O tromboembolismo venoso na contraceção oral combinada ...
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Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa Clínica Universitária de Obstetrícia e Ginecologia
O tromboembolismo venoso na contraceção oral
combinada: uma revisão da literatura
Artigo de revisão
Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina
Luís Jorge Fonseca Maia de Sampaio Morais Orientado por: Dr. Joaquim Nunes
2015/2016
1
Resumo
Desde o inicio dos anos 60 do século XX, os contracetivos orais combinados
(COC) são utilizados no mundo inteiro de forma a prevenir a gravidez não desejada e
as respetivas consequências. Desde então, está documentado cientificamente a sua
relação com o tromboembolismo venoso (TEV), que se mantém atualmente como o
efeito adverso mais importante da contraceção hormonal. Ao longo dos anos, vários
grupos de investigação tentaram estudar este risco trombótico com as diferentes
formulações, e associações entre os COC e os restantes fatores de risco do TEV,
como a idade avançada, excesso de peso ou obesidade e a presença de trombofilia
documentada. Foi feita uma pesquisa sistemática da base de dados do PubMed e
outras revistas para todos os artigos relevantes publicados, em inglês, desde 2009 que
incluíam COC de segunda, terceira e quarta geração, tendo sido selecionados os
considerados relevantes para o objectivo final do trabalho.
Palavras chave: tromboembolismo venoso, contraceção oral combinada,
contracetivos orais combinados, trombose venosa profunda, embolismo pulmonar.
2
Abstract
Since the early 60’s of the twentieth century, combined oral contraceptives (COC)
are used worldwide in order to prevent unwanted pregnancy and its consequences.
Since then, it is scientifically documented their relation with venous
thromboembolism (VTE), which stands today as the most important adverse effect of
hormonal contraception. Over the years, several research groups have attempted to
study this thrombotic risk with the different formulations and the associations
between COC and the other risk factors of VTE, like advanced age, overweight or
obesity and the presence of thrombophilia. A systematic search was made using the
PubMed database and other journals for all relevant articles published in English
since 2009 that included second, third and fourth-generation COC, having been
selected the relevant ones to the ultimate goal of this paper.
Keywords: venous thromboembolism, combined oral contraception, combined oral
contraceptives, deep venous thrombosis, pulmonary embolism.
3
Índice
1 – Introdução p.04
2 – Material e métodos p.06
3 – Resultados e Discussão p.07
3.1 – Epidemiologia p.07
3.2 – Contracetivos orais combinados p.07
3.2.1 – Tempo de utilização de COC p.10
3.2.2 – Efeitos trombóticos dos COC p.10
3.2.2.1 – Doses de estrogénios p.11
3.2.2.2 – Tipo de prostagénio p.12
3.2.2.3 – Alterações homeostáticas durante
a utilização de CO p13.
3.3 – Outros fatores de risco de TEV p.15
3.3.1 – Idade p.15
3.3.2 – Excesso de peso e obesidade p.16
3.3.3 – Trombofilias p.17
3.4 – Recomendações às populações em risco p.18
3.5 – Recorrência p.19
3.6 – Conhecimento do paciente sobre o risco de TEV
associado aos COC p.19
4 – Conclusão p.21
5 – Agradecimentos p.23
6 – Bibliografia p.24
4
1 – Introdução
Desde o início dos anos 60 do século XX, “a pílula” é utilizada no mundo inteiro
de forma a prevenir a gravidez não desejada e as respetivas consequências.1 Desde
então, está documentado cientificamente a relação da contraceção hormonal
combinada (CHC) com o risco de doença cardiovascular.2 Novas formulações, orais e
não orais (transdérmicas e vaginais) têm sido estudadas recentemente para avaliação
do risco trombótico.
No final do séc. XX, mais de 100 milhões de mulheres no mundo todo recorriam a
métodos contracetivos hormonais, das quais 93 milhões utilizavam contracetivos orais
combinados (COC), segundo a OMS.3 Em 2013, a UNDP (United Nations
Development Programme) 4 relatou que 9% das mulheres entre os 15 e 49 anos
recorrem a COC. Globalmente, os COC são a segunda forma de contraceção
reversível mais utilizada e têm a distribuição geográfica mais abrangente de todos os
métodos modernos.1 A contraceção ideal tem de ser eficaz e de uso simples, de forma
a corresponder às preferências da mulher ou do casal, e impor um risco mínimo para a
saúde.
