NefroproteçãoNefroproteçãoe oe o

Sistema Renina-Angiotensina- Sistema Renina-Angiotensina-AldosteronaAldosterona

Prof. Dr. Rogerio Andrade Mulinari Nefrologia-Universidade Federal do Paraná

Bloqueio do SRAA Bloqueio do SRAA ExperimentalExperimental

Vasodilatação renal, Vasodilatação renal, Irbesartan, DM 2 e obesidadeIrbesartan, DM 2 e obesidade

Menor expansão mesangial / escleroseMenor expansão mesangial / esclerose Losartan, ratos com DM 2Losartan, ratos com DM 2

Menor fibrose glomerular e intersticialMenor fibrose glomerular e intersticial Ramipril, candesartan, ratosRamipril, candesartan, ratos Perindopril, DM 1 e 2Perindopril, DM 1 e 2 Enalapril, DM 1 com MAUEnalapril, DM 1 com MAU

Bloqueio do SRAABloqueio do SRAAEnsaios clínicosEnsaios clínicos

DM 2DM 2 MICRO-HOPEMICRO-HOPE

Ramipril Ramipril RENAALRENAAL

LosartanaLosartana IRMA2IRMA2

IrbesartanaIrbesartana LIFELIFE

LosartanaLosartana IDNTIDNT

IrbesartanaIrbesartana DETAILDETAIL

Telmisartana vs. EnalaprilTelmisartana vs. Enalapril

HAHA IMPROVEIMPROVE

Ramipril+ Irbesartana vs RamiprilRamipril+ Irbesartana vs Ramipril VALERIAVALERIA

Lisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs ValsartanaLisinopril+Valsartana vs Lisinopril vs Valsartana

Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA

Ravid M et al,1993

anos

Enalapril estabiliza Enalapril estabiliza proteinúria e FG em proteinúria e FG em DM 2 sem HADM 2 sem HA

Ravid M et al,1993

anos anos

Perc

entu

al d

o cl

eara

nce

inic

ial

Ramipril é renoprotetor Ramipril é renoprotetor Diabete Melito tipo 2Diabete Melito tipo 2 HHeart eart OOutcomes utcomes PPrevention revention EEvaluationvaluation

N = 3577, DM 2, placeboN = 3577, DM 2, placebo

Nefropatia < 24% vs placeboNefropatia < 24% vs placebo

MAUMAU ramipril 6,5% vs 19% placebo ramipril 6,5% vs 19% placebo

HHearteart O Outcomesutcomes P Preventionrevention E Evaluationvaluation ::Ramipril Protege Rim e Vasos em DMRamipril Protege Rim e Vasos em DM

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Nefropatia IAM AVC Morte CV

%

N=3.577

Lancet 2000;355:253-259

BRA reduz risco de MAUBRA reduz risco de MAU LLosartan osartan IIntervention ntervention FForor E Endpoint Reduction in Hypertensionndpoint Reduction in Hypertension

N = 1195, DM 2N = 1195, DM 2 Losartan 7 % novos casosLosartan 7 % novos casos Atenolol 13 %Atenolol 13 % Menos AVC e Mortes IRCMenos AVC e Mortes IRC

BEBErgamo rgamo NENEpephrologic pephrologic DiDiabetes abetes CComplication omplication TTrialrial HA, DM 2, normoalbuminúriaHA, DM 2, normoalbuminúria Trandolapril 6% progrediuTrandolapril 6% progrediu Verapamil 11% Verapamil 11% Placebo 10%Placebo 10%

Lindholm LH et al, 2002

Ruggenenti P et al, 2004

RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan

Proteinuria Basal Prediz Eventos RenaisProteinuria Basal Prediz Eventos Renais

de Zeeuw et al, 2004

RReductioneductionEEnd Pointsnd PointsNNoninsulinoninsulinDMDM AAngiotensinngiotensin AAntagonist ntagonist LLosartanosartan

Resposta ao BRA depende da Proteinúria BasalResposta ao BRA depende da Proteinúria Basal

de Zeeuw et al, 2004

PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-I-InterventionnterventionTTrialrial

Intervenção Reduz RiscoIntervenção Reduz Risco N = 864, MAU N = 864, MAU (15-300mg/d)(15-300mg/d), 3,8 anos, 3,8 anos

Fosinopril 20 mgFosinopril 20 mg Pravastatina 40 mg Pravastatina 40 mg

Hospitalização e mortalidade CV Hospitalização e mortalidade CV FosinoprilFosinopril 40% < 40% < Pravastatina 13% <Pravastatina 13% <

Risco de desfechos CVRisco de desfechos CV Dependente de AlbuminúriaDependente de Albuminúria

Asselbergs FW et al, 2004

PPreventionreventionREREnalnalVVascularascularENENddstagestageDDiseaseisease-IT -IT >Reduz Risco CV c/ >AlbU>Reduz Risco CV c/ >AlbU

Asselbergs FW et al, 2004

29 % <60 % <

BRA retarda perda da BRA retarda perda da Filtração GlomerularFiltração Glomerular

DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd Enalaprnd EnalaprILILQueda FG IECA igual BRAQueda FG IECA igual BRA

Barnett AH et al, 2004

DETAIL: IECA vs BRADETAIL: IECA vs BRAFiltração Glomerular igualFiltração Glomerular igual

Barnett AH et al, 2004

Basal-Ano 1

Ano 1-Ano 2

Ano 2-Ano 3

Ano 3-Ano 4

Ano 4-Ano 5

Desafios para Desafios para nefroproteção?nefroproteção?a)a) Dobrar a DoseDobrar a Doseb)b) CombinaçãoCombinaçãoc)c) Começar mais cedoComeçar mais cedo

IRIRbesartan besartan MMicroicroAAlbuminurialbuminuria-2 -2 Dose de BRA faz Dose de BRA faz diferençadiferença

N = 590 DM 2 com MAU, 2 anosN = 590 DM 2 com MAU, 2 anos Irbesartan 150 mg/diaIrbesartan 150 mg/dia

MAU < 34%MAU < 34% 9,7 % progrediu para proteinúria9,7 % progrediu para proteinúria

Irbesartan 300 mg/diaIrbesartan 300 mg/dia MAU MAU < 60%< 60% 5,2 %5,2 % progrediu para proteinúria progrediu para proteinúria

Parving HH et al, 2001

Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?

