Parte III - Esquistossomosebooks.scielo.org/id/37vvw/pdf/carvalho-9788575413708-26.pdf ·...
Transcript of Parte III - Esquistossomosebooks.scielo.org/id/37vvw/pdf/carvalho-9788575413708-26.pdf ·...
SciELO Books / SciELO Livros / SciELO Libros FERRARI, TCA., and OLIVEIRA, RC. Imunologia e imunopatologia: imunidade humoral. In: CARVALHO, OS., COELHO, PMZ., and LENZI, HL., orgs. Schitosoma mansoni e esquistossomose: uma visão multidisciplinar [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2008, pp. 731-738. ISBN 978-85-7541-370-8. Available from SciELO Books <http://books.scielo.org>.
All the contents of this work, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International license.
Todo o conteúdo deste trabalho, exceto quando houver ressalva, é publicado sob a licença Creative Commons Atribição 4.0.
Todo el contenido de esta obra, excepto donde se indique lo contrario, está bajo licencia de la licencia Creative Commons Reconocimento 4.0.
Parte III - Esquistossomose 24 - Imunologia e imunopatologia: imunidade humoral
Teresa Cristina de Abreu Ferrari Rodrigo Corrêa de Oliveira
Imunologia e Imunopatologia: imunidade humoral | 731
Teresa Cristina de Abreu Ferrari
Rodrigo Corrêa de Oliveira
Imunofluorescência indireta de glomérulorenal de paciente com glomerulopatiaesquistossomótica, forma membrano-
proliferativa (mesângio-capilar) difusa,evidenciando depósitos de C3 de padrãogranular difuso e global, com distribuição
mesangial e nas paredes dos capilares.
Foto: cortesia do professor Pérsio Godoy,Departamento de Anatomia Patológica eMedicina Legal, Faculdade de Medicina,
Universidade Federal de Minas Gerais.
24Imunologia e Imunopatologia:
imunidade humoral
Este capítulo descreve o conhecimento atual sobre o possível papel dos anticorpos e imunocomplexos(IC) na infecção pelo Schistosoma mansoni. São avaliadas a relação entre anticorpos e IC e o desenvolvimentodas formas clínicas da doença desde a infecção inicial e fase aguda, até o estabelecimento da fase crônica e odesenvolvimento das várias formas clínicas. Discute-se o papel dos IC na fase aguda, na formação dogranuloma e na regulação da resposta granulomatosa. É apresentada a importância dos IC na indução deprocessos graves durante os diferentes estádios de evolução da doença até o estabelecimento da formacrônica intestinal, quando mecanismos imunorreguladores são induzidos. Aspectos como a importância dosníveis mais elevados de IC e o desvio dos antígenos do parasito provenientes do intestino para a circulaçãosistêmica, pelas anastomoses porto-sistêmicas que se formam em decorrência da hipertensão porta, sãodebatidos. É apresentado, ainda, o conhecimento relativo ao papel da quimioterapia específica sobre os níveisde IC circulantes e o que isso pode significar no processo patológico da esquistossomose, assim como osignificado da redução progressiva dos IC e anticorpos após tratamento, quando alcançam a normalidade. Sãoaqui discutidos, também, vários dos processos imunológicos que são conseqüência da formação de IC. Taisprocessos envolvem uma série de cascatas imunológicas onde têm papel importante o sistema docomplemento, as citocinas e as interações celulares, tópicos ainda pouco explorados. Aborda-se como essesprocessos podem causar lesão tecidual e desenvolvimento das formas graves da doença, assim como o seupapel na indução de mecanismos reguladores.
Imunologia e Imunopatologia: imunidade humoral | 733
IMUNOCOMPLEXOS
Imunocomplexos (IC) circulantes estão presentes durante todo o curso da infecção esquistossomótica,
participando tanto de mecanismos imunorreguladores, como da gênese de algumas das manifestações da
doença. A sua formação se inicia pouco após a penetração das cercárias, tornando-se mais intensa após
o início da oviposição, quando a quantidade de antígenos liberados é maior (Lawley et al., 1979).
