Quim. Nova, Vol. 25, Supl. 1, 45-61, 2002 PRODUTOS NATURAIS: ATUALIDADE, DESAFIOS E PERSPECTIVAS Angelo C. Pinto Instituto de Qumica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CT, Bloco A, Cidade Universitria Ilha do Fundo, 21949-900 Rio de Janeiro - RJ Dulce Helena Siqueira Silva e Vanderlan da Silva Bolzani* Instituto de Qumica, Universidade Estadual Paulista, CP 355, 14801-970 Araraquara - SP Norberto Peporine Lopes Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, Av. do Caf, s/n, 14040-903 Ribeiro Preto - SP Rosngela de Almeida Epifanio Instituto de Qumica, Universidade Federal Fluminense, Outeiro de So Joo Batista, s/n, 24210-150 Niteri - RJ

CURRENT STATUS, CHALLENGES AND TRENDS ON NATURAL PRODUCTS IN BRAZIL. This article offers an overview on the historical facts and the recent state of art of Chemistry of Natural Products which, in the course of 25 years of SBQ, have led to the present development of this area in Brazil. In addition, this article deals with the last trends on Natural Products in Brazil and also in developed countries. Keywords: Chemistry of Natural Products; 25 years of SBQ; historical facts and trends.

INTRODUO O Brasil, com a grandeza de seu litoral, de sua flora e, sendo o detentor da maior floresta equatorial e tropical mida do planeta, no pode abdicar de sua vocao para os produtos naturais. A Qumica de Produtos Naturais (QPN) , dentro da Qumica brasileira, a rea mais antiga e a que, talvez ainda hoje, congregue o maior nmero de pesquisadores. Para facilitar a compreenso do texto e melhor situ-lo no contexto da QPN brasileira, julgou-se apropriado descrever alguns marcos histricos na evoluo dessa rea, sem a pretenso de hierarquizar estes marcos, mesmo porque a simples escolha e definio de limites depende do autor da escolha e por isso sempre um ato pessoal e muitas vezes at arbitrrio. Os primeiros mdicos portugueses que vieram para o Brasil, diante da escassez, na colnia, de remdios empregados na Europa, muito cedo foram obrigados a perceber a importncia dos remdios indgenas. Os viajantes sempre se abasteciam destes remdios antes de excursionarem por regies pouco conhecidas. Os primeiros cronistas da histria brasileira, para citar apenas dois, foram: Pero de Magalhes Gndavo que escreveu Histria da Provncia de Santa Cruz (a que vulgarmente chamamos Brasil) em 1576, e Gabriel Soares de Souza, o autor de Tratado Descritivo do Brasil, de 1587. Este ltimo denominava os produtos medicinais utilizados pelos ndios de as rvores e ervas da virtude1. Alm dos remdios naturais usados na teraputica mdica, no se pode deixar de mencionar o corante extrado da rvore do paubrasil, o principal produto de exportao da colnia durante mais de dois sculos, e um dos motivos para a colonizao do Brasil pelos portugueses2. Quando Portugal comeou a perder suas fontes de especiarias, na ndia e na sia, que foram passando para as mos de ingleses e holandeses, iniciou-se no Brasil a corrida s especiarias do serto canela, baunilha, cravo, anil, razes aromticas, urucum, puxur, salsa, sementes oleaginosas, madeiras etc... Em 1793, s de anil, foram exportadas 1400 arrobas para Portugal3.*e-mail: bolzaniv@iq.unesp.br

A vinda da Corte Real para o Brasil, em 1808, e o decreto de D. Joo VI que abriu os portos brasileiros s naes amigas pode ser considerado como um dos primeiros marcos histricos oficiais na cincia brasileira, porque foi a partir deste decreto que comearam a chegar ao Pas as primeiras expedies cientficas, cujo principal objetivo era dar conhecimento aos europeus da exuberncia de nossa fauna e de nossa flora. A maioria dos naturalistas destas expedies vieram com a incumbncia de coletar espcimes de animais e de plantas para os museus europeus. No se pode, entretanto, deixar de mencionar que a Europa j tinha conhecimento, h muito tempo, de plantas medicinais brasileiras, atravs da obra Historia Naturalis Brasiliae. Trs homens foram responsveis pelo contedo do livro: Georg Marcgrave, originrio da Alemanha, mas tendo estudado em Leiden; Johannes de Laet, que editou a contribuio de Marcgrave e acrescentou comentrios prprios, e o mdico de Maurcio de Nassau, Willem Piso. A contribuio de Piso consiste de quatro extensas discusses. A primeira sobre o ar, a gua e a topografia do Brasil. A segunda, sobre doenas endmicas locais. A terceira, sobre venenos e seus antdotos. E a quarta sobre plantas medicinais. Este livro representa a primeira histria natural completa da Amrica do Sul4. Na comitiva que acompanhou a Princesa Leopoldina da ustria, noiva de D. Pedro, veio o mdico portugus Bernardino Antnio Gomes, que no Laboratrio Chimico da Casa da Moeda, em Lisboa, isolou a cinchonina das cascas da quina, antes de Pelletier e Caventou terem isolado a quinina das cascas da mesma planta. Formado em Medicina pela Universidade de Coimbra, em 1793, Bernardino Antnio Gomes (1768-1823) prestou servio, vrios anos no Brasil, na Armada Portuguesa. No Brasil fez valiosas observaes botnico-mdicas sobre plantas locais que lhe conferiram grande notoriedade. A cinchonina foi o primeiro alcalide natural sob a forma de base pura, na histria da Qumica5. Na mesma expedio cientfica vieram o mdico e botnico Carl Friederich von Martius e o zologo Johann Baptist Spix, dois dos iniciadores do estudo sistemtico da flora e da fauna brasileiras. Martius teve implicao direta com o incio da fitoqumica brasileira. Esta afirmao feita porque foi por sugesto de von Martius que o jovem farmacutico alemo, Theodoro Peckolt, em 1847, veio para o Brasil para estudar a flora. Este farmacutico pode ser considerado,

