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Estratgias do Planejamento de
Frmacos
Qumica Medicinal Farmacutica - UFPR
Etapas do desenvolvimento de um frmaco
1 Etapa do descobrim ento: identificao e produo de novas
substncias bioativas, usualmente chamadas de precursores ou
prottipos (lead compounds).
2 Etapa de o tim izao: modificao sinttica da estrutura
precursora para aumentar a potncia, a seletividade e diminuir a
toxicidade.
3 Etapa de desenvolvimento: otimizao da rota de sntese
para produo em larga escala e modificao das propriedades
farmacocinticas e farmacuticas das substncias para resultar no
seu adequado uso clnico.
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4 Et apa de testes p r-c ln icos e clnicos: testes realizados
com as preparaes das substncias para determinar o efeito
farmacolgico, a eficcia, a segurana, os efeitos colaterais ereaes adversas, determinar a dosagem, aprovao dos
rgos competentes e monitoramento do frmaco a longo
prazo.
Triagem Clnica (1)
Testes pr-clnicos
Anos 3,5
Populao testadaEstudos em laboratrio e em
animais
ObjetivoVerificar segurana e atividade
biolgica
Quantidade de
substncias5.000 compostos avaliados
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Triagem Clnica (2)
Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV
Anos 1 2 3 2,5Total:
12
Testes adicionais
ps-
comercializao,
requeridos peloFDA
Populao
testada
20 a 80
voluntrios
sadios
100 a 300
pacientes
voluntrios
1000 a 3000
pacientes
voluntrios Reviso
do
processo
Aprova-
o
Objetivo
Determinar
segurana e
dosagem
Avaliar a
eficcia e
verificar
efeitoscolaterais
Verificar
eficcia e
monitorar
reaes
adversasdevido a uso
prolongado
Quantida-
de de
substn-
cias
51
aprovado
Fontes de novos frmacos
Prin cip ais fon tes de frmacos
Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, micro-organismos)
Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar)
Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagemdirecionada.
Sntese qumica
Sntese de molculas novas
Sntese de anlogos de molculas endgenas (transmissoresfisiolgicos)
Modificaes qumicas de frmacos pr-existentes (semi-sntese)
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Fon tes natu rais
A mais antiga fonte de medicamentos.
Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar), triagem
de medicamentos caseiros regionais ou triagem
direcionada.
So usados como prottipos para o desenvolvimentode novos frmacos.
N
HO
H3CO
N
H2C=HC
Quinina
Quinina: antimalrico, isolado da casca de
Cinchona officinalis
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Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia
serpentina
N
S
HN
O
O
COOHPenicilina
Penicilina G: antibitico, isolado de culturas de
Penicillium notatum
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Micro-organismos: fonte de inmeras substncias
antibiticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol,
tetraciclinas), antineoplsicas, imunossupressoras
(ciclosporinaA), antifngicos (griseofulvina).
Vantagem de serem facilmente coletados,
transportados e cultivados.
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Fontes marinhas: importantes fontes de
substncias bioativas.
Esponja Disidea avara
Inibidor do HIV
Alga Chondria armata
Anti-helmntico
Peixes da ordem
Tetraodontiformis
Anestsico local
Avarol
N
COOH
MeMe
COOH
COOH
Hcido domico
O
O
O-
NHN
H
+H2N
HO
OH
HO
OH
CH2OH
Tetrodotoxina
Triagem direcionada: plantas africanas resistentes ao
ataque de fungos foram estudadas e levaram a novos
compostos bioativos.
Pode levar a desequilibrio ecolgico, se for feito de
maneira extrativista, sem replantio.
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Paclitaxel (taxol)
Frmaco Planta Isolado por Ano
Morfina Papaver somniferum Sertrner 1805
Emetina Cephaelis ipecacuanha Pelletier e Magendie 1817
Quinina Cinchona pubescens Pelletier e Caventou 1820
Atropina Atropa belladonna Mein 1831
Papaverina Papaver somniferum Merck 1848
Cocana Erytroxylum coca Whler 1859
Fisostigmina Physostigma venenosum Jobst e Hesse 1864
Pilocarpina Pilocarpus microphyllus Gerrard 1875
Escopolamina Hyoscyamus niger Ladenburg 1881
Efedrina Ephedra sp. Nagai 1885
Tubocurarina Chondrodendro tomentosum
e Strychnos toxifera
Boehm 1895
Epinefrina Glndulas suprarrenais Takamine 1901
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/59/Taxol.svg -
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Frmaco Planta Isolado por Ano
Ergotamina Claviceps purpurea Stoll 1918
Insulina Pncreas Abel 1926
Penicilina Penicillium Fleming 1929
Ergometrina Claviceps Stoll e Burckhardt 1935
Dicumarol Link et al. 1941
Estreptomicina Streptomycesgriseus Waksman et al. 1943
Cloranfenicol Streptomyces venezuelae Burkholder 1947
Reserpina Cinchona officinalis Mller et al. 1952
Prostaglandinas smen Bergstrm et al. 1962
Paclitaxel Taxus brevifolia Wallet al. 1967
Fosfomicina Streptomyces fradie Hendlinet al. 1969
Encefalinas crebro Hughes et al. 1975
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N
CH3
CO2CH3
H
O
O
Cocana
O
O
NH2
Benzocana
Sntese de frmacos
Necessidade de frmacos menos txicos e/ou
mais ativos do que os que ocorrem na natureza.
O
O
NH2
(C2H5)2N
Procana
Sntese de substncias diversas para posterior teste
de atividade biolgica, sem se basear em produtos
naturais.
Corantes azicos
diversos
N
N
NH2
NH2
S NH2
O
O
Prontosil Rubrum
Sulfanilamida
NH2 S NH2
O
O
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Frmacos sem i-s in tti cos
Modificao qumica dos produtos vegetais,
animais ou microbianos.
N
S
HN
COOH
O
O
penicilina G
N
SH2N
COOH
O
cido 6-aminopenicilnico
N
S
HN
COOH
O
O
ampicilina
NH2
Fontes 1982 1990
Naturais e semi-
sintticos
46% 21,5%
Sintticos 50% 78,5%
Soros e vacinas 4%
Con tr ib u io das d iv ers as fon tes de frm acos no
arsenal teraputi co no s anos d e 1982 e 1990
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Estratgias de Modificaes Moleculares no
Planejamento de Frmacos
Processos gerais:
A) Disjuno, simplificao ou dissociao molecular
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B) Associao molecular
B.1) Adio molecular
B.2) Replicao molecular
B.3) Hibridao molecular
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B.4) Outros tipos de associao molecular
C) Outros tipos de modificao molecular
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Processos especiais:
A) Fechamento e abertura de anel
B) Introduo de duplas ligaes (vinilogia)
C) Modificao estereoqumica
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D) Introduo de grupos volumosos
E) Mudana na posio de grupos
F) Introduo de grupos alquilantes
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G) Alterao do estado eletrnico
H) Substituio bioisostrica
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I) Latenciao de frmacos
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J) Planejamento racional
J.1) Inibidores de enzimas
J.2) Antimetablitos
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J.3) Antdotos
Boa semana!!!