%

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos

Guerra et al . Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 3966.

Distribuição por Diagnóstico e ResultadoDistribuição por Diagnóstico e Resultado

CHSP/HIAE - Jan/97 a CHSP/HIAE - Jan/97 a Mar/04Mar/04

Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo & Hospital Israelita Albert Einstein

Diagnóstico Negativo Positivo Duvidoso Total

PTI 12 (23,1%) 40 (76,9%) 0 52

À esclarecer 22 (78,6%) 3 (10,7%) 3 (10,7%) 28

Faixa de normalidade 15 (83,3%) 1 (5.6%) 2 (11,1%) 18

HCV 4 0 0 4

Hepatopatia 4 0 0 4

Artefato EDTA 0 1 1 2

Hiperesplenismo 2 0 0 2

Dç Hemat. Assoc. 1 1 0 2

Dç Reum. Assoc. 1 0 0 1

Hepatite B 1 0 0 1

HIV 1 0 0 1

Total 63 (54,8%) 46 (40%) 6 (5,2%) 115



Distribuição percentual por Distribuição percentual por Diagnóstico e ResultadoDiagnóstico e Resultado

Distribuição Por Diagnóstico e ResultadoCHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004

05

1015202530354045

PTI

Faixa

de

norm

alida

de HCV

Hepat

opat

ia

Artefa

to E

DTA

Hipere

sple

nism

o

Hepat

ite B HIV

Diagnóstico

Qu

an

tid

ad

e

Negativo

Positivo

Duvidoso


Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos


A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente.

A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com

maior frequência no sexo Feminino , em crianças entre maior frequência no sexo Feminino , em crianças entre

1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos,

conforme dados da literatura.conforme dados da literatura.

Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável

por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos

faz questionar os valores de normalidade para faz questionar os valores de normalidade para

contagem de plaquetas utilizados na maioria dos contagem de plaquetas utilizados na maioria dos

laboratórios.laboratórios.

ConclusãoConclusão

A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem A análise microscópica do “esfregaço à fresco” (sem

anticoagulante) é importante na identificação de anticoagulante) é importante na identificação de

pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações

morfológicas das linhagens hematopoiéticas.morfológicas das linhagens hematopoiéticas.

O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando

positivo, para confirmar PTI e importante, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando

negativo, para descartar diagnósticos errôneos de negativo, para descartar diagnósticos errôneos de

plaquetopenias (faixa de normalidade).plaquetopenias (faixa de normalidade).

ConclusãoConclusão

Exame Alterado (Fluxograma)Exame Alterado (Fluxograma)

Fonte: CHSP

PLAQUETOPENIA

REPETIÇÃOCITRATO / EDTA

NORMAL DIMINUIDA

CÂMARAFONIO

REPETIR APÓS 24h a 4 ºC

EDTA

DIMINUÍDA

ARTEFACTO

T.T.P.A.

PROLONGADO

PESQ ANTICOAG CIRCO’30’60’

ANTI LÚPICOT.T.I.

NP

P.T.I.

BERNARD SOULIERContagem em Câmara

HIV

Hepatite C

HEMOGRAMA c/ BICITOPENIAMIELOGRAMA

ELETROFORESE DE PROTEÍNA(CIRROSE / HIPERESPLENISMO)

Definição - PTIDefinição - PTI

PTI é uma doença caracterizada pela falta de PTI é uma doença caracterizada pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de plaquetas e infelizmente pela falta de conhecimento. Já foi definida como um distúrbio conhecimento. Já foi definida como um distúrbio da coagulação que envolve o sistema da coagulação que envolve o sistema imunológico onde o diagnóstico apropriado e imunológico onde o diagnóstico apropriado e suas estratégias de tratamento são incertos.suas estratégias de tratamento são incertos.

American Society of Hematology - 1996American Society of Hematology - 1996

References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16:57-59. 4. McMillan R, et al. Blood. 2004;103:1364-1369.