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pelo seu trabalho fantstico, o pai da fitoqumica brasileira, alm de ser o patriarca de uma famlia de cientistas notveis que se entregaram de corpo e alma ao estudo qumico de plantas brasileiras. Inicialmente instalado na cidade de Cantagalo no Estado do Rio de Janeiro, a mesma cidade onde nasceu Rodolpho Albino Dias da Silva (1889-1931), o autor nico da primeira farmacopia brasileira, Peckolt mudou-se mais tarde para o Rio de Janeiro onde fundou a Farmcia Peckolt, na rua da Quitanda, 157 (posteriormente, 197). Em 1874, Peckolt foi contratado para reorganizar o laboratrio qumico do Museu Nacional, no perodo da direo de Lasdilau Neto. O ano de 1874 pode ser considerado o ano do incio dos estudos de QPN numa instituio pblica brasileira. Entre os muitos trabalhos de Peckolt pode-se destacar o isolamento da substncia de Plumeria lancifolia, que ele denominou de agoniadina. Este foi o primeiro iridide a ser isolado da natureza em forma pura. S 88 anos depois do seu isolamento teve sua estrutura qumica determinada6. Hoje este iridide, muito comum na famlia Apocynaceae, conhecido como plumerdeo7. Na poca de Peckolt a atividade em QPN estava voltada para a comercializao de remdios e se desenvolvia nos laboratrios das antigas boticas. Foi numa farmcia localizada no Rio de Janeiro que o farmacutico Ezequiel Correia dos Santos isolou, em 1838, o alcalide pereirina das cascas do pau-pereira. A pereirina um dos primeiros alcalides, seno o primeiro, a ser isolado puro no Brasil8. Uma das instituies pioneiras de grande importncia para a QPN foi a Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro. Nessa escola, dentre os que se dedicaram ao estudo qumico de plantas, destaca-se o nome de Domingos Jos Freire Jnior (1842-1899), que foi catedrtico da cadeira de Qumica Orgnica e Biolgica (1874-1895). Domingos Freire, alm de suas obras didticas, deixou uma srie de publicaes cientficas, algumas dessas na rea de fitoqumica. Descreveu, por exemplo, a grandiflorina isolada da fruta do lobo (Solanum grandiflora)9. Esse alcalide hoje conhecido pelo nome de solasonina10. Outro pesquisador solitrio que tem seu nome ligado QPN o farmacutico Pedro Batista de Andrade (1848-1937), um dos fundadores da Faculdade de Farmcia da Universidade de So Paulo. Este pesquisador realizou, entre muitos outros, estudos sobre a composio qumica do caf11. No sculo XX, a dcada de 20 pode ser considerada a da criao e das mudanas. O ano de 1920 viu a criao oficial de oito cursos de Qumica Industrial, anexos a instituies tcnicas ou de ensino j existentes12. Enquanto as artes explodem com a Semana de Arte Moderna e a poltica v nascer o Partido Comunista Brasileiro, as cincias aprofundam suas razes em solo firme. A Academia Brasileira de Cincias havia sido criada em 1916, e na dcada de 20 que comeam a ser fundadas as Sociedades Cientficas, como por exemplo, a Sociedade Brasileira de Qumica em 192213. No perodo ps-primeira guerra mundial destacam-se, no norte do pas, o nome de Paul Le Cointe, e no sudeste, o mdico baiano Mario Saraiva (1885-1950). O francs Paul Le Cointe esteve ligado Escola de Qumica Industrial do Par, anexa ao Museu Comercial de Belm, do qual foi diretor13. J Mario Saraiva foi idealizador e diretor durante anos do Instituto de Qumica Agrcola (IQA), no Rio de Janeiro. O IQA recebeu este nome em 1934, aps ter sido criado, em 1918, com o nome de Instituto de Qumica. Este , sem dvida, o bero da QPN brasileira14. Da, aps sua extino pelo decreto nmero 1477 de 26 de outubro de 1962, foi que se deu a grande dispora que resultou na disseminao dos grupos que se dedicam hoje no pas QPN. O IQA, graas s pesquisas desenvolvidas pelo seu corpo de pesquisadores constitudo, entre outros, por Otto Richard Gottlieb, Walter Baptist Mors, Benjamin Gilbert, Mauro Taveira Magalhes e Roderick Arthur Barnes, adquiriu grande prestgio nacional e internacional. A partir de dois qumicos notveis: Otto

