Módulo II Procedimentos Realizados Indicações DIAGNÓSTICOS TERAPÊUTICOS DIAGNÓSTICOS TERAPÊUTICOS.
Novos Alvos Terapêuticos no tratamento de doenças imunes
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NOVOS ALVOS TERAPÊUTICOS NO TRATAMENTO DE DOENÇAS IMUNES: PAPEL DOS RECETORES TOLL-LIKE
MESTRADO EM BIOQUIMICA
The Nobel Prize in Physiology and Medicine 2011
Bruce A. Beutler, Jules A. Hoffmann, Ralph M. SteinmanRalph M. Steinman,
The Father of Dendritic cells …
Descrição Geral
INTRODUÇÃO SISTEMA IMUNE INATO TLRs COMO SENSORES IMPORTANTES NA RESPOSTA IMUNE SISTEMA IMUNE ADQUIRIDO
TLRs NAS DOENÇAS IMUNES Doenças Oncológicas Doenças Autoimunes
Ateroesclerose Esclerose Múltipla Lupus Sistémico Eritematoso Diabetes do Tipo I Artrite Reumatoide
Alergia e Asma AGENTES TERAPEUTICOS COMO MODULADORES DA SINALIZAÇÃO DEPENDENTE
DE TLRs COMCLUSÕES
INTRODUÇÃOSistema Imune Inato
Importante na defesa do hospedeiroIndução
Citocinas inflamatórias
Doenças HumanasSistema Imune
Modulação da Sinalização mediada
pelos TLRs
Descoberta de novos Alvos terapêuticos
Doenças Autoimunes&
Inflamatórias
PAMPs
DAMPs
Video TLRs
INTRODUÇÃOSistema Imune Inato - TLRs
Fungi
INTRODUÇÃOSistema Imune Inato - TLRs
INTRODUÇÃOSistema Imune Inato - TLRs
INTRODUÇÃOSistema Imune Inato & Adquirido
INTRODUÇÃOInvestigação direccionada para os TLRs
DOENÇAS IMUNES
ONCOLOGICAS AUTOIMUNES
ASMA
TLRs ENVOLVIDOS:
TLR 1
TLR 2
TLR 3
TLR 4
TLR 7
TLR 8
TLR 9
TLRs NAONCOLOGIA
Principal causa de doenças cardiovasculares 20% de mortalidade Deposição de + lípidos
Doença autoimune Modificação lipoproteínas – Inflamação da parede
arterial Multifásica
1ª fase: Disfunção endotelial Acumulação de lipoproteínas aterogênicas na camada
sub-endotelial
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESAteroesclerose
colesterol
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESAteroesclerose
Leucócitos aderem ao endotélio
Citocinas secretadas podem ativar macrófagos residentes, células endoteliais, e células do musculo liso vascular, que participam ativamente na imunidade celular e contribuem para a inflamação local
Geração de uma placa e eventualmente formação de uma placa instável ou mesmo a rutura da placa
Libertação de muitos estímulos proinflamatorios, incluindo DAMPs
Representação esquemática dos novos papeis das citocinas na ateroesclerose e seus mecanismos de acção relativamente às suas células alvo.
OS TLRs Dados Controversos na literatura para o TLR4
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESAteroesclerose
TLR 2, 4
Ácidos Gordos
Dieta Rica em
Ácidos Gordos
Aterosclerose
FATORES GENETICOS
Uso de diferentes backgrouds de estirpes de ratinho TLR -/-
Duplo knock-out ApoE/TLR4 Duplo knock-out LDLr/TLR2
Duplo knock-out ApoE/TLR4
Wright et al. Michelsen et al. VS
Gene TLR4 mutação D299G
Comprometimento da sinalização do TLR4
Citocinas pró-inflamatóriasRisco de Ateroesclerose
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESEsclerose Múltipla
Doença crónica desmielinizante do sistema nervoso central (SNC)
Mediada por
Fatores ambientais
Fatores genéticos
DAMPs endógenos
PAMPs exógenos
Levam ao Inicio e Reincidência da
Doença
Modelo de Rato:Encefalomielite autoimune experimental (EAE)
Célula T
Célula TCélul
a T
Knockout TLR2 -/-Ou
Knockout TLR6 -/-
Wild-type
Resistência a EAE
TLR2 dimeriza com TLR 1 ou 6Heterodimeros funcionais
Potencial papel para
TLRs
Knockout MyD88 -/-
Resistência a EAE
Célula T
DC
[IL6, IL12 e IL17]
Citocinas proinflamato
rias
Infeções virais e bacterianas podem desencadear e agravar EAE
Estudos sobre o papel dos TLRs e MyD88
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESEsclerose Múltipla
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESEsclerose Múltipla
DCTLR4 -/-
EAE Agravad
a
IL-6, IL-23Th1
7
As Th17 são cruciais na patogénese
TLR9 -/-
Parcialmente
resistente a EAE
OU
EAE Severa
?