O risco vascular potencialmente relacionado com a utilização de contraceção
hormonal, que inclui o tromboembolismo venoso (TEV) e os raros eventos arteriais
(especialmente AVC), é o foco atual das atenções devido ao progressivo aumento da
prevalência de fatores de risco vasculares entre as mulheres.5
O TEV inclui a trombose venosa profunda (TVP) pélvica ou do membro inferior, e
a complicação, a embolia pulmonar (EP). É uma doença multifatorial complexa que
envolve a interação entre fatores de risco de trombose hereditários e adquiridos
(obesidade, pós-cirúrgico, neoplasia, imobilização prolongada, tabaco), destacando-se
no sexo feminino os hormonais, como a gravidez e a terapêutica hormonal. O TEV
está associado a uma elevada taxa de recorrência e a sobrevida reduzida.6 Não é uma
doença comum antes da menopausa e sabe-se que a incidência aumenta com a idade.7
Estudos recentes reportam que a incidência em mulheres jovens tem aumentado nos
últimos 10 anos, atingindo atualmente uma incidência anual de 4 casos por 10000
jovens em idade fértil 2, o que pode estar relacionado com um aumento dos fatores de
risco trombótico. Na subpopulação que inclui mulheres sob contraceção hormonal
oral, a incidência anual de TEV aumenta, e é próxima de 7 casos por 10000 pessoas,
sendo 10 vezes mais prevalente que os eventos arteriais.2 Estes números indicam um
5
risco absoluto baixo, mesmo para utilizadores de COC. Contudo, ao serem largamente
utilizados, são responsáveis por um importante número, se não a maioria, de todas as
tromboses venosas em mulheres jovens.
6
2 – Material e métodos
Na base de dados do PubMed e em coleções de revistas/periódicos electrónicos da
b-on, foram pesquisados artigos com as seguintes palavras-chave: "hormonal
contraception/contraceptives" ou "oral contraception/contraceptives" e "venous
thromboembolism" ou "venous thrombosis". De toda a bibliografia publicada desde
2009, os artigos considerados relevantes foram revistos, tendo sido selecionados pelo
valor estatístico e pertinência face ao objetivo deste trabalho. Foram excluídos artigos
não escritos em inglês. A pesquisa inicial foi complementada com artigos adicionais
identificados através da revisão de referencias bibliográficas de publicações
selecionadas. Foram utilizadas revisões sistemáticas e metanálises, ensaios clínicos
controlados e aleatorizados, estudos prospectivos controlados e não controlados,
estudos retrospectivos e estudos observacionais publicados, dando prioridade aos
trabalhos de maior relevância científica.
7
3 – Resultados e Discussão
3.1 – Epidemiologia
Ao longo dos anos, alguns estudos foram desenvolvidos de forma a determinar o
risco relativo de TEV em utilizadores de COC, em comparação com não utilizadores.
Na base destes estudos está um, conduzido por uma equipa da OMS, em 1998 3, que
concluiu que os utilizadores de COC têm um risco de TEV três a seis vezes mais
elevado que as não utilizadoras. M. Gourbil et al. 8, num estudo que decorreu em
2012 em 30 hospitais franceses, com 2966 mulheres entre os 15 e 40 anos, internadas
por embolia pulmonar, trombose cerebral venosa, AVC isquémico ou enfarte do
miocárdio, reportaram que 27,1% dos casos identificados tinham sido expostos a
COC, dos quais 56,3% corresponderam a eventos tromboembolíticos venosos. Este
estudo avaliou ainda os fatores de risco venosos e arteriais, concluindo que a
proporção de casos não associados a quaisquer fatores de risco foi maior para
mulheres sob contraceção oral combinada de terceira e quarta, do que primeira e
segunda geração.
3.2 – Contracetivos orais combinados
Atualmente, as mulheres dispõem de diferentes métodos de contraceção hormonal:
os combinados de estrogénio-prostagénio e os de prostagénio isolado, disponíveis em
formulações orais e não-orais, com variadas doses hormonais.
Os primeiros COC consistiam numa dose alta diária de estrogénios sintéticos
(entre 150-100 µg de etinilestradiol (EE) ou mestranol) combinados com altas doses
de um prostagénio androgénico como a noretisterona 9. Devido a relatos do aumento
do risco de doença CV, as formulações dos COC têm sido alteradas ao longo dos
últimos 50 anos. Os COC modernos contêm 15-30 µg de EE 10, ou outras doses de
estradiol natural (E2), combinados com prostagénios de nova geração, com atividade
prostagénica mais forte e menos efeitos andrógenos como acne, hirsutismo e efeitos
no metabolismo lipídico 2.
Os COC são classificados em diferentes gerações de acordo com o tipo de
prostagénio a que é associado o estrogénio. Os contracetivos de primeira geração,
8
contendo acetato de noretisterona, linestrenol (molécula atualmente fora do mercado),
diacetato de etinodiol ou noretinodrel não são utilizados. Os COC disponíveis
atualmente são de segunda e terceira geração: os de segunda geração contêm
norgestrel ou levonorgestrel e, desde o início da década de 1980, três grandes novos
prostagénios (norgestimato, desogestrel e gestodeno) compreendem os contracetivos
de terceira geração. A drospirenona, um antagonista da aldosterona, e o acetato de
ciproterona são moléculas que apresentam um elevado efeito anti-androgénico e são
classificados como contracetivos de nova geração 1,2 (quarta geração para alguns
autores 11 - tabela 1).