Diversos estudos demonstram a ação supressora dos IC circulantes, oriundos de pacientes portadores
das diferentes formas clínicas da esquistossomose, sobre a reação granulomatosa e sobre a proliferação das
células mononucleares do sangue em resposta a estímulos diversos (Goes et al., 1991; Rezende et al.,
1993; Goes et al., 1994; Rezende et al., 1997a; Rezende, Lambertucci & Goes, 1997b; Rezende et al., 1998;
Neves, Rezende & Goes, 1999). Embora alguns aspectos desses mecanismos já sejam conhecidos, eles
ainda não foram completamente elucidados.
Em 1991, Goes e colaboradores demonstraram que a atividade inibitória dos IC circulantes sobre
a formação do granuloma in vitro se deve à sua ação sobre os macrófagos, os quais são estimulados a
produzir mediadores solúveis supressores. Tais autores demonstraram também que o estímulo resulta da
interação dos receptores de Fc presentes na superfície dos macrófagos com a IgG dos IC. Posteriormente,
as prostaglandinas E (PGE1 e PGE
2) foram identificadas como um desses mediadores com ação supressora,
tanto sobre a indução como sobre a manutenção, da reação inflamatória granulomatosa em resposta a
antígenos do ovo de S. mansoni (Goes et al., 1994). Após o estímulo inicial dos IC circulantes, o óxido
nítrico tem sido considerado um importante segundo sinal na indução da produção das PGE pelos
macrófagos e monócitos dos pacientes portadores da esquistossomose (Neves, Rezende & Goes, 1999). A
interleucina-10 (IL-10) é um outro provável mediador solúvel com ação supressora sobre o granuloma
esquistossomótico. Foi demonstrado que IC obtidos do soro de pacientes portadores da esquistossomose
mansoni determinam aumento da produção de IL-10 pelas células mononucleares do sangue periférico,
com conseqüente diminuição da produção de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-), citocina que participa
da formação do granuloma por diferentes mecanismos (Rezende et al., 1997a). Assim, pode-se sugerir a
seguinte seqüência de eventos: os IC circulantes levariam ao aumento da produção de PGE que, por sua
vez, estimularia a produção de IL-10 com conseqüente redução da liberação de TNF-. Esse padrão de
citocinas poderia influenciar a expressão de moléculas de adesão, o recrutamento celular e a ativação de
linfócitos com inibição subseqüente da reação granulomatosa (Rezende et al., 1997a).
O estudo do padrão fenotípico das células mononucleares do sangue periférico, após tratamento com
IC obtidos de pacientes portadores da esquistossomose, evidenciou aumento da proporção de linfócitos B,
sugerindo que os IC estimulam a proliferação deste tipo celular, e diminuição da expressão de HLA-DR,
que é uma das moléculas do MHC de classe II. Tal achado sugere que uma diminuição da apresentação de
antígenos pelas células B possa também contribuir para o efeito supressor dos IC sobre a reação
granulomatosa (Rezende et al., 1998).
IC contendo antígenos de Schistosoma foram demonstrados no soro de pacientes portadores da
esquistossomose aguda e crônica; entretanto, os estudos sobre a relação entre os níveis de IC circulantes
e o estádio ou gravidade da doença mostram resultados conflitantes. Bout et al. (1977) encontraram
níveis mais elevados de IC circulantes nas formas mais leves da infecção. Por outro lado, Galvão-Castro
et al. (1981) observaram associação entre os níveis séricos dos IC e a gravidade da doença, sendo os
734 | Schistosoma mansoni E ESQUISTOSSOMOSE: UMA VISÃO MULTIDISCIPLINAR
valores mais elevados encontrados na forma hepatoesplênica. Observação feita também por outros
investigadores (Ghanem et al., 1987). Os níveis mais elevados de IC circulantes na forma hepatoesplênica
da doença têm sido atribuídos ao desvio dos antígenos do parasito provenientes do intestino para a
circulação sistêmica pelas anastomoses porto-sistêmicas que se formam em decorrência da hipertensão
porta. Assim, os IC deixariam de ser fagocitados pelas células de Kupffer do fígado. A fibrose hepática,
mais intensa nesta forma clínica da infecção esquistossomótica, poderia também contribuir para dificultar
este clareamento (Galvão-Castro et al., 1981; Ghanem et al., 1987).