Controvérsia na literatura devido a:≠ agendamentos de imunização≠ péptidos encefalitogénicos
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESEsclerose Múltipla
Agonista
TLR2
PREVENÇÃO DA EAE
TregTregTregTregTreg
Expansão das Treg (ambas Treg CD8+ e CD4+)
As células Treg são cruciais na manutenção da homeostasia do sistema imune e tem mostrado regulação cruzada da função de outras subpopulações de células T.
De facto, a resposta da Tr1 tem-se mostrado reduzida em pacientes com MS, com decréscimo associado à IL10. As células Treg acumuladas no sistema nervoso central durante a fase de recuperação e a sua depleção tem mostrado inibir a recuperação.
Tr1
TregTregTregTreg
Treg acumuladas
no SNCDurante a
fase de recuperação
Associado a IL-10
TregTregTregTreg
Depleção
Inibe a recuperação
KnockoutTLR 9 -/-Anti-dsDNA
SLE mais severa
Ativação: pDCs Células T
IgG séricoIFN-α
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESLupus Eritematoso Sistemico (SLE)
Caracterização da doença Pequena vasculatura dos vasos sanguíneos Auto-anticorpos contra antigénios nucleares
Defeitos:• Apoptose• Depuração detritos celulares
ImportanteDesenvolvim
ento da Doença
TLR 9 apresenta um papel regulador
Rato MRL lrp/lrpKnockout TLR9 -/-
Auto-anticorpos anti-nucleosoma
paraAuto-anticorpos anti-RNP
Mudança
KnockoutTLR 9 -/-
Anti-dsDNA
SLE mais severa
Ativação: pDCs Células TIgG séricoIFN-α
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESLupus Eritematoso Sistemico (SLE)
TLR 9 apresenta um papel regulador
Polimorfismo no Codão stop do TLR5
Protege da SLEDiminui citocinas pro-inflamatorias
Anti-dsDNA
KnockoutTLR 3 -/-
SLE
Mortalidade
Efeito Protetor
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESDiabetes do Tipo I
Destruição seletiva das células β do pâncreas produtoras de insulina
Resposta Th1
Manifestação clinica Hiperglicemia Complicações associadas à diabetes, devido à ausencia de insulina
Células T CD8+
inclui Células do
sistema imune inato
Monócitos, expressão de TLR2 e TLR4 O TLR9 poderá também estar envolvido Fatores virais poderão ser importantes na indução de células T
CD8+ autoreactivas e em células T especificas para autoantigénios das células β do pancreas
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESDiabetes do Tipo I
Vírus kilham
Activação TLR9
Manifestação clinica de TDI
Ativação:Células β do
pâncreas &mDCs
Fatores virais poderão ser importantes para a indução de células T CD8+ autoreactivas e células T especificas para antigénios de células β do pâncreas.