Tabela 1: Gerações de prostagénios.12
1ª Geração 2ª Geração 3ª Geração 4ª Geração Noretisterona
(ou noretindrona)
Levonorgestrel Desogestrel Ciproterona
Linestrenol Norgestrel Gestodeno Drospirenona Diacetato de
etinodiol Norgestimato Cloromadinona
Dienogest
Desde o início da comercialização dos COC, a dose de EE tem diminuído, com o
objetivo de reduzir o risco de eventos vasculares, em especial de TEV.5 Atualmente, o
estrogénio usado em todos os COC é EE (tabela 1), exceto em dois produtos: o
primeiro, disponível desde 2009, contém entre 1 e 3 mg de valerato de estradiol
(EV)5, apresentando uma dosagem mais dinâmica de esteróides muito semelhante às
hormonas sexuais, pois a dose de estrogénio vai diminuindo ao longo do ciclo
enquanto a dosagem do prostagénio vai aumentando 12; e o segundo, no mercado
desde 2011, contém 1,5mg de 17β-estradiol (E). A descoberta de novos prostagénios
conduziu a uma gradual diminuição da dose de EE. 5
9
Tabela 2: COC com EE comercializados atualmente em Portugal (exemplos) 10,13
Nome comercial Composição COC monofásicos
Marvelon® Desogestrel + EE (150 µg + 20µg) Mercilon®, Novynette® Desogestrel + EE (150 µg + 30 µg)
Microgeste® e Minesse® Gestodeno + EE (60 µg + 15µg) Minigeste®, Estinette®, Harmonet® Gestodeno + EE (75 µg + 20µg)
Gynera®, Minulet®, Effiplen® Gestodeno + EE (75 µg + 30µg) Miranova® Levonorgestrel + EE (100 µg + 20µg)
Microginon® Levonorgestrel + EE (150 µg + 30µg) Belara®, Libeli® Cloromadinona + EE (2000 µg + 30µg)
Valette®, Denille® Dinogest + EE (2000 µg + 30µg) Yasmin® Drospirenona + EE (3000 µg + 30µg)
Yasminelle®, Yaz® Drospirenona + EE (3000 µg + 20µg) COC bifásicos
Gracial® Desogestrel (25/125 µg) + EE (40/30µg) COC trifásicos
Tri-gynera®, Tri–Minulet® Gestodeno (50/70/100 µg) + EE (30/40/30µg)
Tri–Nordiol® Levonorgestrel (50/75/125 µg + EE (30/40/30µg)
CO constituídos apenas por progestagénios Cerazette® Desogestrel 75 µg
CO antiandrogénicos
Diane35® Acetato de ciproterona / EE (2000 µg / 35µg)
Em França, onde aproximadamente 4,3 milhões de mulheres são diariamente
expostas a COC (i.e. por volta de 30% da população de mulheres francesas em idade
fértil), ocorreu um aumento, em 2009, do uso de contracetivos orais de terceira e
quarta geração, em detrimento dos de primeira e segunda, correspondendo a metade
dos utilizadores em 2011. Num estudo epidemiológico de coorte que decorreu neste
país14, entre 2001 e 2011, registou-se um número médio anual de eventos
tromboembolíticos atribuídos à utilização de contracetivos orais de 2529, tendo sido
31% associados a contracetivos de primeira e segunda geração e 69% a contracetivos
de terceira e quarta geração.
10
3.2.1 – Tempo de utilização de COC
Martinelli et al.15, num estudo retrospetivo, avaliaram 1907 mulheres em idade
fértil, das quais 909 estavam sob contracetivos hormonais (entre os quais COC, tendo
sido os de terceira geração os mais utilizados) entre 1994 e 2014. Tendo em conta a
idade, o período de utilização dos COC e outros fatores de risco trombótico como o
IMC e a presença de trombofilias, foi possível determinar o risco de TEV nesta
população. Em comparação com as não utilizadoras, as mulheres que tiveram um
evento trombótico no primeiro ano de contraceção, apresentaram um risco superior de
TEV (tabela 3), não tendo os resultados variado significativamente após o ajuste com
o IMC e a presença de trombofilías. O mesmo estudo concluiu ainda que esta
diferença do risco trombótico no primeiro ano de utilização, em mulheres que usaram
pela primeira vez contracetivos, foi superior em idades ≤ 30 anos. No entanto, em
mulheres com > 30 anos, o período de utilização não influenciou o risco.
Tabela 3: Relação entre o risco de TEV e o tempo de utilização de contracetivos
hormonais. 15
Tempo de utilização OR (IC 95%)
Não utilizadoras 1
≤1 ano 9.0 (6.9–12.2) 1-5 anos 6.5 (4.8–8.7) ≥5 anos 5.9 (4.4–8.1)
OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança
3.2.2 – Efeitos trombóticos dos COC
Atualmente não existe evidência que a terapêutica com prostagénios isolados está
associada a um aumento do risco trombótico. De facto, os efeitos protrombóticos dos
COC estão sobretudo relacionados com a exposição e a dose dos estrogénios,
enquanto que os prostagénios parecem reverter estes efeitos dos estrogénios, 16
havendo também diferenças no risco de TEV quando comparados diferentes
prostagénios.
