Neurologia: Fisiopatologia e farmacoterapia de doenças do sistema nervoso central

EpilepsiaEpilepsia

FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA I – 2007/2008

Epilepsia

Crise epiléptica

Síndroma polimórfico de distúrbio da actividade eléctrica do SNC causado por perturbação neurológica crónica subjacente. Recorrência periódica de crises epilépticas com ou sem convulsão.

1% da população

Crises epilépticas

Parciais ou focais Generalizadas

� Simples

� Complexas

� Com generalização secundária

� Ausências

� Tónico-clónicas

� Tónicas

� Atónicas

� Mioclónicas

⅓ < 1 crise/ano

⅓ 1-12 crises/ano

⅓ > 1 crise/mês

60% crises convulsivas

⅔⅓

70% remissão

30% epilepsia crónica

nº de crises nos 6 meses após 1ª

60% causa desconhecida

15% doença vascular (49% idoso)

6% tumor (11% idoso)

Paroxismo de disfunção cerebral devido a descarga anormal, excessiva de neurónios do SNC.

5-10% da população

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Inibição

Excitação

SNC

� O cérebro normal pode sofrer uma crise epiléptica. A sensibilidade e o limiar variam com o indivíduo. Ex: convulsões febris.

� Algumas situações representam uma elevada probabilidade de desencadearem uma crise epiléptica. Factores epileptogénicos: traumatismo craniano severo penetrante (50% risco), AVC, infecções…

� As crises epilépticas são episódicas. Factores precipitantes.

Factores endógenos

Factores precipitantesFactores epileptogéneos

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Factores epileptogénicos / precipitantes

Hiperventilação

Sono ou privação de sono

Estímulos sensitivos

Stresse

Flutuações hormonais

Fármacos

Álcool

Drogas de abuso

Anti-epilépticos

Factores perinatais

Traumatismo craniano

Infecções SNC

AVC

Doença neurodegenerativa

TumorDistúrbios metabólicos

Mecanismos de epileptogénese

� Alterações estruturais

� Alteração das propriedades bioquímicas das células

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Fármacos que podem causar crises epilépticas

Antimicrobianos / antiviraisβ-lactâmicos

Quinolonas

Aciclovir

Isoniazida

Ganciclovir

Anestésicos e analgésicosMeperidina

Tramadol

Anestésicos locais

ImunomoduladoresCiclosporina

OKT3

Tacrolimus

Interferon

PsicotrópicosAntidepressores

Antipsicóticos

Lítio

Abstinência de sedativos-hipnóticosÁlcool

Barbitúricos

Benzodiazepinas

Drogas de abusoAnfetamina

Cocaína

TeofilinaAgentes de contraste radiográfico

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Excitabilidade neuronial

Factores intrínsecos

Factores extrínsecos

� neurotransmissores

� moduladores de receptores

� astrócitos, oligodendrócitos…

� canais iónicos

� receptores / transdução

� tampão citoplasmático

� expressão proteica

Mecanismos de iniciação e propagação das crises par ciais

� Potenciais de acção de elevada frequência� Despolarização prolongada por influxo de Ca2+ → abertura de canais de Na+

dependentes do potencial → influxo de Na+

� Hiperpolarização pós-potencial mediada por receptores GABAérgicos ou canais de K+

� Hipersincronização

1. ↑ K+ extracelular

2. Acumulação de Ca2+ nos terminais préjuncionais

3. Activação de receptores NMDA

Mecanismos de iniciação e propagação das ausências

� Ritmos oscilatórios geralmente gerados durante o sono, por circuitos que conectam o tálamo e o córtex

� Interacção entre receptores GABAérgicos, canais de Ca2+ tipo T e canais de K+ localizados no tálamo

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Tratamento Neurologista com experiência no tratamento da epilepsia

Abordagem multidisciplinar

� Tratamento de condições clínicas associadas

� Evicção de factores precipitantes das crises

� Prevenção da recorrências das convulsões

� Aspectos psicológicos e sociais

AE e/ou cirurgia e/ou outras abordagens

Profilaxia com AE

Crise epiléptica

� O clínico raramente presencia uma crise epiléptica

� É fundamental a educação do doente, familiares e outras pessoas relacionadas com o doente

� Qualquer pessoa deve estar atenta a alguns aspectos relevantes:

� Algum factor precipitou a crise?

� Quanto durou a crise?

� Qual o comportamento do doente antes da crise? (alguma queixa? - aura)

� Houve movimentos anormais dos olhos?

� A convulsão foi localizada ou envolveu o corpo todo?