Afeta 1% da população adulta Causa desconhecida & Prognóstico reservado Quebra da Tolerância Imunológica Artropatia inflamatória crónica progressiva
associada a dano articular Inflamação sinovial Hiperplasia Destruição severa das articulações Aparecimento de desordens cardiovasculares,
pulmonares, psicológicas e esqueléticas Incapacidade & Declínio Socioeconómico
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESArtrite Reumatoide (RA)
A patogénese da Artrite Reumatoide
Hipótese doEpiteto
Partilhado(Silver J & Govert SM,
1985)
Reviewed by PETER K. GREGERSEN, JACK SILVER, and ROBERT J. WINCHESTER, April 9, 1987
Susceptibilidade conferida por alelos que codificam para motivos comuns (QKRAA) na região HLA-DRB1
(human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 molecules that present the shared epitope)
Interações Ambientais e Genéticas na Artrite Reumatoide
Interações Ambientais e Genéticas na Artrite Reumatoide
Wistar rat
Sprague Dawley rat
Lewis Rat
BALB/c Mouse
C57BL/6N Mouse
C3H/HeN Mouse
http://www.criver.com/en-US/Pages/home.aspx
Estudo experimental
Importância dos TLRs no desenvolvimento da Artrite
Reumatoide
Os TLRs e seus respectivos ligandos na Artrite Reumatoide
Processo sinovial
imunológico e inflamação
Ativação do sistema imunitário inato
Ativação do sistema imunitário adaptativo
Citocinas e vias de sinalização intracelular na RA
TLRs 2, 3, 4, 7 and 9
Resposta tecidual mesenquimal
- Dano da cartilagem- Erosão do Osso
Os TLRs & SNCSistema Nervoso Autonomo e Artrite Reumatoide
Controlo da tolerância
imune pelos neuropeptidos
anti-inflamatorios
Pacientes com depressão
Níveis de citocinas
Tratamento com SSRIs (Fluoxetine e Citalopram)
Níveis de citocinas
Falha no tratamento com SSRIs
Níveis de citocinas mantém-se
TLR 3, 7, 8 e 9
Citalopram e Fluoxetine
Citocinas inflamatórias, como TNFα e IL6
TLR signaling
SSRIs como drogas antidepressivas e antirreumáticas
Consequências sistémicas da Artrite Reumatoide
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESAlergia
A Alergia é uma reação anormal do organismo que se manifesta em indivíduos hipersensíveis.
Predisposição hereditária Interação do gene com o ambiente
Hipótese Higiénica
Factores GENETICOS Factores
AMBIENTAIS
IgE
Antígeno
Mastócito
Receptor Fc
HistaminaLeucotrienesProstaglandinas
Degranulação
TH-2 Citocinas
IL-4 IL-5 IL-6
IgE
GM –CSF; TNFαIL-8 ; IL-9
Selectinas IntegrinasMoléculas de Adesão
Eosinófilos
IL-5IL-9
Enzimas Proteolíticas
IL-4
FcεRI
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESReação Alergica
Leucotrienos
eHistamina
Alergia Asma Brônquica
EspirrosCoriza aquosaCoceiraObstrução nasal
Tosse secaFalta de arCansaço respiratórioSibilos ou chiados
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESALERGIA E ASMA
A Asma acomete 300 milhões de pessoas de todas as idades (GINA, 2004).
caracterizada por limitação do fluxo aéreo e hiper-responsividade brônquica
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESAsma – Epidemiologia
A prevalência de doenças alérgicas atualmente é de 35% da população.
2011
Correia-de-Sousa et al. BMC Public Health 2011, 11:347
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESALERGIA E ASMA
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESASMA
Modelos Experimentais na Asma
ALERGENOS
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESASMA - Alergénios
TLRs NAS DOENÇAS IMUNESASMA
PAPEL DOS RECEPTORES TOLL-LIKEMODULADORES
ARTRITE REUMATOIDE
ASMA
ARTRITE REUMATOIDE
OPN305 (antagonista do TLR 2 – fase pré clinica)
NI0101(antagonista do TLR 4 – fase pré clinica)
TLRs2, 3, 4, 7, 8 e 9
VIAS DE SINALIZAÇÃO Associadas aos TLRs
ALERGIA/ASMA
AVE0675 (antagonista)NI0101QAX935/SAR21609VTX1463AZD8848
TLRs4, 7, 8 e 9
VIAS DE SINALIZAÇÃO Associadas aos TLRs
VIAS DE SINALIZAÇÃO Associadas aos TLRs
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Alvos terapêuticos na Artrite Reumatoide
Doença
Alvo Composto
Asma
TLR 9TLR9 CpG oligonucleotide; Antagonista, fase I
AVE0675
TLR 4Agonista (pre-clinico
NI0101
TLR 9TLR9 CpG oligonucleotide; Agonista, fase I
QAX935
SAR21609
TLR 8TLR8 ssRNA agonista; fase I
VTX1463
TLR7TLR7 pequena molecula agonista; fase I
AZD8848
TLR 9
1018 ISS inalado (CpG BODN)66
CpG-ODN, segunda geração
HYB2093 (CpG-ODN)
TLR9 CpG oligonucleotide agonist;
preclinical
AZD1419AstraZeneca/Dynavax Technologies
Conclusão
Adicione a sua conclusão aqui
TLRs NETWORK – MAPA DETALHADO DA SINALIZAÇÃO MEDIADA POR TLRs
OBRIGADA PELA
ATENÇÃO!
Questões
OBRIGADA PELA
ATENÇÃO!
QUESTIONS?