11
3.2.2.1 – Doses de estrogénios
Foram realizados vários estudos que incidiram nas doses diárias hormonais dos
estrogénios, tendo sido demonstrado que a redução das doses diárias de EE de 100
para 50 µg, e de 50 para 30 µg resulta numa diminuição importante do risco
trombótico.2
Através de estudos de coorte foi possível avaliar o risco dos diferentes grupos de
COC. Ao comprar COC fásicos, ou seja, com alterações na concentração de EE ao
longo do ciclo, com monofásicos de 30 µg de EE (com o mesmo prostagénio e na
mesma concentração), Lidegaard et al. 17 mostraram que os contracetivos fásicos
conferem um ligeiro, mas não significativo, aumento do risco de TEV, o que pode ser
explicado devido à concentração total ligeiramente superior de estrogénio do primeiro
grupo. O mesmo estudo concluiu que COC com desogestrel ou gestodeno,
combinados com 20 µg EE, implicaram um risco relativo de TEV 23% e 17% mais
baixo, respetivamente, quando comparados com COC com o mesmo prostagénio e 30
µg de EE. No entanto, esta diminuição do risco de TEV não se verificou ao reduzir a
concentração de EE de 30 µg para 20 µg nos COC com drospirenona.
Devido às diferenças observadas no risco trombótico induzido por formulações
contendo a mesma dose de estrogénio mas diferentes prostagénios, considera-se que o
efeito trombótico destes contracetivos não é estritamente dependente da dose de
estrogénio, mas sim da “estrogenicidade total”. Esta variável aumenta de acordo com
o aumento da dose de estrogênio, mas diminui com o aumento da atividade
antiestrogénica do prostagénio. Prostagénios de terceira geração, assim como a
drospirenona e o acetato de ciproterona, possuem uma atividade antiestrogénica mais
fraca do que o levonorgestrel e, portanto são menos potentes a compensar os efeitos
protrombóticos de estrogénio. Assim, COC com prostagénios de terceira geração
(desogestrel ou gestodeno), drospirenona ou acetato de ciproterona têm uma maior
"estrogenicidade total", em comparação com os de segunda geração, o que pode
explicar o risco trombótico mais elevado destas formulações.11
12
3.2.2.2 – Tipo de prostagénio
O risco trombótico também varia com o tipo de prostagénio combinado com EE:
ao comparar com formulações de segunda geração a doses idênticas de EE, Gourdy et
al. documentaram que o risco de TEV é maior com prostagénios de terceira geração,
assim como com prostagénios de nova geração, como o acetato de ciproterona e
drospirenona (tabela 4).5
Tabela 4: Risco relativo de TEV observado no primeiro ano de contraceção com
30 a 40 µg de EE combinado com diferentes prostagénios. 5
Prostagénio Risco relativo (IC 95%) Levonorgestrel 1.91 (1.31-2.79) Norgestimato 3.37 (2.38-4.76)
Gestodeno 4.38 (3.65-5.24) Desogestrel 5.58 (4.13-7.55)
Acetato de Ciproterona 6.68 (4.50-9.94) Drospirenona 7.90 (5.65-11.0)
Sem COC 1 IC, intervalo de confiança
Foi feita análise da população dinamarquesa 17 com mulheres entre os 14 e 49 anos
de idade sem história de doença trombótica, que foram seguidas entre 2001 e 2009,
sob COC com a mesma dose de estrogénio, contendo como prostagénio desogestrel,
gestodeno, acetato de ciproterona ou drospirenona. Estas associações conferiram o
mesmo risco relativo de TEV, um risco que é cerca de 2 vezes superior aos COC com
a mesma dose de estrogénio combinado com levonorgestrel (segunda geração).
Gronich et al. 18, num estudo de coorte de base populacional, concluíram que o uso
de COC contendo drospirenona (de destacada importância atualmente devido à
crescente utilização) estava associado a um risco aumentado de TVP e EP, mas não de
trombose arterial, quando comparados com COC de terceira geração (risco relativo
1,43, IC 95% 1,15-1,78) e de segunda geração (risco relativo 1,65, IC 95% 1,02-
2,65). Fatores de risco independentes de TEV da drospirenona incluíram a idade,
obesidade e história de cancro, o que pode condicionar a utilização deste prostagénio.
Num estudo posterior, Bird et al. 19 puseram em questão se o risco trombótico
associado à drospirenona se alteraria com a dosagem de EE, obtendo um resultado
13
paradoxal: o risco de TEV foi superior em composições da mesma concentração de
drospirenona associada a 20 µg de EE quando comparadas com 30 µg de EE. Uma
revisão da literatura atual 20 tentou esclarecer este possível risco trombótico superior
com COC contendo drospirenona, em comparação com outros COC. Os resultados
indicam que a literatura disponível não é suficiente para responder à questão, já que
os estudos retrospectivos sugeriram um risco aumentado, enquanto que os estudos
prospectivos não mostraram diferença estatisticamente significativa. Os autores
concluem que qualquer alteração no risco absoluto com a drospirenona terá baixo
valor absoluto, não havendo evidência científica que apoie a prescrição de outros
COC em detrimento dos contendo drospirenona.