IgG, IgM, IgA e IgE, bem como componentes do sistema de complemento foram demonstrados nos IC
circulantes de pacientes com esquistossomose, tendo sido sugerido que o tipo de imunoglobulina
componente do IC possa interferir no processo de modulação do granuloma. Todas as quatro subclasses
de IgG foram demonstradas nesses IC, havendo predomínio de IgG1 nas formas crônicas mais leves e de
IgG2, IgG3 e IgG4 nos casos crônicos mais graves (Jassim, Catty & Hassan, 1987). IC contendo IgM e IgE
foram observados nas fases aguda e crônica. Tem sido sugerido que IC contendo IgE desempenham papel
protetor, visto que estão envolvidos na aderência de macrófagos aos esquistossômulos, sendo esta etapa
seguida de destruição in vitro daquele estádio do parasito (Bout et al., 1977; Jassim, Catty & Hassan,
1987). Níveis mais elevados de IC contendo IgA foram encontrados nas formas crônicas mais graves da
infecção (Jassim, Catty & Hassan, 1987).
Os dados da literatura sugerem que logo após a quimioterapia específica ocorre aumento dos níveis
de IC circulantes, provavelmente devido à grande liberação de antígenos (Ghanem et al., 1987);
posteriormente, IC contendo todos os isotipos de imunoglobulinas sofrem redução progressiva até
alcançarem a normalidade (Hiatt et al., 1980; Jassim, Catty & Hassan, 1987).
Os níveis séricos dos componentes do sistema de complemento não se alteram muito na
esquistossomose (Galvão-Castro et al., 1981). É descrito aumento progressivo das concentrações séricas
de C3d e redução, também progressiva, dos níveis de C4 à medida que a doença se torna mais grave. É
provável que o aumento do C3d sérico seja devido à ativação do complemento no espaço extravascular,
possivelmente nos sítios de liberação dos antígenos solúveis do ovo nos granulomas, e não à ativação
intravascular do sistema de complemento pelos IC (Galvão-Castro et al., 1981).
Os IC são depositados em vários tecidos, onde podem desencadear reação inflamatória mediada pelo
complemento. Tal mecanismo tem sido implicado na gênese das manifestações da fase aguda da
esquistossomose, bem como da glomerulopatia.
MANIFESTAÇÕES DA FASE AGUDA
A esquistossomose aguda pode acompanhar-se de manifestações inespecíficas (mal-estar, febre,
cefaléia, perda de peso, anorexia, artralgia, mialgia, lingadenomegalia e edema), respiratórias (tosse,
dispnéia, dor torácica e alterações das provas de função pulmonar e da radiografia de tórax), digestivas
(dor abdominal, diarréia, hepatoesplenomegalia e elevação das enzimas hepáticas), neurológicas (encefalite
e mielite) e de pericardite, além de eosinofilia. Existem evidências de que citocinas pró-inflamatórias
(TNF-, IL-1 e IL-6) e IC sejam responsáveis pela sua gênese (Hiatt et al., 1980; Jesus et al., 2002). Hiatt et
al. (1980) demonstraram relação direta entre os níveis de IC circulantes tanto com a gravidade das
manifestações da fase aguda, quanto com a carga parasitária; e Jesus et al. (2002) observaram associação
Imunologia e Imunopatologia: imunidade humoral | 735
entre níveis elevados destes complexos imunes circulantes com a presença de manifestações respiratórias
e de pericardite, sugerindo que a deposição de IC nos pulmões e coração possa ser responsável pela
gênese das manifestações observadas.
Os ovos, logo após o início de sua postura, liberam antígenos na circulação. Nesta fase da doença a
produção de anticorpos é inferior àquela de antígenos, ocorrendo, assim, excesso moderado de antígenos, o
que causa doença por IC. Como o antígeno é solúvel, o efeito é sistêmico. Algumas vezes, as manifestações
da esquistossomose aguda podem se iniciar antes do início da oviposição, tendo sido sugerido que esse
quadro resulta da liberação de antígenos do parasito antes de alcançar a fase adulta (Schwartz, 2002). Os
sinais e sintomas da esquistossomose aguda ocorrem, em geral, três a oito semanas após a penetração das
cercárias, sendo observados quase que exclusivamente em indivíduos não-imunes à infecção e que não
residem em áreas endêmicas. O quadro é auto-limitado, persistindo por algumas semanas a até dois ou três
meses e regredindo gradualmente quando o equilíbrio antígeno-anticorpo é alcançado (Schwartz, 2002).