� Verificou-se perda de consciência?

� Observou-se incontinência urinária?

� Qual o comportamento do doente depois da crise? (confusão, amnésia, …)

DoenDoen çça de Parkinsona de Parkinson


Doença neurodegenerativa resultante da morte de neur ónios dopaminérgicos da substância nigra.

Sintomas motores:

� Tremor de repouso (85% dos doentes; tipicamente com início unilateral, distal)

� Rigidez (movimentos em “roda-dentada”)

� Bradicinésia com compromisso do controlo motor fino, suavidade de discurso e sialorreia

� Distonia

� Perturbação da marcha (apressado vs hesitante)

� Instabilidade postural (altamente incapacitante, fases avançadas, morbilidade/mortalidade)

75% Doença de Parkinson idiopática

25% Outras causas (genética, doenças neurodegenerativas ou cerebrovasculares, fármacos)Parkinsoninsmo

Sintomas não-motores:

� Perturbações do sono (sonolência diurna e desordens nocturnas, sonhos vividos e alucinações, apneia)

� Alterações sensitivas (“intranquilidade interior”/“acatísia”) e dor (nas extremidades; sintoma ou “wearing off”)

� Perda do olfacto (anosmia)

� Disfunção autonómica (hipotensão ortostática, obstipação, urgência e frequência urinária, sudação, seborreia)

Sintomas neuropsiquiátricos:

� Alterações do humor: depressão (intrínseca da doença; induzida ou agravada pela terapêutica; outras causas); ansiedade (isolada; acompanhada de depressão ou do compromisso cognitivo; flutuações motoras associadas àterapêutica)

� Alterações cognitivas (dificuldade em completar tarefas, planos a longo-prazo, memorização; doença, terapêutica ou outras causas)

� Alterações do comportamento (demência, sintomas psicóticos – delírios e alucinações visuais; factores de risco: depressão e demência, terapêutica)



-

+



� Degenerescência de neurónios dopaminérgicos (50-80% ⇒ sintomas)

� Presença de corpos de Lewis com elevada concentração de α-sinucleína

ACh GABA

DOPA

+ACh GABA

DOPA

Substância nigra Estriado

NORMAL

PARKINSON

� Deficiência no complexo 1 mitocondrial

� Lesão por radiacais livres e stresse oxidativo

� Disfunção proteossómica

� Apoptose

� Inflamação

� …

Estado acinético-rígido em 5-10 anos.

Morte por complicações relacionadas com a imobilização.

Perda de neurónios do hipocampo e cortex e consequente alteração na memória e cognição.

Demência

Doença de Alzheimer

Patologia

Tratamento farmacológicoAbordagem não-farmacológica� Inibidores da colinesterase

� Antagonistas dos receptores NMDA

� Vacina anti-Aβ

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Tratamento farmacológico

Objectivo geral:

� Diminuir o risco de morte

� Melhorar a qualidade de vida

� Prevenir a morte neuronal

Mecanismo de acção

Modificação da actividade decanais iónicos ou neurotransmissores

� Antagonismo de receptores NMDA (Felbamato)

� Promoção da acção do GABA (Topiramoato, Vigabatrina, Benzodiazepinas, Barbitúricos)

� Inibição da libertação de aspartato e glutamato (Lamotrigina)

� Bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem (Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato)

� Bloqueio de canais de Ca2+ tipo T e dependentes da voltagem (Ácido valpróico/Valproato, Etosuccimida)

☺ Atenuação da actividade convulsiva vs

� Prevenção de um foco convulsivo após lesão central

Selecção do fármaco antiepilético

� Fármacos mais antigos (fenitoína, ácido valpróico, carbamazepina, etossuximida) são mais frequentemente

usados por serem igualmente eficazes e menos dispendiosos que os fármacos mais recentes.

� É importante ter em conta:

Indutores enzimáticos

Carbamazepina

Fenitoína

Fenobarbital

Primidona

� Eficácia

� Reacções adversas – sedação, ataxia e diplopia; muitos podem causar toxicidade idiossincrática (rash, supressão da

medula óssea, hepatotoxicidade) que obriga a monitorização (funções hematológica e hepática).