3.2.2.3 – Alterações homeostáticas durante a utilização de CO
Os avanços diagnósticos das tromboses permitiram interpretar as relações entre os
múltiplos efeitos dos COC nos parâmetros homeostáticos e o consequente risco de
TEV. A evidência indica que os COC aumentam os níveis plasmáticos de
fibrinogénio, da protrombina, e dos fatores de coagulação VII VIII e X; e diminuem
moderadamente os níveis de fator V.11
Franchi et al. 21, avaliaram o efeito de fatores de risco de TEV conhecidos (sexo,
idade, menopausa e hormonoterapia) sobre os valores plasmáticos destes
anticoagulantes naturais, numa população saudável. No que se refere à subpopulação
de jovens saudáveis em idade fértil, utilizadores de COC (não especificados) tinham
valores plasmáticos inferiores de antitrombina (AT) quando comparados com não
utilizadores, apenas em idades jovens (-6,13 UI/dL, IC 95%:–12.2 - –0.04, p=0.045,
aos 25 anos), aumentando ao longo da vida (-1,26 UI/dL, IC 95%: –7.35 - 4.83,
p=0.585, aos 45 anos). Também os níveis plasmáticos de proteína S (PS) são
inferiores não mulheres não medicadas com COC, sem um termo de interação
estatisticamente significativo entre a idade e a COC. Por outro lado, os valores
plasmáticos de proteína C (PC) foram superiores em utilizadores de COC, quando
comparado com não-utilizadores, em todas as idades, mas mais marcado com o
avançar da idade: 8,84 UI/dL, IC 95%:–4.08 - 21.76 aos 25 anos e 17,21 UI/dL
IC95%: 4.29-30.13 aos 45 anos. Face ao risco trombótico, estes valores aumentados
de PC podem ser parcialmente explicados pelos níveis elevados dos inibidores major
14
da PC, i.e. o inibidor proteína C, α1-antitripsina (α1-antiprotease) e α2-
macroglobunina 11.
Paralelamente, Bucciarelli et al.22 concluíram que níveis borderline baixos de AT,
PC e PS em indivíduos sem trombofilías diagnosticadas estavam associados a um
aumento de 2 vezes do risco de TEV.
Além deste efeito inibidor, um outro fenómeno interessante relacionado com o
sistema proteína C foi observado em utilizadoras de COC: apesar de apresentarem
valores superiores de PC, estas doentes eram mais resistentes ao efeito anticoagulante
da PC ativada que o grupo controlo. Esta sensibilidade plasmática à PC ativada é
influenciada por alguns fatores de coagulação e proteínas anticoagulantes que
apresentam níveis plasmáticos consideravelmente diminuídos em utilizadores de
COC, nomeadamente a protrombina, a PS e o TFPI (tissue factor pathway inhibitor).
No entanto, as alterações a nível da protrombina parecem não ter muita influência na
resistência à PC ativada, nem no risco de TEV nos utilizadores de COC. Um dos
estudos descritos indica uma resistência ao efeito da PC ativada mais marcada nos
utilizadores de COC de terceira geração, quando comparados com os de segunda
geração, explicado por níveis de PS mais baixos em utilizadores deste tipo de
contracetivos 11. A proteína S ao ser um cofator não enzimático da PC ativada na
inativação dos fatores Va e VIIIa, aumenta significativamente a atividade
anticoagulante desta. Isto explica o mecanismo que leva a que níveis baixos de PS
afetem a função do sistema PC e consequentemente aumentem a produção de
trombina, na presença de PC ativada 23.
Hackeng et al. 24 sugerem que o TFPI possa favorecer a função anticoagulante do
sistema da PC, portanto a diminuição da função do TFPI aumenta o potencial pró-
coagulante do plasma e, por conseguinte, a geração de trombina não é eficazmente
controlada pelo sistema da PC. Ainda, a inibição inadequada do fator Xa pelo TFPI
pode aumentar o nível de fator Xa, e, como este protege o fator Va contra a inativação
pela PC ativada, o aumento da concentração plasmática do fator Xa também pode
contribuir para o desenvolvimento da resistência a PC ativada. Como o TFPI e a PS
atuam em estreita coordenação para regular negativamente a produção de trombina no
plasma, tanto na presença como na ausência da PC ativada, níveis baixos de ambas as
proteínas podem desta forma causar trombose.
Estão documentadas alterações da atividade fibrinolítica (diminuição da
concentração e ativação do inibidor do ativador do plasmonogénio PAI-1, e aumento
15
dos níveis plasmáticos de ativador tecidual do plasminogénio (tPA) e
plasmonogénio), no entanto devido à falta de evidência clínica trombótica não serão
discutidas nesta revisão 11.
Estes efeitos na coagulação tendem a potenciar o efeito das trombofilias
hereditárias 25, o que levanta a questão de se fazer ou não o rastreio para trombofilias
antes de prescrever alguma contraceção hormonal.