Devido à natureza benigna da esquistossomose aguda, dados sobre as alterações patológicas no homem
são escassos. As informações disponíveis permitem descrever uma disseminação miliar de granulomas
periovulares grandes com características predominantemente necrótico-exsudativas. Um ou mais ovos
embrionados são circundados por zona de necrose, onde comumente são encontrados IC (Von Lichtenberg,
1987). Externamente a essa área, observam-se exsudato celular constituído por granulócitos (neutrófilos e
eosinófilos) e, mais perifericamente, por linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Estes podem se apresentar
também como células epitelióides dispostas radialmente em relação ao centro do granuloma (Raso & Bogliolo,
1970; Raso, 1994). O estudo de tecido pulmonar obtido por biópsia transbrônquica realizada em dois
pacientes com envolvimento respiratório evidenciou exsudato alveolar e infiltração intersticial por eosinófilos
e macrófagos sem, no entanto, ter revelado a presença de ovos (Schwartz, 2002).
O tratamento da fase aguda é feito com droga antiesquistossomótica e curso curto de corticosteróide,
sendo este último particularmente indicado nas formas graves, uma vez que produz melhora significativa.
Como mencionado, a esquistossomose aguda é, em geral, benigna, mas quadros fatais já foram registrados
e podem ser evitados pelo uso de corticóide.
GLOMERULOPATIA
Os rins estão constantemente expostos aos IC e antígenos circulantes derivados do verme adulto e dos
ovos. Como já comentado, na forma hepatoesplênica da esquistossomose mansoni, devido às anastomoses
porto-sistêmicas que se desenvolvem em decorrência da hipertensão porta, esses IC e os antígenos que em
condições normais são, em grande parte, depurados pelo fígado, acabam sendo desviados para a circulação
sistêmica, alcançando os rins em grande quantidade. Tal fato, associado ao acometimento das células de
Kupffer pela fibrose hepática, explica a maior freqüência e gravidade da glomerulopatia na forma
hepatoesplênica da esquistossomose (De Brito et al., 1999; Barsoum, 2003). Soma-se a este mecanismo a
grande carga parasitária com conseqüente liberação de maior quantidade de antígenos nessa forma mais
grave da infecção pelo S. mansoni. Tais antígenos, além de serem desviados para a circulação sistêmica,
podem também ultrapassar a capacidade de clareamento pelo fígado (Andrade & Rocha, 1979). Um evidente
exemplo de depósitos que ocorrem na esquistossomose mansoni encontra-se representado na foto que
ilustra o capítulo.
736 | Schistosoma mansoni E ESQUISTOSSOMOSE: UMA VISÃO MULTIDISCIPLINAR
Admite-se que a lesão glomerular se inicia como uma glomerulonefrite mesângio-proliferativa
secundária à deposição de IC, que contêm predominantemente antígenos do verme adulto. Tais IC se
originam da circulação, sendo também formados localmente pela ligação do anticorpo ao antígeno
previamente depositado na membrana basal do glomérulo (De Brito et al., 1999). Cinco tipos ou classes
de lesão glomerular são descritas na glomerulopatia esquistossomótica, a saber: glomerulonefrite mesângio-
proliferativa (classe I), glomerulonefrite exsudativa (classe II), glomerulonefrite membrano-proliferativa
(classe III), glomeruloesclerose focal e segmentar (classe IV) e amiloidose (classe V) (Barsoum, 1993),
podendo haver progressão entre estes grupos (De Brito et al., 1999). Em algumas poucas ocasiões, outros
tipos histológicos de glomerulopatia foram observados (De Brito et al., 1999; Andrade & Rocha, 1979).
A maioria dos pacientes com lesões de classe I são assintomáticos ou apresentam proteinúria leve,
muitas vezes intermitente, e micro-hematúria. Observam-se proliferação mesangial e depósitos de IgM
e C3 no mesângio. Antígeno do intestino do verme adulto é freqüentemente identificado no glomérulo. A
função renal não é comprometida e a lesão desaparece com o tratamento da infecção esquistossomótica
(Barsoum, 2003).