Gottlieb e Walter Mors, que estavam no IQA na poca de sua extino, se consolidou a moderna fitoqumica brasileira. O primeiro, aps longa peregrinao por quase todo territrio nacional estruturando grupos de QPN, se fixou no Instituto de Qumica da USP, a convite da direo da FAPESP14. O segundo foi o responsvel pela criao do Centro de Pesquisas de Produtos Naturais (CPPN, atual NPPN), anexo Faculdade de Farmcia da UFRJ, a convite do Prof. Paulo da Silva Lacaz. Apesar da criao, em 1934, da Faculdade de Filosofia, Cincias e Letras da Universidade de So Paulo ser o marco principal da cincia brasileira, at a ida do Prof. Otto Gottlieb para o Instituto de Qumica da USP, foram muito poucos os trabalhos de pesquisas de QPN que l se desenvolveram. Estudos, por exemplo, sobre o cido anacrdico e seus derivados encontrados no leo da castanha de caju, o cafestol do caf, e a rena de Cassia alata foram feitos pelo Prof. Henrich Hauptmann (1905-1960)15. Os pesquisadores formados sob orientao dos professores Otto R. Gottlieb, Massayoshi Yoshida e Ndia F. Roque no Instituto de Qumica da USP, a partir de 1970, e pelos professores Walter Mors, Benjamin Gilbert, Maria Auxiliadora C. Kaplan, Mauro T. Magalhes e Roderick A. Barnes, no Rio de Janeiro, so responsveis pela implantao da maioria dos grupos de pesquisa em Produtos Naturais em todo o Brasil. Cabe destacar a professora Alade B. de Oliveira, orientada pelo professor Otto, que foi a grande responsvel pelo crescimento da fitoqumica em Minas Gerais. Os 316 pesquisadores cadastrados atualmente no CNPq desenvolvem trabalhos em 11 linhas de pesquisa: Fitoqumica, Metodologia Analtica, Atividade Biolgica, Ecologia Qumica, Sntese, Biossntese, Biotransformao, Biotecnologia, Quimiossistemtica, Produtos Naturais Marinhos e Qumica de Microrganismos/Insetos, assim divididas para possibilitar a anlise dos dados referentes diversificao de pesquisas dos grupos ou pesquisadores cadastrados nos arquivos do CNPq e da Diviso de PN-SBQ16. A avaliao de reas do conhecimento, em especial a de Produtos Naturais, tem sido realizada quase que continuamente nos ltimos 25 anos, tornando-se um tema recorrente na cincia brasileira. Ao longo dos 25 anos de existncia da Sociedade Brasileira de Qumica (SBQ), a QPN teve um crescimento marcante. Em 1994, com a criao das divises cientficas, a Diviso de Produtos Naturais se fortaleceu ainda mais devido ao trabalho conjunto das diretorias eleitas (ver Apndice) e de seus membros (scios vinculados Diviso) que vm sistematicamente realizando intensas discusses sobre o estado da arte em Produtos Naturais. A evoluo cientfica da QPN no Brasil teve seu marco histrico na fitoqumica clssica (isolamento e determinao estrutural), implantada e estruturada pelos pesquisadores de excelncia j mencionados, de onde surgiram os grupos consolidados e atuantes na rea por todo o pas. Este panorama histrico pode ser acompanhado do desenvolvimento da pesquisa em QPN feita atualmente em nosso pas. importante salientar que vrios desses grupos de pesquisa vm alterando o enfoque da fitoqumica tradicional privilegiando trabalhos que envolvem atividade biolgica, ecologia qumica e biossntese de micromolculas de plantas, microorganismos, organismos marinhos, entre outros, assim como novas metodologias analticas de trabalho com produtos naturais, como uma maneira de atuar na fronteira do conhecimento, a exemplo do que ocorre nos pases industrializados. A Tabela 1 mostra a distribuio desses pesquisadores e seus grupos nas diversas reas temticas. A diferena entre as propores observadas para cada linha de pesquisa segundo o CNPq e a DPN da SBQ devida considerao, pelo CNPq, de todas as linhas desenvolvidas por cada grupo de pesquisa, enquanto os dados da DPN se referem linha de pesquisa principal de cada grupo.