Em 1999 foi desenvolvido um modelo multicausal de trombose de forma a
incorporar as interações entre os fatores de risco genéticos e adquiridos de TEV 26. De
acordo com este modelo, os COC provocam alterações na coagulação que favorecem
o estado protrombótico induzido pelas alterações genéticas pré-existentes. Estes
efeitos sinérgicos dos fatores de risco genéticos e adquiridos causam um considerável
aumento do potencial trombótico, que pode originar um episódio trombótico. Isto
pode explicar a elevada taxa de TEV durante o primeiro ano de contraceção, já que
mulheres com defeitos genéticos ou outros fatores de risco, ao iniciarem COC vão
sofrer um primeiro episódio trombótico durante este período, acabando por abandonar
este método hormonal.27
3.3 – Outros fatores de risco de TEV
Existem vários fatores de risco de TEV conhecidos não-modificáveis ou
modificáveis, incluindo a idade avançada, a predisposição genética, obesidade e
tabagismo, e é importante ajustar estes fatores ao fazer comparações entre COC.20
3.3.1 – Idade
A idade avançada é um forte fator de risco de eventos protrombóticos associados
ao uso de COC. Segundo um estudo de coorte feito na população dinamarquesa 28, o
risco trombótico entre os 15 e 19 anos foi de 1,84/10,000 mulheres por ano, tendo
sido três vezes superior em idades entre 45 e 49 anos (6,59/10,000) (tabela 5). Esta
diferença pode ser explicada em primeiro plano pela maior prevalência de alguns
fatores de risco de TEV na população mais velha. Além disso, a reduzida e retardada
geração de trombina no plasma das crianças e a inibição aumentada da trombina pela
alfa-2-macroglobulina pode também contribuir contribuiu para esta diferença 29. Um
outro estudo de coorte já referido (França, 2000-2011) 14, calculou que 31% dos
16
utilizadores acima dos 35 anos contribuíram para 46% dos casos de TEV atribuídos
ao uso de COC, apontando esta idade como um fator de risco em utilizadoras de
COC.
Todavia, é importante reconhecer a elevada frequência do uso de COC pela
população mais jovem, pois, além de proporcionar uma contraceção eficaz, estes
agentes desempenham um papel no tratamento de outras condições comuns na
adolescência, como as irregularidades menstruais, dismenorreia, síndrome pré-
menstrual, acne, etc. Os grandes estudos populacionais apontam para que os eventos
tromboembólicos venosos relacionados com COC em pessoas com menos de 20 anos
sejam 5,9 a 9,6% de todos os eventos relacionados com COC 30. Um estudo recente 31
feito numa instituição pediátrica concluiu que a maioria dos doentes com TEV ligado
a COC tinha múltiplos fatores de risco, sendo a obesidade o mais prevalente.
Tabela 5: Incidência de eventos tromboembólicos venosos nas diferentes faixas
etárias. 28
Idade Taxa por 10 000 mulheres/ano
15-19 1,84 20-24 2,98 25-29 3,60 30-34 3,77 35-39 4,21 40-44 5,25 45-49 6,59
3.3.2 – Excesso de peso e obesidade
Está descrito que os COC afectam o metabolismo da glicose, comprometem a
secreção de insulina e elevam os níveis de colesterol e de triglicerídeos. No entanto,
as formulações atuais tem um impacto clinico mais baixo nestes parâmetros.32 A
sociedade europeia de contraceção, numa revisão de 2014 32 expôs que o risco de
TEV em mulheres com excesso de peso ou obesidade aumenta 2-3 vezes em
comparação com aquelas com um peso ideal, sendo consistente com outros estudos
posteriores.33
Em 2003, Abdollahi et al. 34, num estudo caso-controlo em que foram avaliadas
382 doentes com excesso de peso (IMC≥25 e <30 kg/m2) ou obesidade sob COC,
17
obtiveram um risco 10 vezes maior de TEV em comparação com o grupo sem
contraceção (Tabela 6), o que confirma este efeito trombótico sinérgico da COC e
obesidade.
Tabela 6: Rico relativo de TEV nas diferentes categorias de IMC. 34
IMC OR (sem COC)
OR (com COC)
<25 1,0 4,6 ≥25 e <30 0,9 10,2 ≥30 1,5 9,8
OR, odds ratio; IMC, índice de massa corporal
3.3.3 – Trombofilias
Trombofilias são fatores hereditários ou não hereditários associados a um aumento
do risco trombótico. O TEV pode ser classificado como provocado (secundário, como
acontece na contraceção hormonal) ou não provocado (idiopática, como no cancro ou
trombofilia), dependendo da presença ou ausência de fatores de risco associados 35. O
tratamento standard do TEV inclui a anticoagulação a curto prazo para o primeiro
episódio provocado, mas pacientes com episódios recorrentes ou não provocados ou
fatores de risco para recorrência podem beneficiar de anticoagulação a longo prazo.
Só foram descritas recentemente algumas condições hereditárias que aumentam o
risco trombótico em utilizadores de contracetivos hormonais. Os fatores de risco
genéticos de TEV considerados major são as deficiências de antitrombina, proteína C
e proteína S e são encontrados em menos de 1% da população, aumentando o risco
trombótico entre 5 a 10 vezes. Já os fatores de risco moderado, como o fator V Leiden
e protrombina G20210A são condições mais prevalentes e com um risco relativo
considerável (2-5 vezes superior), mas a maioria dos portadores não desenvolverá
trombose. Existem ainda algumas condições minor, como variantes do fibrinogénio,
fator XIII e fator XI, que aumentam o risco trombótico entre 1 a 1,5 vezes 36. Estes
fatores de risco hereditários estão geralmente associados a alterações nos níveis
plasmáticos das proteínas anticoagulantes e fatores de coagulação.