As lesões de classe II ocorrem na salmonelose septicêmica prolongada (co-infecção S. mansoni e
Salmonella). Células inflamatórias e depósitos de C3 são encontrados nos glomérulos. Acredita-se que as
lesões glomerulares resultam da ativação do sistema do complemento, pela via alternativa, por toxinas
de Salmonella. Clinicamente, o envolvimento renal se manifesta por síndrome nefrótica de progressão
rápida (Barsoum, 2003). A lesão glomerular regride praticamente de forma completa após o tratamento
da esquistossomose e da salmonelose.
Lesões de classe III (Figura 1) ocorrem quase que exclusivamente em indivíduos com a forma
hepatoesplênica da esquistossomose mansoni, constituindo-se no tipo mais freqüente de glomerulopatia
nos pacientes sintomáticos. Ocorre proliferação das células mesangiais, expansão da matriz extracelular
e deposição de IC no mesângio e regiões subendotelial e subepitelial do glomérulo. Os depósitos são
compostos principalmente por IgG, IgA e C3. Observam-se proteinúria, freqüentemente em nível nefrótico,
e hipoproteinemia. A urina também pode conter hemácias e cilindros hemáticos. Hipertensão arterial é
comum e a doença evolui com deterioração progressiva da função renal, sendo necessários procedimentos
dialíticos ou transplante renal nas fases mais avançadas. Drogas antiesquistossomóticas, corticóides e
imunossupressores não alteram o curso das lesões, que tendem a se perpetuar e progredir devido a
mecanismos auto-imunes e deposição de IgA (Barsoum, 2003).
As lesões de classe IV são também observadas em associação à forma hepatoesplênica da esquistossomose
mansoni. Caracterizam-se por esclerose glomerular focal e segmentar com discreta proliferação do mesângio
e depósitos glomerulares de IgG, IgA e C3. O quadro clínico, a evolução e o prognóstico são iguais aos
observados nas lesões de classe III, não havendo resposta ao tratamento (Barsoum, 2003).
Amiloidose (lesão de classe V) freqüentemente se sobrepõe às lesões proliferativas das outras
classes e resulta da deposição tissular da proteína amilóide-A, que é um reagente de fase aguda. A IL-
10, que é produzida em grandes quantidades devido à expressão prolongada de resposta Th2 na
esquistossomose, inibe o clareamento da proteína amilóide-A, que também é produzida de forma
abundante em processos inflamatórios crônicos (Barsoum, 2003). O quadro clínico é o de síndrome
nefrótica e as lesões são progressivas, não havendo resposta ao tratamento específico da parasitose e
nem ao uso de corticóide ou colchicina.
Imunologia e Imunopatologia: imunidade humoral | 737
PERSPECTIVAS
Investigações relacionadas ao papel de imunocomplexos e da resposta imune humoral na formação/
regulação do granuloma e da resposta inflamatória, bem como à inter-relação existente entre as respostas
celular e humoral durante o curso da infecção esquistossomótica devem ser significativamente ampliadas.
São ainda poucos os estudos relacionados aos mecanismos e ao processo de regulação e mesmo a
identificação clara das vias celulares de ativação que demonstrem o papel que os IC têm no desenvolvimento
das formas clínicas da esquistossomose mansoni humana e em modelos experimentais.
REFERÊNCIAS
ANDRADE, Z. & ROCHA, H. Schistosomal glomerulopathy. Kidney International, 16: 23-29, 1979.
BARSOUM, R. S. Schistosomal glomerulopathies. Kidney International, 44: 1-12, 1993.
BARSOUM, R. S. Schistosomiasis and the kidney. Seminars in Nephrology, 23: 34-41, 2003.
BOUT, D. et al. Circulating immune complexes in schistosomiasis. Immunology, 33: 17-22, 1977.
DE BRITO, T. et al. Schistosoma mansoni associated glomerulopathy. Revista do Instituto de Medicina
Tropical de São Paulo, 41: 269-272, 1999.