� Conveniência da posologia

2ª linha Clobazam

Levetiracetam

Oxcarbazepina

Clobazam

Gabapentina

Levetiracetam

Fenitoína

Tiagabina

Clobazam

Clonazepam

Topiramato

Crises tónico-clónicasgeneralizadas primárias Crises parciais Ausências

CarbamazepinaLamotriginaValproato

Topiramato

CarbamazepinaLamotrigina

OxcarbazepinaValproato

Topiramato

EtosuccimidaLamotriginaValproato

1ª linha

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A evitar Tiagabina

Vigabatrina

Carbamazepina

Gabapentina

Oxcarbazepina

Tiagabina

Vigabatrina

Benzodiazepinas : Clobazam, Clonazepam, Clorazepato, Diazepam

� Emprego, carta de condução


Quando começar?

Convulsões recorrentes ⇒⇒⇒⇒ tratar

Iniciação e monitorização do tratamento farmacológi co

� Titulação da dose (5xT½) para minimizar reacções adversas → eficácia vs efeitos secundários

� Monitorização das concentrações plasmáticas → ajuste da dose / posologia (Fenitoína), adesão àterapêutica.

� Troca de fármaco ⇒ início e optimização do 2º fármaco, descontinuação do 1º

� Monitorização bioquímica e hematológica

Convulsão isolada ⇒⇒⇒⇒ tratar ou não tratar?

� Factores de risco associados a recorrência:

� Alterações no exame neurológico

� Mal epiléptico

� Paralisia pósictical

� Forte história familiar de convulsões

� Alterações do EEG

� Selecção do AE

� O AE só deve ser considerado ineficaz se o doente apresenta reacções adversas sem controlo adequado das convulsões

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Decreto-Lei n.º 45/2005,de 23 de Fevereiro

Doenças neurológicas11 - A carta de condução não deve ser emitida nem renovada a qualquer candidato ou condutor que sofra de uma doença neurológica grave, excepto se o pedido for apoiado por um parecer médico abalizado. Para esse efeito, os problemas neurológicos devidos a doenças, a operações do sistema nervoso central ou periférico, exteriorizados por sinais motores sensitivos, sensoriais ou tróficos que perturbem o equilíbrio e a coordenação, serão considerados em função das possibilidades funcionais e da sua evolução. Nestes casos, a emissão ou renovação da carta de condução poderá ser subordinada a exames periódicos em caso de risco de agravamento. 12 - As crises de epilepsia e as demais perturbações violentas do estado de consciência constituem um perigo grave para a segurança rodoviária se se manifestarem aquando da condução de um veículo a motor. Grupo 112.1 - A carta de condução pode ser emitida ou renovada sob reserva de um exame efectuado por uma autoridade médica especializada e um controlo médico especializado regular. A autoridade julgará da situação da epilepsia ou de outras perturbações da consciência, da sua forma e sua evolução clínica (não ter havido crises desde há dois anos, por exemplo), do tratamento seguido e dos resultados terapêuticos. Grupo 212.2 - A carta de condução não deve ser emitida ou renovada a qualquer candidato ou condutor que apresente ou possa apresentar crises de epilepsia ou outras perturbações violentas do estado de consciência.

Epilepsia e carta de condução

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Quando parar?

� Possível em 70% das crianças e 60% dos adultos

� Perfil do doente

• Controlo completo durante pelo menos 2 anos

• Um só tipo de crises

• Exame neurológico normal

• EEG normal

� É razoável descontinuar o tratamento ao fim de 2 anos do perfi l descrito num doente que

� Cumpra os principais critérios descritos anteriormente

� Esteja motivado

� Entenda os riscos e benefícios da descontinuação do tratamento

� Deve reduzir-se a dose ao longo de 2-3 meses , um fármaco de cada vez, cuidado especial com benzodiazepinas e barbitúricos (> 6 meses). Durante este período o doente deve evitar situações de risco.

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Aspectos especiais na mulher

Epilepsia e gravidez

� Normalmente a gravidez e o parto decorrem sem problemas

� A actividade da doença varia de mulher para mulher

� Importante acompanhamento frequente da grávida

� Avaliação da relação risco/benefício

� Monoterapia, menor dose eficaz (1º trimestre), administração de folato (defeitos no tubo neural)

� Indutores enzimáticos podem causar deficiência transiente de vitamina K no recém-nascido

Epilepsia e contracepção

� Valproato ou Lamotrigina

� Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e topiramato são indutores enzimáticos

Epilepsia e aleitamento

� Excreção variável no leite materno

� Benefícios do aleitamento materno

� Monitorização do lactente

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Tratamento não farmacológicoCirurgia

� Redução da frequência das crises (90% em 15-25% dos doentes) ou controlo total (70% dos casos)

