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Outros Sistemas de Importância Clínica
Sistemas Kell, Duffy, Kidd, MNSSistemas Kell, Duffy, Kidd, MNS
Simpósio Hemopasso Passo Fundo, 24 a 26/03/2008
Lilian Castilho, PhD
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Sistema Kell
Grande importância na medicina transfusional, depois Grande importância na medicina transfusional, depois
dos sistemas ABO e Rh, pois os antígenos são dos sistemas ABO e Rh, pois os antígenos são
potentes imunógenospotentes imunógenos
Anticorpos do sistema KellAnticorpos do sistema Kell
– Reação transfusional hemolítica Reação transfusional hemolítica
– Doença hemolítica do recém-nascido (DHRN) Doença hemolítica do recém-nascido (DHRN)
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Sistema Kell
1946: Coombs et al ISBT: 006 Altamente polimórfico 31 antígenos Principais antígenos: K, k, Kpa, Kpb, Jsa, Jsb
(antitéticos) Fenótipo null: K0
Expressos somente nos eritrócitos
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Sistema Kell
Localização cromossômica: 7q33 Gene:KEL Produto gênico:glicoproteína (732 aa) Proteína Kell interage na membrana da
hemácia com a proteína Kx e tem função enzimática
Polimorfismo associado com mutações de ponto (SNPs)
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Sistema Kell
Localização dos resíduos Localização dos resíduos de aa responsáveis pelo de aa responsáveis pelo polimorfismo Kellpolimorfismo Kell
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Sistemas Kell e Kx
Forte associação entre as glicoproteínas Kell e Kx na membrana da hemácia
Ausência ou redução da glicoproteína Kell resulta na elevação de Kx
Fenótipo McLeod: perda de Kx enfraquecimento da expressão dos antígenos Kell
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Antígenos Kell
Expressão alterada dos antígenos
Fenótipo McLeod :Kx Kell Fenótipo Kmod: Kell Kx Fenótipo Kp(a+b-)
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Fenótipo Knull ou K0
Gene Ko Gene Ko alelo silencioso no locus Kell alelo silencioso no locus Kell
Fenótipo Kell Fenótipo Kell null null K Koo K Koo Kx em abundância Kx em abundância
Hemácias KHemácias Koo tem sobrevida normal tem sobrevida normal
Indivíduos KIndivíduos Koo alomunizados alomunizados anti-Ku : RTH e anti-Ku : RTH e
DHRN DHRN
Fenótipo raro: porém com maior frequência Fenótipo raro: porém com maior frequência
Finlândia e Japão Finlândia e Japão
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Sistema Kell
Antígenos Kell são resistentes ao tratamento pelas enzimas mas são sensíveis ao tratamento com DTT
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Sistema Kell
Alo-anticorpos– anti-K– IgG, raramente IgM– reativos a 37oC e AGH– clinicamente significantes Auto-anticorpos– anti-Ku
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Sistema Kell
DHPN: anti-K– título de anti-K e níveis de bilirrubina no
líquido amniótico não se correlacionam com a severidade da doença
– genotipagem do feto tem um valor clínico importante
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Sistema Kell Fenotipagem Genotipagem
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Sistema Duffy
1950: Cutbush et al ISBT: 008 6 antígenos: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5, Fy6
Fenótipo null: Fy(a-b-) em Caucasianos Expressão alterada no fenótipo Fyx
Expressos nas hemácias e vários tecidos
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Sistema Duffy
Localização cromossômica: 1q22-q23 Gene: FY Produto gênico: glicoproteína (336/338
aa) Proteína Duffy: receptor P. vivax e P.