As plaquetas são As plaquetas são prematuramente prematuramente destruídas sendo destruídas sendo fagocitadas no fagocitadas no

baçobaço

Os receptores FcOs receptores Fc dos macrófagos dos macrófagos

ligam-se a ligam-se a anticorpos na anticorpos na superfície das superfície das

plaquetasplaquetas

Autoanticorpos Autoanticorpos (imunoglobulinas) (imunoglobulinas)

revestem a revestem a superfície das superfície das

plaquetasplaquetas

Produção inadequada das PlaquetasProdução inadequada das Plaquetas1-4 1-4

Destruição das PlaquetasDestruição das Plaquetas1,21,2

Patogênese da PTIPatogênese da PTI

O “turnover” das O “turnover” das plaquetas pode plaquetas pode estar diminuído, estar diminuído,

mesmo com níveis mesmo com níveis de TPO normais de TPO normais

Os megacariócitos Os megacariócitos são destruído ou são destruído ou

apresentam apresentam maturação maturação

prejudicada prejudicada

Autoanticorpos se Autoanticorpos se ligam a ligam a

megacariócitos na megacariócitos na medula óssea.medula óssea.

P

P

P

P

Medula Óssea

Sangue Periférico

Megacariócito Plaqueta

SRE

Autoanticorpo plaquetário

Macrófago

Fisiopatologia da PTI

TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICOTROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO1,2

References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137-1146. 2. Weaver CH. http://patient.cancerconsultants.com/supportive_treatment.aspx?id=995. 2005.

RISCO DE HEMORRAGIA

NÚ

ME

RO

DE

PL

AQ

UE

TA

S

20–50,000/mm3

10–20,000/mm3

<10,000/mm3

50 10 15 25

5%

10%

21%

20

Achados Clínicos e Evolução da PTIAchados Clínicos e Evolução da PTI

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78:181-187. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251.

AdultosAdultos1-51-5

Crônica na maioria dos pacientesCrônica na maioria dos pacientesGeralmente aguda, transitória Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%)(crônica ~10 – 20%)

Não possue relação direta com Não possue relação direta com outras patologiasoutras patologias

Frequentemente após infecção Frequentemente após infecção viral ou imunizaçãoviral ou imunização

Remissão espontânea <10% Remissão espontânea <10% Remissão espontânea Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas80%–90% em 2–8 semanas

Refratário em 30 – 50%Refratário em 30 – 50%Refratário em 15 – 30%Refratário em 15 – 30%

Mortalidade 8 -16% (refratário);Mortalidade 8 -16% (refratário);5% de hemorragia fatal (aguda)5% de hemorragia fatal (aguda)

Risco muito baixo de Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento mortalidade ou sangramento severosevero

CriançasCrianças1-51-5

Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia

Purpura (manchas roxas)—Purpura (manchas roxas)—equimoses nas pernasequimoses nas pernas

1 cm 2 cm 3 cmEscala atual:Escala atual:PetequiasPetequias

RNM - hemorragia em SNC pac. com RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severatrombocitopenia severa

Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal de mucosa

Sangramento anormal e hemorragia

Sinais e sintomas de Sinais e sintomas de trombocitopeniatrombocitopenia

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOCRIANÇACRIANÇA

Resolução espontânea na maioria dos casosResolução espontânea na maioria dos casos

Sangramento severo é incomum Sangramento severo é incomum (KÜhne et al, Lancet 2001)(KÜhne et al, Lancet 2001)

Frequência de PTI crônica 20-25%Frequência de PTI crônica 20-25%

Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% Trombocitopenia crônica severa é raro: < 5% (Blanchette, 2002)(Blanchette, 2002)

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOADULTOADULTO

Geralmente é uma condição crônicaGeralmente é uma condição crônica22

Incidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, EuropaIncidência: ~50 to 100 por milhão ano in US, Europa33

Afeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultasAfeta todas as idades; a incidência dobra em mulheres adultas1,31,3

Remissão espontânea: 5 - 11%Remissão espontânea: 5 - 11%

Sangramento severo é incomum com cont. de plaq.Sangramento severo é incomum com cont. de plaq. > 30.000/mm> 30.000/mm33 (Cortelazzo et al, Blood 1991) (Cortelazzo et al, Blood 1991)