� Avanços na avaliação pré-cirúrgica e em técnicas de microcirurgia

Estimulação eléctrica do vago

� Quando não há indicação para cirurgia

� Posicionamento de um eléctrodo bipolar na porção média-cervical do vago esquerdo, ligado a gerador subcutâneo implantado na região subclávica

� Pode demorar algum tempo até se observar efeito terapêutico

� Mecanismo de acção não totalmente conhecido: ↑ limiar de convulsão

� Reacções adversas ligeiras: rouquidão transiente, tosse e dispneia

Dieta cetogénica (1920)

� Rica em gorduras, moderada em proteínas e restrita em hidratos de carbono

� Suplementos de vitaminas e cálcio; controlo do aporte de fluidos

� Eventualmente útil em crianças refractárias

� Mais de 50% das crianças tem resposta favorável (⅓ redução total das crises)

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Estado de mal epiléptico

� Não há recuperação da consciência entre crises repet idas

� Situação grave potencialmente fatal – disfunção

cardiorespiratória, hipertermia e distúrbios metabólicos → lesão

neuronal irreversível

� Requer tratamento imediato: correcção dos eventuais factores

desencadeantes e utilização de fármacos antiepilépticos.

⇒ Resolução de qualquer problema cardiorespiratório (sinais vitais e ventilação) ou hipertermia (antipirético

vs arrefecimento físico)

⇒ Estabelecer acessos venosos estáveis, EEG, soro glucosado

⇒ Colheita de amostras para pesquisa de alterações metabólicas (acidose metabólica)

⇒ Terapêutica anticonvulsivante :

� Benzodiazepinas (diazepam ou lorazepam)

� Fenitoína : monitorização da BP e ECG pelo risco de hipotensão marcada e arritmia,

respectivamente

� Fenobarbital : monitorização da BP e função respiratória (pode ser necessária ventilação assistida)

� Anestesia com midazolam, propofol ou tiopentona

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Abordagem terapêutica

� Fisioterapia

� Terapia ocupacional

� Terapia da fala

� Cuidados paliativos

Cirurgia

Fármacos

Neuroprotecção Tratamento sintomático� Vitamina E

� Coenzima Q10

� Agonistas dopaminérgicos

� iMAO-B

Deficiência funcional Complicações motoras associadas à L-DOPA

Objectivos:

� Manutenção da função

� Melhoria da qualidade de vida

� Evitar reacções adversas/complicações da farmacoterapia



DOPAC

MAOCOMT

Anticolinérgicos

Amantadina

+ iDAAA periféricos

L-dopa

Inibidores da MAO-B

Inibidores da COMT

Agonistas dopaminérgicos

L-DOPA

� Alimentos atrasam a absorção; vitamina B6 aumenta o metabolismo extracerebral

� Pico plasmático em 1-2h; T1/2≈1-3h

� Associação com inibidores da descarboxilase dos amin oácidos periférica

☺ Terapêutica mais eficaz no controlo dos sintomas da doença

� Desenvolvimento de flutuações motoras e movimentos involuntários



Carbidopa, benserazida

Férias farmacológicas⇓

actualmente não recomendadas

� Gastrintestinais: anorexia, náuseas e vómitos (<20%).

� Cardiovasculares: hipotensão postural (comum), hipertensão.

� Discinésias (80%; dependentes da dose): face, tronco ou membros.

� Alterações do humor ou da personalidade: depressão, ansiedade, agitação, insónia, sonolência, confusão, delírio, alucinações, pesadelos, euforia.

� Flutuações motoras: deterioração de fim de dose e fenómeno on-off.

� Outras…

Reacções adversas



L-DOPA

Deterioração de fim de dose� > frequência das doses� Formulações de libertação modificada (não 1ª escolha)� Terapêutica adjuvante

Períodos em off� Administração antes das refeições� Chupar ou mastigar o comprimido � < Conteúdo proteico das refeições� Terapêutica adjuvante

Fenómeno on-off� Terapêutica adjuvante

Discinésias� > Intervalo entre doses (menores)

� Formulações de libertação prolongada (não como 1ª escolha)

� Terapêutica adjuvante

� Propranolol, fluoxetina, buspirona, clozapina

� < Anticolinérgicos

Distonias, mioclonos, acatísia� Distonias ⇒ Formulações de libertação prolongada ao deitar e formulações de libertação imediata ao acordar, agonistas da dopamina, anticolinérgicos

� Mioclonos ⇒ < dose ao deitar, clonazepam

� Acatísia ⇒ BZ, propranolol

Agonistas da dopamina

� Agonistas dos receptores centrais da dopamina, sobretudo D2; acção mais prolongada do que L-dopa⇒ efeito mais uniforme

� Pouco eficazes no tremor; particularmente eficazes na bradicinésia e perturbações da marcha.