Um estudo já referido 15, constatou que este efeito trombótico sinérgico entre o uso
de COC e a presença de anomalias da coagulação foi ligeiramente mais marcado no
18
primeiro ano de uso COC e particularmente em mulheres que os utilizavam pela
primeira vez, mas permaneceu elevado nos anos seguintes.
Compagni et al.37, num estudo que compreendeu a clínica de 250 ginecologistas
italianos, pretenderam avaliar o pertinência de fazer um rastreio genético (fator V de
Leiden e protrombina G20210A) em populações sob risco elevado de TEV
(nomeadamente, mulheres com antecedentes familiares ou um episódio pessoal
anterior). O estudo concluiu que, de momento, testar todas as mulheres sob risco de
TEV com uma bateria de testes genéticos e bioquímicos para trombofilias, antes de
prescrever um COC (a prática mais comum entre os ginecologistas italianos) não seria
custo-efetivo.
3.4 – Recomendações às populações em risco
Foram desenvolvidas umas recomendações pela OMS em 2009 38 para orientar os
clínicos face a mulheres que desejem fazer contraceção hormonal, mas tenham algum
fator de risco. Assim, mulheres com antecedentes pessoais de doença
tromboembolítica ou trombofilias biológicas documentadas, têm contraindicação para
COC. Igualmente, caso haja história familiar de TEV num parente de primeiro grau
em <60 anos, existe uma contraindicação relativa para terapia com COC. História
pessoal de trombose venosa superficial (TVS) não é contraindicação para COC 5,
apesar de ter sido demonstrado recentemente que existe um risco relativo de 43,0%
(IC 15,5-119,3) nestes casos. 39
Apesar do rastreio de rotina das trombofilias não ser recomendado 40, a menos que
haja história familiar de TEV num parente de primeiro grau em < 60 anos 38, um
número crescente de doentes nas ultimas décadas têm sido diagnosticadas desta forma
de qualquer tipo de trombofilia, demonstrando perante os clínicos vontade de estarem
sob contracetivos apesar do risco conhecido.41 Neste caso, as recomendações de
primeira-linha são um método de contraceção hormonal com um prostagénio isolado 38, no entanto são necessários mais estudos sobre a segurança desde método neste
grupo de indivíduos 41.
No que diz respeito ao excesso de peso e obesidade, estes não são contraindicações
para COC. No entanto, deve ser dado a conhecer a estas mulheres o seu risco
trombótico, e deverão ser informadas acerca do risco adicional de estar sob este
19
método contracetivo, tendo presente que podem ser utilizados se outros métodos mais
seguros (contracetivos de um prostagénio isolado, por exemplo) não forem aceites.32
3.5 – Recorrência
Em mulheres que sofram um episódio de trombose venosa sob efeito de COC, um
risco transitório é removido no evento agudo. Doma et al.42 concluíram que esta
hipercoagulabilidade persiste algum tempo após o episódio trombótico, não estando
relacionada na maioria das pacientes com a presença de alguma trombofilia (os
autores admitem no entanto que pode haver limitações na pesquisa de trombofilias).
A duração da terapêutica anticoagulante após o primeiro episódio de TEV
permanece controversa, sendo importante estudar o risco absoluto de recorrência e os
fatores de risco da doença. A taxa de recorrência dos episódios de TEV associados ao
uso de COC após o fim da terapêutica anticoagulante, foi estimada por Vaillant-
Roussel et al.43 em 5,1% após um ano e 14,5% nos 5 anos seguintes, tendo sido
associados a uso continuado de COC, síndrome fosfolipídico e deficiências de alguns
fatores trombofílicos (PC ou fator II, mas não de PS ou fator V). Por outro lado, Le
Moigne et al. 44 determinaram que as mulheres jovens com um primeiro episódio de
TEV ligado à contraceção oral combinada, depois da descontinuação da terapêutica
anticoagulante, estão sob um baixo risco de recorrência. Os autores não detetaram
diferença significativa na incidência de recorrência de TEV entre utilizadoras de COC
e não-utilizadoras, sugerindo que a terapêutica anticoagulante prolongada é
justificada, exceto se existirem fatores de risco persistentes.
3.6 – Conhecimento do doente sobre o risco de TEV associado aos COC
Informar o doente do risco de TEV faz parte da clinica médica e é um elemento
importante na decisão clínica. Em 2002, Berry et al. 45, num estudo empírico (com
atuais utilizadores, antigos utilizadores e não-utilizadores), testaram o conhecimento e
a compreensão das bulas do risco absoluto e relativo de TEV na utilização de COC.