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A predominncia de grupos engajados em trabalhos sobre atividade biolgica deveria refletir a grande preocupao com a busca de aplicao para as molculas isoladas de fontes naturais atravs do seu uso como modelos qumicos para a indstria farmacutica. Nos resumos dos Simpsios de Plantas Medicinais do Brasil, realizados a cada 2 anos, verifica-se a predominncia de trabalhos sobre atividade biolgica. No entanto, uma porcentagem significativa destes relata estudos de toxicologia e farmacologia de plantas medicinais (fitoterpicos) com resultados preliminares, pois so realizados com extratos vegetais brutos ou fraes. Trabalhos envolvendo atividade farmacolgica e toxicolgica de princpios ativos puros so ainda pouco representativos. Grande parte dos projetos de pesquisa submetidos ao CNPq ainda trata de fitoqumica tradicional. Essa constatao fica evidente quando se avalia o resultado das pesquisas desses grupos apresentados nas Reunies Anuais da SBQ (Tabela 2) e nos resultados publicados nas revistas especializadas. A anlise dos resumos apresentados nas Reunies Anuais da SBQ nos ltimos 5 anos (1997 a 2001) (Tabela 2) revela o predomnio de trabalhos em fitoqumica, envolvendo principalmente isolamento e determinao estrutural (51%) e desenvolvimento e aplicao de metodologias analticas (16%), enquanto trabalhos sobre atividade biolgica representam cerca de 19%. Esses nmeros expressam a dificuldade que persiste em se realizar trabalhos multidisciplinares

envolvendo fitoqumica e atividade biolgica, apesar dos pesquisadores se proporem a realizar esse tipo de estudo. De 1997 a 2001, o nmero de trabalhos com esse carter multidisciplinar permaneceu praticamente inalterado. Todavia, a partir de 1999 observa-se um aumento significativo de trabalhos focalizando atividade biolgica, o que pode estar sinalizando uma nova tendncia, que enfatiza a realizao de trabalhos em colaborao. A consolidao dessa tendncia clara, quando se verifica o aumento de cerca de 10% nos trabalhos enfocando atividade biolgica, passando de cerca de 16% em 1996 para 26% em 2001. Aliada a essa perspectiva, tem-se o fato do enfoque biolgico poder se traduzir numa possvel aplicao, o que pode facilitar a obteno de financiamentos pesquisa de outras fontes extra governamentais. Neste incio de sculo, constata-se que alguns grupos de pesquisa j contam com apoio financeiro parcial do setor produtivo nacional. O Brasil j possui massa crtica para atuar nessa nova realidade de pesquisa. Isso pode ser verificado pela porcentagem de artigos publicados por autores brasileiros em revistas nacionais com corpo editorial como J. Braz. Chem. Soc. e Quim. Nova (Tabela 3) e internacionais como Phytochemistry, Planta Med., J. Nat. Prod., Phytother. Res. e J. Ethnopharmacol. (Tabela 4). Se considerarmos Phytochemistry e J. Nat. Prod. como as revistas mais representativas para divulgao de trabalhos realizados nos cinco continentes, com grande participao dos pases europeus, Estados Unidos, China e

Tabela 1. Dados sobre pesquisadores e suas reas temticas na pesquisa brasileira em Qumica de Produtos Naturais Pesquisadores cadastrados no CNPq Fitoqumica Metodologia Analtica Atividade Biolgica Ecologia Qumica Sntese Biossntese Biotransformao Biotecnologia (cultura de tecidos) Quimiossistemtica Produtos Naturais Marinhos Qumica de Microrganismos Total 39 9 84 16 24 2 6 8 24 16 6 234 % 17 4 36 7 10 1 3 3 10 7 3 100 Pesquisadores cadastrados na DPN-SBQ 40 7 37 12 19 3 4 5 4 131 % 31 5 28 9 15 2 3 4 3 100

Tabela 2. Distribuio anual dos resumos apresentados pela Diviso de Produtos Naturais nas Reunies da SBQ, conforme classificao de reas temticas Classificao /Ano Fitoqumica Metodologia Analtica Atividade Biolgica Ecologia Qumica Sntese Biossntese e Biotransformao Biotecnologia Quimiossistemtica Produtos Naturais Marinhos Produtos Naturais de Microrganismos e Insetos Total 1997 % 80 19 21 4 2 2 1 2 4 0 135 (61) (15) (16) (3) (2) (2) (