� Podem agravar as discinésias.

� Reacções adversas: náuseas, hipotensão postural, sintomas psiquiátricos +

� ataques de sono e sonolência diurna – mais frequente com ropinirol e pramipexol

� doença valvular cardíaca – mais frequente com pergolida

� fibrose pulmonar – pergolida e bromocriptina (ergolínicos)

� Em casos severos implicam a administração de antagonistas da dopaminaperiférica, como a domperidona

�Os não ergolínicos não requerem monitorização tão apertada de função renal e hematológica e raios X torácico

Posologia (após refeições): Bromocriptina: 2-3x/dia outros: 3x/dia

Metabolismo : Pramipexol ⇒ renal Ropinirol ⇒ hepático



Inibidores da metabolização da dopamina

Inibidores selectivos da MAO-B: Selegilina e Rasagilina (não anfetaminas)

� Insónia (administração ao pequeno-almoço e almoço). Pode agravar discinésias ou sintomas psicóticos pré-existentes.

� Risco de síndroma da serotonina com antidepressores tricíclicos ou SSRIs.

Inibidores da COMT: Entacapona e Tolcapona (hepato e hemotoxicidade

graves – Novembro de 1998 voltou a entrar no mercado Europeu)

� Não eficaz em monoterapia; requer administração com cada dose de L-dopa

� Pode agravar discinésias, o que obriga a ajuste da dose de L-dopa

� Tolcapona tem acção periférica e central; Entacapona só periférica



Amantadina

� Mecanismo de acção não totalmente esclarecido: acção anticolinérgica, dopaminomimética e

antiglutamatérgica (?)

� Alívio dos sintomas da doença ligeira (incluindo tremor); até 70% de redução das discinésias (doses elevadas).

� O efeito desaparece ao fim de 6-8 meses.

� Reacções adversas: náuseas, cefaleias, edema, eritema, livedo reticularis (frequente mas reversível),

agravamento de estados confusionais e psicóticos no idoso.

� Metabolismo renal.

� Particularmente importantes no controlo do tremor e das distonias

� Interacções: amantadina (potenciação dos efeitos anticolinérgicos), levodopa, fenotiazinas e haloperidol(↓ efeito terapêutico), digoxina.



Biperideno, tri-hexifenidilo

Anticolinérgicos



� Condição clínica

� Estilo de vida

� Preferência do doente

Terapêutica inicial

Retardar complicações motoras

Retardar necessidade de L-DOPA

Libertação imediata vs libertação controlada



Terapêutica adjuvante

� Condição clínica

� Estilo de vida

� Preferência do doente

Reduzir tempo em off

Reduzir a dose de L-DOPA

discinésias

(+ domperidona) Discinésias e tempo em off

Libertação imediata vs libertação controlada

Discinésias, alucinações, hipotensão postural

Náuseas, vómitos, discinésias

Sintomas não-motores

Neurologia

+

Psiquiatria

+

Clínica geral

�� É importante manter a actividade física e mental.

� Saúde mental : depressão, demência e psicose, ansiedade, apatia

� Quedas e potenciais fracturas

� Distúrbios do sono : hipersonolência, REM, “restless leg syndrome”, inversão dos ciclos de sono, acinésia nocturna

� Distúrbios autonómicos : obstipação, disfagia, perda de peso, sialorreia, disfunção urinária, difunção sexual, hipotensão postural, hipersudorese.

� Dor



Terapia cirúrgica

Ablação vs Estimulação profunda (DBS)

� A partir de 5 anos de tratamento, muitos doentes desenvolvem flutuações motoras e discinésias.

Neurologia (distúrbios do movimento) + Neurocirurgia (funcional) + Psiquiatria + Neuropsicologia

� DP idiopática

� Resposta à L-dopa

� Sintomas não-controláveis significativos

� Discinésias e flutuações motoras

� DP atípica

� Compromisso cognitivo

� Doença psiquiátrica major

� Comorbilidade(s) médica(s)

� Idade avançada (±)

� O uso ↓ com a introdução da DBS

� Indivíduos que não podem ser sujeitos a DBS

� Menos invasiva

� Reversível

� Ajustável

� Dispendiosa

Neurotransplante e outras abordagens cirúrgicas

• Transplante de células fetais ⇒ experimental

• Infusão directa de factor neurotrófico glial, transferência de genes ou factores tróficos ⇒ nova esperança



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