knowlesi e quimioquinas (IL-8, MGSA, RANTES, MCP-1)
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Sistema Duffy
Definido por três alelos comuns:
– FY*A e FY*B codificam 2 antígenos antitéticos, Fya e Fyb
– FY*O é o principal alelo em Africanos e ocorre raramente em outras populações
Estes alelos dão origem a 4 fenótipos: Fy(a+b–), Fy(a–b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)
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Fenotipagem Duffy
Fy(a+b–), Fy(a–b+), Fy(a+b+) and Fy(a–b–)
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Fenótipo Fy(a-b-)
Predominante em AfricanosOcorre devido a uma mutação de ponto
no gen promotor GATA-1Resistentes a invasão pelos parasitas
da maláriaNão se ligam a quimiocinasGenotipados como FY*B/FY*B
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Fenótipo Fy(a-b-) em Africanos
intron Exon 2Exon 2
Exon 2Exon 25’
Ex1Ex1
Ex1Ex1Ex1Ex1
3’
3’
NH2COOH
1572 (nt)
AAAn
3361
1
mRNA
Gp-FY
125 A
GATA-1 boxGATA-1 box-33
ttattaccctct
* Em descendentes de Africanos Fy(a-b-), o gene FY codifica FY*B
Mutação no sítio de ligação para o fator de transcrição eritróide específico GATA-1 afetando a expressão do antígeno nas hemácias : -33T>C na sequência TTATCT impede a transcrição do gene FY
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Fenótipo Fy(a-b-)
Por que os indíviduos Fy(a-b-) desenvolvem anti-Fya e não desenvolvem anti-Fyb ?
– a maioria tem um alelo FY*B com um GATA box não funcional
– Fyb é expresso em outros tecidos
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Genotipagem Duffy
Genotipagem dos alelos FY*A e FY*B e do gen promotor GATA-1 funcional e não funcional
– importante para selecionar os pacientes fenotipicamente Fy(b-) que podem ser transfundidos com hemácias Fy(b+)
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FYA/FYB-33FYA/FYB-33
Fy(a–b–)Fy(a–b–)
FYB-33/FYB-33FYB-33/FYB-33
PacientesPacientes
Fy(a+b-)Fy(a+b-)
Unidades Fy(b+) transfundidasUnidades Fy(b+) transfundidas
6 a 326 a 32
1 a 571 a 57
6.56.5
Estes pacientes não desenvolveram anti-FyEstes pacientes não desenvolveram anti-Fybb ou anti-Fy ou anti-Fy33
25
3
Pacientes Fy(b-) transfundidos com hemácias Fy(b+)
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Fenótipo Fyx
Fyx
Membranaeritrocitária
NH2
COOH
59
336Arg89Cys Ala100Thr
Substituição de aminoacido levando a redução dos níveis da proteína na membrana eritrocitária (10%)
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Sistema Duffy
Antígenos
– polimórficos: Fya, Fyb (antitéticos)
– alta prevalência: Fy3, Fy4, Fy5, Fy6
Anticorpos
– anti- Fya, anti- Fyb, anti-Fy3
– IgG/Clinicamente significantes
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Sistema Duffy
Antígenos Fya, Fyb e Fy6 são sensíveis ao tratamento pelas enzimas ficina/papaína mas são resistentes ao tratamento por DTT e cloroquina
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Sistema Duffy
alo-anticorpos
– anti- Fya
– IgG, raramente IgM
– reativos a 37oC e AGH
– clinicamente significantesauto-anticorpos
– mimetizam alo-anticorpos
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Sistema Kidd
1951: Allen et alISBT: 0093 antígenos: Jka, Jkb, Jk3 fenótipo null: Jk(a-b-)expressos nos eritrócitos, neutrófilos e rim
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Sistema Kidd
localização cromossômica: 18q12gene: HUT11produto gênico: proteína (391 aa) com
função de transporte de uréia
Camada bilipídica-membrana eritrocitária
Jka/Jkb
Asp/Asn*280
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Fenótipo null
Fenótipo Jk(a-b-)Homozigose de um raro gen recessivo
ou presença de um gen dominante inibidor In(Jk)
Ausência dos antígenos KiddResistente a lise pela uréia 2MDesenvolvem anti-Jk3
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Antígenos Kidd
antígenos Kidd são resistentes ao tratamento por enzimas, DTT e cloroquina
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Fenotipagem Kidd
Fenotipar sempre os antígenos Jka e Jkb utilizando anti-soro comercial (monoclonal) e técnica sensível
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Anticorpos Kidd
Alo-anticorpos– anti-Jka e anti- Jkb