Risco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mmRisco de hemorragia fatal – cont. plaq. < 30.000/mm33

0,4% ao ano em pacts < 40 anos0,4% ao ano em pacts < 40 anos 1,2% ao ano em pacts 40-60 anos1,2% ao ano em pacts 40-60 anos 13% ao ano em pacts > 60 anos13% ao ano em pacts > 60 anos (Cohen et al, arch Intern Med 2000)(Cohen et al, arch Intern Med 2000)

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Chang M, et al. Blood. 2003;102:887-895. 3. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTO

QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

Consenso:Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mmObservação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > 30.000/mm33

Drogas de 1Drogas de 1aa linha: linha: CorticosteróidesCorticosteróides ImunoglobulinaImunoglobulina Anti-D IgAnti-D Ig

Tto. de 2Tto. de 2aa linha: linha: EsplenectomiaEsplenectomia

Pacientes refratários:Pacientes refratários: RituximabRituximab

Outras opções terapêutica:Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazolVincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol

Terapias experimentais:Terapias experimentais: Receptores agonistas de trombopoetinaReceptores agonistas de trombopoetina

PTI – TRATAMENTOPTI – TRATAMENTOADULTOADULTO

PTI – TRATAMENTO ADULTOPTI – TRATAMENTO ADULTODOSESDOSES

Doses de corticoesteróides:Doses de corticoesteróides:

Alta: metilprednisolona Alta: metilprednisolona (30mg/Kg/dia)-3 dias(30mg/Kg/dia)-3 dias

““Standard”Standard”: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???: (4 mg/kg/dia)- 7 dias ???

Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???Baixa: (2 mg/kg/dia) – 21 dias ???

Dose de IgIV:Dose de IgIV:

Baixa (0,8 g/kg/dia)Baixa (0,8 g/kg/dia)

Alta (1 g/kg/dia)Alta (1 g/kg/dia)

Regimes de 1 a 2 diasRegimes de 1 a 2 dias

Duração da resposta 2-4 semanasDuração da resposta 2-4 semanas

Anti-D Ig IV:Anti-D Ig IV:

Dose de 50-75 mcg/kgDose de 50-75 mcg/kg

Duração da resposta 1-5 semanasDuração da resposta 1-5 semanas

ITP Treatment Considerations and GuidelinesITP Treatment Considerations and Guidelines

Factors: severity of thrombocytopenia, presence of bleeding, Factors: severity of thrombocytopenia, presence of bleeding, patient age/activity, tolerance of treatment, patient preferencepatient age/activity, tolerance of treatment, patient preference1,21,2

References: 1. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 2. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 3. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 4. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442.

Goal of treatment: elevate platelet counts to >30,000/µLGoal of treatment: elevate platelet counts to >30,000/µL1,41,4

ASH Practice Guidelines for ITP: When Treatment Is RecommendedASH Practice Guidelines for ITP: When Treatment Is Recommended33

AdultsAdults ChildrenChildren

<20,000–30,000 platelets/µL<20,000–30,000 platelets/µL <10,000 platelets/µL with minor <10,000 platelets/µL with minor purpurapurpura

<50,000 platelets/µL plus:<50,000 platelets/µL plus: Severe mucosal bleedingSevere mucosal bleeding Risk factors for bleeding Risk factors for bleeding

(eg, hypertension, peptic ulcer, (eg, hypertension, peptic ulcer, vigorous lifestyle)vigorous lifestyle)

<20,000 platelets/µL plus:<20,000 platelets/µL plus: Significant mucosal bleedingSignificant mucosal bleeding

SteroidsSteroidsStandard Standard

first line first line

(prednisone(prednisone

or pulsedor pulsed

dexamethasone)dexamethasone)

RituximabRituximab

Danazol Danazol

PrednisonePrednisone

Other agentsOther agents

IVIG/Anti-DIVIG/Anti-DSupplemental Supplemental

or alternateor alternate

first line, first line,

or after steroidsor after steroids

SplenectomySplenectomyConsider if Consider if <30,000 <30,000

platelets/µLplatelets/µL

after 4 weeks toafter 4 weeks to

6 months on 6 months on steroidssteroids

RefractoryRefractoryInitial TreatmentInitial Treatment Second LineSecond Line

Overview of Treatment Options for ITPOverview of Treatment Options for ITPITP Treatment Options

“Considering the chronic nature of the disease [in adults], the goal of treatment should be to provide a safe platelet count to prevent major bleeding while minimizing adverse effects.”

—Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004.

SteroidsSteroids

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 5. Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349:831-836.

ITP Treatment Options

Standard First-Line TherapyStandard First-Line Therapy1,21,2

UsageUsage • Initial treatment: oral corticosteroids1-5

• Emergency bleeding: high-dose IV corticosteroids1,2,4

Efficacy Efficacy • Platelet recovery: ~50% of patients in 1 to 6 weeks (oral prednisone)1,4

• Remission: ~20% to 30% of patients after completion of therapy4

• Majority do not respond, eventually relapse4

Safety/ Safety/ tolerability tolerability

• High incidence of toxicities limits long-term use1,2,4

• Acute AEs: heartburn, anxiety, sleep problems, fluid retention

• Long-term/serious AEs: Cushingoid features, osteoporosis, risk of infection, adrenal suppression

Intravenous Human Pooled ImmunoglobulinIntravenous Human Pooled Immunoglobulin

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40.


Supplemental or Alternate First-Line TherapySupplemental or Alternate First-Line Therapy1,21,2

UsageUsage • Supplemental initial therapy: outpatients refractory to steroids1,2

• Emergency treatment: internal bleeding or <10,000–20,000 platelets/µL1-3

Efficacy Efficacy • Elevates platelet count to normal levels in ~65% of patients1

• Duration of effect (3 to 4 weeks)

Safety/ Safety/ tolerability tolerability

• Generally mild AEs: headache, nausea/vomiting, backache1,4

• Serious, but rare AEs: risk of aseptic meningitis, acute renal failure, pulmonary insufficiency, and hemolysis1,2,4

Anti-D ImmunoglobulinAnti-D Immunoglobulin

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. WinRho® SDF RhO (D) idiopathic Globulin Intravenous (human) PI. Baxter Healthcare Corp; 2004. 4. Scaradavou A, et al. Blood. 1997;89:2689-2700. 5. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 6. Baxter Healthcare Corp. http://www.baxter.com/about_baxter/news_room/news_releases/2005/04-11-05-winrho_liquid.html. 2005.


Second-Line TherapySecond-Line Therapy

UsageUsage • In nonsplenectomized RhD+ patients after In nonsplenectomized RhD+ patients after corticosteroid failurecorticosteroid failure1,21,2

• For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP For prevention of excessive hemorrhage in acute ITP (children), chronic or HIV-related ITP (adults/children)(children), chronic or HIV-related ITP (adults/children)33

Efficacy Efficacy • ~70% of patients respond (N=261)~70% of patients respond (N=261)44

• ~50% experience effects lasting >3 weeks~50% experience effects lasting >3 weeks

Safety/Safety/tolerability tolerability

• Most common AEs: mild hemolytic anemia, Most common AEs: mild hemolytic anemia, fever/chills, nauseafever/chills, nausea1,51,5

• Rare AEs: severe intravascular hemolysisRare AEs: severe intravascular hemolysis55

AdministrationAdministration • Liquid and lyophilized formulations availableLiquid and lyophilized formulations available66

• Greater convenience, lower cost than IVIGGreater convenience, lower cost than IVIG11

SplenectomySplenectomy

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Cines DB, et al. Blood. 2005;106:2244-2251. 4. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 5. Portielje JEA, et al. Blood. 2001;97:2549-2554. 6. McMillan R, et al. Blood. 2004;104:956-960. 7. Bell WR Jr. Blood Rev. 2002;16:39-41.