Os resultados mostraram que menos de 12% das mulheres (com ensino superior)
compreendeu plenamente os níveis absolutos de risco dos COC, sendo o risco relativo
mal compreendido, com menos do que 40% dos participantes com entendimento
completo, e 20% mostrando nenhuma compreensão. Mais recentemente, Machado et
20
al. 46 concluíram que o grau de preocupação destas mulheres em relação a este risco
de TEV mudava consoante o modelo de apresentação do risco: a maioria das
mulheres (67,9%) mostrava-se preocupada quando o risco era apresentado sob a
forma de risco relativo; no entanto não havia grande impacto quando o risco lhes era
apresentado sob a forma de risco absoluto ou atribuível.
21
4 – Conclusão
O TEV permanece como o efeito adverso principal de qualquer terapêutica
hormonal de contraceção, sendo muito superior ao risco arterial. Contudo, os
benefícios dos contracetivos orais sobrepõem os efeitos adversos trombóticos. Apesar
dos sintomas de TEV se sobreporem aos de muitas outras doenças e poderem ser
vagos no episódio agudo, devido aos números crescentes de utilização de COC, os
médicos prescritores precisam de manter um índice de suspeição alto de TEV para
mulheres que usam COC, e de estarem informados de forma a fazerem a escolha
correta face ao perfil de cada doente.
O risco de TEV associado aos COC está sobretudo relacionado com a exposição a
estrogénios exógenos, enquanto os prostagénios parecem reverter este efeito. Assim,
ao longo dos anos foi demostrado que reduzir a dose de EE leva a uma diminuição
significativa do risco trombótico, tendo as formulações atuais 15 a 30 µg de EE. O
risco de TEV varia também com os diferentes prostagénios, tendo sido superior, em
vários estudos, nas formulações de quarta e terceira geração, quando comparadas às
de segunda geração. Estudos recentes que incidiram num possível risco aumentado da
drospirenona em comparação a outros prostagénio, não tendo sido esclarecedores.
Concluiu-se ainda que este risco aumentado de TEV foi superior no primeiro ano de
contraceção.
Vários grupos de investigação dedicaram-se às alterações patológicas a curto e
longo prazo da utilização dos COC. De uma forma geral, relatou-se o aumento de
algumas moléculas com características protrombóticas, como alguns fatores de
coagulação, e a diminuição de outras com ação anticoagulante, como a PS e AT;
paradoxalmente existe um aumento da PC. No entanto, os níveis plasmáticos
diminuídos de PS e TFPI, que são ambos considerados fator de risco major de TEV,
são possivelmente responsáveis pelo aumento da resistência da PC ativada durante
contraceção hormonal e podem explicar o risco elevado de trombose em utilizadores.
Ainda, estes efeitos na coagulação tendem a potenciar o efeito de trombofilias
hereditárias.
Entre as mulheres que desenvolvem TEV, muitas têm fatores de risco trombótico
adicionais, como predisposições genéticas para trombose ou fatores de risco
adquiridos (idade avançada, excesso de peso ou obesidade, malignidade, tabagismo,
22
etc.). Assim, é importante ajustar estes fatores ao fazer comparações entre COC.
Estudos recentes apontam para que mulheres acima dos 35 anos tenham um risco de
TEV aumentado em comparação às restantes faixas etárias. No que toca a doentes
com um IMC elevado (IMC≥25), a evidência recente aponta para um risco aumentado
2 a 3 vezes em comparação com aquelas com um IMC ideal (18≥IMC<25).
A presença de trombofilias hereditárias tem impacto sobre o risco de TEV
relacionada com os COC, no entanto, o rastreio genético e bioquímico antes da
prescrição de contracetivos mostrou não ser custo-efetivo para a população em geral e
deve ser direcionado apenas para as populações de alto risco.
Uma série de recomendações para a correta prescrição de COC foram propostas
pela OMS em 2009, não tendo sido abrangidos todos os pontos apresentados neste
trabalho.
Em conclusão, a escolha do COC deve ser feita sempre em conjunto com o doente,
tendo como base critérios de elegibilidade médica adequadas. Não existem atualmente
evidências científica que apoiem a escolha de um COC em detrimento de outro, tendo
em conta apenas o seu perfil de segurança trombótico.20 Este trabalho concluiu ainda
que o efeito sinérgico de alguns fatores de risco e os efeitos protrombóticos dos COC
devem ser tidos em conta pelo médico prescritor para ponderação do risco trombótico
acrescido nestas doentes.
23
5 – Agradecimentos:
Obrigado ao Dr. Joaquim Nunes, por ter sido o meu tutor e mentor durante este
trabalho e me ter permitido desenvolver esta paixão pela especialidade, e à clínica de
obstetrícia e ginecologia por esta oportunidade.
Obrigado à Faculté de Medicine Paris-Sud, por ter sido uma casa emprestada neste
último ano e me ter providenciado uma grande parte da bibliografia utilizada neste
trabalho.
Obrigado à FMUL, por ter sido um ponto de partida há seis anos atrás e ser hoje
um ponto de embarque.
Agradeço ainda à minha família e amigos, pelo apoio e ajuda durante o ano em que
trabalhei neste projeto.
24
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