– IgG, alguns IgM– reativos a 37oC, AGH, enzimas– clinicamente significantes Auto-anticorpos– podem ocorrer (anti-Jka mais frequente)
associado a AHAI severa
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Anticorpos Kidd
Difíceis de detectar:– Anticorpos potentes são exceção; maioria é fracamente
reativo
– Geralmente encontrado no soro com outros aloanticorpos
– Necessário métodos sensíveis(ex., AGH com hemácias tratadas com enzimas, gel teste ou polibreno)
– Podem não reagir com hemácias Jk(a+b+): efeito de dose
– podem “desaparecer” in vivo e in vitro
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Impacto clínico dos anticorpos Jk: transfusão
Fixam complemento
Causam reações transfusionais hemolíticas imediatas severas e fatais
Associados com reações transfusionais hemolíticas tardias (RTHT):
– severas: oliguria, falha renal
Anti-Jka mais comum que anti-Jkb
– Causam no mínimo 1/3 das RTHT
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Impacto clínico dos anticorpos Jk: DHPN
Antígenos Jka, Jkb e Jk3 são bem desenvolvidos nas hemácias de RNs
Raramente causam DHPN: geralmente só fototerapia
Raros casos de DHPN severa e fatal
– 1 caso fatal case publicado para anti-Jka
– 2 casos fatais publicados para anti-Jkb
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Transfusão Incompatível anti-Jka
PAI em 21 de Abril. Nenhum anticorpo detectado (Enz/AGH!)
PAI em 29 de Abril. (Observe plasma, pós RTH devido a anti-Jka
8 dias pós-transfusão
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Hemólise devido a anti-Jkb
Todos os pacientes transfundidos deveriam receber sangue Jk fenótipo
compatível?
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Genotipagem Kidd
Recomendada em pacientes politransfundidos, portadores de AHAI e na presença de resultados de fenotipagem duvidosos
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Sistema MNS
1927: Landsteiner e Levine ISBT: 002 Altamente polimórfico 46 antígenos: Jka, Jkb, Jk3 Fenótipos null:S-s-, En(a-), MkMk Expressos nos eritrócitos, endotélio e epitélio renal
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Sistema MNS
Localização cromossômica: 4q28.2-q31.1 Gene:GYPA, GYPB produto gênico:glicoforina A (GPA) e
glicoforina B (GPB) Antígenos são carreados na GPA, GPB e
GPA/GPB híbridas Polimorfismo associado com mutações de
ponto (SNPs) e presença de genes híbridos
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Antígenos do Sistema MNS
Incidência n Antígenos
Variavéis4 M N S s
Alta 9 Ena ENKT ENEP ENEH ENAV
U ‘N’
Baixa 33 He Mia Mc Vw Mur Mg Vr Me Mta
Sta Ria Cla Nya Hut Hil Mv Far sD
Mit Dantu Hop Nob Or DANE
TSEN MINY MUT SAT ERIK Osa
HAG MARS
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GPA e GPB
camada bilipídica
131
72
1’N’
1 M/N
29 S/s
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Variantes MNS
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Fenótipos null
S-s-: ausência ou alteração da GPB
En(a-): ausência ou alteração da GPA
MkMk: ausência da GPA e GPB
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Fenótipo S-s-
~1% dos afro-americanos
–50% apresentam deleção do GYPB
Fenótipo S-s-U-
–50% apresentam mutações no exon 5 do GYPB
Fenótipo S-s-U+var
–pode desenvolver anti-U (IgG, clinicamente significante, resistente ao tratamento enzimático
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Antígenos MNS
antígenos MNS são geralmente sensíveis ao tratamento por ficina/papaína e resistentes ao DTT e cloroquina
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Fenotipagem MNS
Fenotipagem dos antígenos antitéticos
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Anticorpos MNS
alo-anticorpos anti-M e anti- N– IgM e IgG– Reativos a 40C, TA e raramente a 37oC, AGH– Não reativos por enzimas, efeito de dose Anti-S e anti-s– IgG, raramente IgM– reativos a 37oC, AGH– Reações variáveis com ficina/papaína– clinicamente significantes
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Genotipagem MNS
Genotipagem S e s podem ser necessárias em pacientes politransfundidos e portadores de AHAI
Genotipagem na investigação de variantes
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Obrigado pela atenção!