IRMA-2

Andersen S et al, 2003

Dose Alta

Losartanretirado

meses

Dose Baixa

Efeito persistente em Efeito persistente em doses maiores de BRA?doses maiores de BRA?

IRMA-2

Andersen S et al, 2003

Dose Alta?

Losartanretirado

meses

Dose Baixa?

DDiabetesiabetesEExposed toxposed toTTelmisartan elmisartan AAnd nd

EnalaprEnalaprIL IL Dobrar Dose de BRA?Dobrar Dose de BRA?

CCandesartan andesartan AAnd nd LLisinipril isinipril MMicroalbuminuriaicroalbuminuria

IECA e BRA melhorIECA e BRA melhor N = 199, DM 2, HA, MAUN = 199, DM 2, HA, MAU Candesartan 16 mg/dCandesartan 16 mg/d Lisinopril 20 mg/dLisinopril 20 mg/d Albuminina/creatinina Albuminina/creatinina

C < 24%C < 24% L < 39%L < 39% C + L < 50%C + L < 50%

Morgensen CE et al, 2000

C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor

N = 366 Renais não-DM e AUN = 366 Renais não-DM e AU Proteinuria Proteinuria < 75,6%< 75,6%

Losartan, 100mg Losartan, 100mg < 42%< 42% Trandolapril, 3mg Trandolapril, 3mg < 44%< 44%

Risco IRC Risco IRC < 60 %< 60 % Losartan Losartan HR = 0,40HR = 0,40 Trandolapril Trandolapril HR = 0,38HR = 0,38

Independente da PA casual ou MAPAIndependente da PA casual ou MAPA

Nakao et al, 2003 e 2004Nakao et al, 2003 e 2004

C O O P E R A T EC O O P E R A T EIECA + BRA melhor

11% Combo11% Combo

23% Isolado23% Isolado2x Cr ou IRC 52x Cr ou IRC 5

42-44 % Isolado42-44 % Isolado

76 % Combo76 % Combo

Queda da ProteinuriaQueda da Proteinuria

AA V O I D: V O I D: Alisquireno aditivo a Losartana

N = 599, DM 2 + HA + NefropatiaN = 599, DM 2 + HA + Nefropatia Losartana 100 mg 12 -14 semanasLosartana 100 mg 12 -14 semanas Alisquireno 150-300 mg ou PlaceboAlisquireno 150-300 mg ou Placebo

Redução de Albuminúria, 24 semanasRedução de Albuminúria, 24 semanas

PAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NSPAS 2mmHg/ PAD 1 mmHg , NS

20% menos Alb20% menos AlbU U LOS+ALK vs. LOS+PlLOS+ALK vs. LOS+Pl

Parving HH et al, 2008

ONgoingTelmisartanAlone or In CombinationRamiprilGlobalEnd PointTRisco Renal com BRA + IECA

N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-N = 25.620, DM 2, alto risco/DAC-DCV-Vascular, 56mVascular, 56m

Telmisartan 80 mg/d (8.576)Telmisartan 80 mg/d (8.576) Ramipril 10 mg/d (8.542)Ramipril 10 mg/d (8.542) Combinado (8.502)Combinado (8.502) Desfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICCDesfechos: Morte CV , IAM, AVC, Hosp ICC

TT: 16,7%: 16,7% R R : 16,5% : 16,5% TR: 16,3%, +Hipotens, Síncope, I.Renal

Yusuf S et al, 2008

Tempo de aTempo de ação do BRA ção do BRA determina resposta Angio Idetermina resposta Angio I

0

10

20

30

40

50

60

70

80

100 200 100x2 100+25 80 160 80x2 80+25Losartan Losartan Lisinopril+ Telmsartan Telmsartan Lisinopril

*

**

*

Forclaz A et al, 2003

% Inibi% Inibição da Resposta Angiotensina Ição da Resposta Angiotensina I

Recomendações para Recomendações para NefroproteçãoNefroproteção

Iniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PAIniciar IECA / BRA, Controle agressivo da PA Elevar doses IECA / BRAElevar doses IECA / BRA Tratar DislipidemiaTratar Dislipidemia Adicionar outro antiproteinúricoAdicionar outro antiproteinúrico

BRA, IECA, Inib.ReninaBRA, IECA, Inib.Renina Observar K+Observar K+

K<5,5 mEq/lK<5,5 mEq/l ou ou K>5,5 mEq/lK>5,5 mEq/l

Acompanhar CreatininaAcompanhar Creatinina Baixo risco renal Baixo risco renal (ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb )(ñDM, ñHA, s/Micro/Macro Alb ) Alto risco vascular e DRC avançadaAlto risco vascular e DRC avançada

Aguardar para Combinar? Aguardar para Combinar?

VA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKDVA-Nephron-D, VALID, SDBRAS, HALT-PKD, ,

Para Ler:Para Ler: Renal protection by inhibition of RAAS.

J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10:1-8

Dual blockade of RAS for cardiorenal protection: an update. Am J Kidney Dis 2009; 53:332-345

Target-organ protection w/ combination RAS blockade Clin Cardiol 2009; 32:4-12