Standard Second-Line Therapy for Refractory ITPStandard Second-Line Therapy for Refractory ITP1-31-3

UsageUsage • Performed from 4 weeks to 6+ months after failure of therapy1,2,4

Efficacy Efficacy • Initial normalization of platelets in 75% to 85% of patients2

• Long-term solution in ~2/3 of patients5,6

• Effect subsides over time in many patients2,7

• 25% to 50% relapse rates over 5 to 10 years

Safety/Safety/

tolerability tolerability • Risk of bacterial sepsis (may be life threatening)2,7

• Irreversible surgical procedure—undertake with care

Approaches for Chronic Refractory ITPApproaches for Chronic Refractory ITP

References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:504-522. 2. Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56:425-442. 3. Stasi R, et al. Blood. 2001;98:952-957. 4. Rituxan® (rituximab) prescribing information. Genentech, Inc; 2005.


RituximabRituximab1-4 1-4

(investigational)(investigational)DanazolDanazol1,2 1,2

(investigational)(investigational)Other Other

AlternativesAlternatives1,21,2

Chimeric anti-CD20 Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody monoclonal antibody

Attenuated Attenuated androgenandrogen

Conventional and Conventional and experimental experimental

agents agents Studied in ITP patients Studied in ITP patients

refractory to steroids refractory to steroids or requiring or requiring unacceptableunacceptablehigh-dose steroids high-dose steroids

1/3 of patients 1/3 of patients respondedresponded

Most common AEs: Most common AEs: infusion reactions infusion reactions (may be severe), (may be severe), hypersensitivity hypersensitivity reactionsreactions

Studied as adjunctive to Studied as adjunctive to prednisone in chronic prednisone in chronic refractory ITP refractory ITP

Best response rate: Best response rate: up to 30%up to 30%

Response may require Response may require longer treatment longer treatment intervals intervals

Several common AEsSeveral common AEs

ColchicineColchicine DapsoneDapsone CyclophosphamideCyclophosphamide AzathioprineAzathioprine Cyclosporine Cyclosporine Mycophenolate Mycophenolate

mofetilmofetil Combination Combination

chemotherapychemotherapy

The Role of TPO in ThrombopoiesisThe Role of TPO in Thrombopoiesis

Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med.N Engl J Med. 1998;339:746-754. 1998;339:746-754.

What Is Thrombopoietin?What Is Thrombopoietin?

A potent endogenous cytokineA potent endogenous cytokine1,21,2

The principal physiologic regulator of platelet productionThe principal physiologic regulator of platelet production1,21,2

– Influences proliferation and differentiation of megakaryocytes from bone marrow progenitor cells2-4

A hormone—353-amino-acid protein A hormone—353-amino-acid protein Produced in the liver, kidneys, and bone marrowProduced in the liver, kidneys, and bone marrow

– Constitutive, ie, occurs independently of circulating plasma levels3

Levels regulated through the c-mpl receptorLevels regulated through the c-mpl receptor33

– Located on the surface of stem cells, progenitor cells, and megakaryocytes

References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:3158-3167. 2. Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100:3457-3469. 3. Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17:6-10. 4. Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:746-754.

Novel Thrombopoietic Agents - PTINovel Thrombopoietic Agents - PTI

AMG531 - 10 µg/Kg/dose IV/SC AMG531 - 10 µg/Kg/dose IV/SC once weekly once weekly phase 1,2,3 phase 1,2,3 (marrow reticulin fibrosis)(marrow reticulin fibrosis)

ELTROMBOPAG – 50 mg VO ELTROMBOPAG – 50 mg VO once dailyonce daily

phase 1,2phase 1,2

AKR-501 – 100 mg VO AKR-501 – 100 mg VO once dailyonce daily

phase 1phase 1

SB-559448SB-559448 phase 1phase 1

ASH - 2007

DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica-HIAEDepartamento de Patologia Clínica-HIAE

Centro de Hematologia de São Paulo-CHSPCentro de Hematologia de São Paulo-CHSP

[email protected]@einstein.br

OBRIGADOOBRIGADO

"Plaquetopenias" Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de...

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