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2015

Ms. Romeu Moreira dos Santos

2016

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INTRODUÇÃO

Imunidade contra tumores

• Tumores (neoplasias)

• É o processo patológico que resulta no crescimento anormal, incontrolado e

progressivo de tecido, mediante proliferação celular.

• “Câncer”

• Termo genérico – malignidade

• Tumores benignos e malignos



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INTRODUÇÃO


• Células tumorais

• Mutações – substâncias químicas, radiações ou infecções virais.

• São antigenicamente diferentes das células normais do organismo.

• Por causa disso, desencadeiam respostas imunes.

• Porém, essas respostas imunes podem ou não ser muito potente

(eficiente).



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INTRODUÇÃO


• Teoria da vigilância imunológica

• Pacientes imunossuprimidos

• “Problemas” – testes camundongos nude (nu/nu) – deficiência Linf. T

• Ideia de que o sistema imunológico pode não distinguir as células

tumorais das normais e saudáveis.



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INTRODUÇÃO


• Interação célula tumoral x sistema imune

• 3 resultados

• 1º eliminação do tumor

• 2º equilíbrio (destrói células mais imunogênicas)

• 3º “tolerância” ou escape tumoral – nenhuma célula tumoral é afetada



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Antígenos tumorais


• Consequências das mutações nas células:

• Gerar moléculas exclusivas das céls. Tumorais (antígenos)

• Moléculas anormais ou incomuns (antígenos associados ao tumor)

• Linfócitos T – devem reconhecer os Ag tumorais



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Antígenos tumorais


• Foram identificados 5 tipos de Ag tumorais



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Antígenos tumorais


• Variedade dos antígenos



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• Sist. Imune consegue reconhecer os Ag tumorais – começa o “ataque”

• Mediado principalmente por células:

• Célula NK

• Linfócitos T citotóxicos

• Macrófagos ativados

• Além das células parte da reação contra tumores pode ocorrer por

anticorpos.



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• Célula NK – respondem a células anormais, sem a necessidade de ativação

prévia

• Dois tipos principais receptores:

• Receptores inibidores (MHC I)

• Receptores ativadores (reconhecem proteínas induzidas pelo estresse celular)



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• Linfócitos T citotóxicos – peptídeos (de genes mutados) ou proteínas

celulares expressas anormalmente

• Apresentados aos linfócitos T – ativação e eliminação tumoral

• proteína reguladora da mitose B1 – muito expressa em diversos tipos de

tumores

• Estimula a citotoxidade mediada por Linf. T



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• Macrófagos – exercem atividades antitumorais

• Expostos ao IFN-γ – M1

• Secretam moléculas citotóxicas e potentes oxidantes (IL-1 ou TNF-α)

• Subsequente ativação de linf. T auxiliares e cels. NK

• IL-1: efeito citotástico

• TNF-α: atividade antitumoral

• Tumores malignos – inibem atividade dos macrófagos ou apresenta

fenótipo M2 (imunomodulatório)



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• Anticorpos – encontrados em muitos animais com neoplasias

• Associados ao sistema complemento – lisar células tumorais livres

presentes na corrente sanguínea

• Não são eficazes contra tumores sólidos



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Falha imunológica contra tumores


• Existem diversos mecanismos associados a falha do sistema imune contra as

neoplasias

• Imunossupressão

• Expressão do ligante de CD95

• Células reguladoras

• Células Supressoras de origem mieloide

• Anticorpos bloqueadores



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• Imunossupressão

• “Animais com tumores são imunossuprimidos”

• Mais comum em tumores linfoides

• Moléculas derivadas do tumor – redireciona o macrófago (aumento tumor)

• IL-4, IL-6, IL-10, TGF-β, fator estimulador de colônias de macrófagos e

PGE2

• Desativam macrófagos e/ou suprimem resposta de Th1



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• Expressão do ligante de CD95 (CD95L)

• Expresso pelo linf. Tc e pelas cels. NK

• Se liga ao receptor de morte CD95 nas cel. Alvo e desencadeia apoptose

• Algumas células tumorais expressam (CD95L) – efeito ao contrário

• Destroem Linf. Tc

• Expressam receptores falsos para o CD95L – bloqueiam ação CD95



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• Células reguladoras – responsável pela grande parte da imunossupressão

nos indivíduos acometidos por tumores.

• Treg CD4+, linfócitos Th2 secretores de IL-10, macrófagos M2 ou mesmo

linfócitos B

• Estudos citam cães acometidos por neoplasia tinham maior número de

células Treg (CD4+, CD25+) e poucas céls. CD8 no sangue, nos linfonodos e

nos tumores.

• Tizard, 2014



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• Células Supressoras de origem mielóide

• Céls. Imaturas que normalmente geram macrófagos e cels. dendríticas.

• Inibem resposta dos linf. T – bloqueia receptor TCR por meio da secreção de

peroxinitrito.

• Provocam imunossupressão – promovendo a troca das cels. M1 para M2.



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• Anticorpos bloqueadores

• Descobriu-se que soro de animais acometidos por tumores fez com que as

neoplasias de outros animais crescessem ainda mais depressa – exacerbação

• Anticorpos bloqueadores não ativadores do sist. Complemento

• Podem se ligar a Ag tumorais e mascará-los

• Impede o ataque de linf. Tc



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Seleção das células tumorais


• Cels. tumorais não costumam se tornar malignas em um única etapa

• Longo período – deixam de ser benignas (processo de progressão tumoral)

• 2 mecanismos de escape da resposta imune

• “entrada furtiva” – cels. Malignas não desencadeiam respostas imunológicas

até que o tumor atinja um tamanho que impeça seu controle

• Relacionados cels. que não atingiram linfonodos e não desencadeia RI

• Cels. Tumorais desencadeia RI muito potente e são eliminadas sem causar

doença

• Cels. Tumorais sobreviventes – baixa ou nenhuma antigenicidade (neoplasia)



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Imunoterapia antitumoral


• Três abordagens gerais têm sido usadas na tentativa de eliminar o tumor ou

modificar seu crescimento por meio da imunoterapia

• Estimulação Imune inespecífica

• Imunização Passiva

• Imunização Ativa

• Pode ser estimulado por várias vias para se obter uma melhor RI



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Alguns tumores específicos


• Sarcoma de aplicação (felinos)

• Sarcoma venéreo transmissível (cão)

• Papilomas

• Sarcoide Equino

• Tumores linfoides



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Preparados para a prova???

26Imunidade contra tumores



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