Figura 1 – Glomerulonefrite membrano-proliferativa (mesângio-capilar) difusa. Glomérulo com nítido
aumento volumétrico e acentuação da lobulação devido ao amplo alargamento do mesângio por aumento
da matriz e moderada proliferação celular. As paredes dos capilares encontram-se espessadas e suas
luzes freqüentemente ocluídas. Há hipotrofia de segmentos tubulares e fibrose fina do interstício
Foto: cortesia do professor Pérsio Godoy, Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal, Faculdade de Medicina,
Universidade Federal de Minas Gerais.
738 | Schistosoma mansoni E ESQUISTOSSOMOSE: UMA VISÃO MULTIDISCIPLINAR
GALVÃO-CASTRO, B. et al. Correlation of circulating immune complexes and complement breakdown products
with the severity of the disease in human schistosomiasis mansoni. The American Journal of Tropical
Medicine and Hygiene, 30: 1.238-1.246, 1981.
GHANEM, A. M. S. et al. Circulating immune complexes levels in patients with schistosomiasis and
complications. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 81: 773-777, 1987.
GOES, A. M. et al. Granulomatous hypersensitivity to Schistosoma mansoni egg antigens in human
schistosomiasis. III. In vitro granuloma modulation induced by immune complexes. The American
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 44: 434-443, 1991.
GOES, A. M. et al. Granulomatous hupersensitivity to Schistosoma mansoni EGG antigens in human
schistosomiasis. IV. A role for prostaglandin-induced inhibition of in vitro granuloma formation. Parasite
Immunology, 16: 11-18, 1994.
HIATT, R. A. et al. Serial observations of circulating immune complexes in patients with acute
schistosomiasis. The Journal of Infectious Diseases, 142: 665-670, 1980.
JASSIM, A.; CATTY, D. & HASSAN, K. Antibody isotypes of immune complexes in schistosomiasis mansoni
in Sudan. Parasite Immunology, 9: 651-665, 1987.
JESUS, A. R. et al. Clinical and immunologic evaluation of 31 patients with acute Schistosoma mansoni
infection. The Journal of Infectious Diseases, 185: 98-105, 2002.
LAWLEY, T. J. et al. Circulating immune complexes in acute schistosomiasis. Clinical and Experimental
Immunology, 37: 221-227, 1979.
NEVES, S. M. F.; REZENDE, S. A. & GOES, A. M. Nitric oxide-mediated immune complex-induced
prostaglandin E2 production by peripheral blood mononuclear cells of humans infected with Schistosoma
mansoni. Cellular Immunology, 195: 37-42, 1999.
RASO, P. Esquistossomose mansônica. In: BRASILEIRO FILHO, G. et al. (Eds.) Bogliolo Patologia. 5. ed.
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
RASO, P. & BOGLIOLO, L. Patologia. In: CUNHA, A. S. (Ed.) Esquistossomose Mansônica. São Paulo:
Sarvier, 1970.
REZENDE, S. A.; LAMBERTUCCI, J. R. & GOES, A. M. Role of immune complexes from pacients with
different clinical forms of schistosomiaiss in the modulation of in vitro granuloma reaction. Memórias
do Instituto Oswaldo Cruz, 92: 683-687, 1997a.
REZENDE, S. A. et al. IL-10 plays a role in the modulation of human granulomatour hypersensitivity
aganist Schistosoma mansoni eggs induced by immune complexes. Scandinavian Journal of
Immunology, 46: 96-102, 1997b.
REZENDE, S. A. et al. In vitro granuloma modulation induced by immune complexes in human
schistosomiasis mansoni. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 26: 207-211, 1993.
REZENDE, S. A. et al. Down modulation of MGC surface molecules on B cells by supressive immune complexes
obtained from chronic intestinal schistosomiasis patients. Immunology Letters, 62: 67-73, 1998.
SCHWARTZ, E. Pulmonary schistosomiasis. Clinics in Chest Medicine, 23: 433-443, 2002.
VON LICHTENBERG, F. Consequences of infections with schistosomes. In: ROLLINSON, D. & SIMPSON, A.
J. G. (Eds.) The Biology of Schistosomes: from genes to latrines. London: Academic Press, 1987.