Moléculas Quirais: as novidades da indústria farmacêutica que estão deixando os genéricos...
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Moléculas Quirais: as
novidades da indústria
farmacêutica que estão deixando
os genéricos obsoletos!
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Um mercado que, em 2000, irá ultrapassar a barreira dos $100
bilhões. As drogas quirais já são uma realidade na indústria
farmacêutica. Algumas delas são novidades completas, mas
muitas são apenas enantiômeros puros obtidos de racematos que,
hoje, são vendidas como genéricos.
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A indústria farmacêutica já está liberando no mercado produtos
resultantes dos mais avançados centros de
pesquisa, tornando os atuais genéricos uma coisa do
passado: a estereoseletividade já é uma tecnologia dominada por grande parte dos maiores
laboratórios.
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Tudo graças ao trabalho de pesquisa de muitos
químicos, que há tempos desenvolvem rotas
sintéticas estereoseletivas e métodos de separação
enantiomérica, hoje aplicados na indústria.
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O fármaco conhecido como clorazepate era vendido, até
1998, por $11 cada frasco com 500 tabletes do racemato. A empresa italiana Profarmaco
passou a produzir um enantiômero puro do mesmo fármaco e, hoje, esta droga é vendida por $377 por frasco.
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O mesmo aconteceu com o lorazepam, cujo racemato é
vendida por $7,30 e o enantiômero puro a $191,50,
nos EUA. Ambos os racematos já possuem
patente por quase 20 anos, ou seja, logo irão para os
genéricos.
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Os enantiômeros puros, por outro lado, acabaram
de ser lançados no mercado, e os preços
continuaram exorbitantes por muito tempo.
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Por enquanto, barato só o racêmico - como, na
maioria das vezes, apenas um dos enantiômeros tem
atividade biológica, continuaremos a engolir
boa parte de B.O. juntamente com a substância ativa...
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Em alguns casos, o racemato pode provocar
efeitos colaterais não observados com apenas um dos enantiômeros - é o caso
das glitazonas, drogas utilizadas no tratamento da
diabetes tipo II.
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O fármaco consiste da mistura de 4
diasteroisômeros da substância. Uma pequena
porcentagem dos pacientes que tomam estas drogas
acabam sendo acometidos de uma grave lesão hepática,
podendo levar à morte.
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Estudos mostraram que apenas 2 dos quatro
diasteroisômeros provocam esta lesão. O laboratório
Parke-Davis já está produzindo uma nova versão da droga, sem os isômeros
"ruins". O preço, obviamente, é bem maior.
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A indústria se vale de métodos descobertos na pesquisa acadêmica. Em
qualquer jornal de química orgânica dos últimos 10
anos é possível se encontrar artigos relatando
alguma rota sintética estereoseletiva.
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Além de aprimorar os métodos de síntese, as
técnicas para separação de estereoisômeros também
estão sendo aperfeiçoadas ano a ano, graças ao
trabalho incessante de pesquisadores do mundo
inteiro.
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Atividade Biológica Os estereoisômeros podem apresentar
atividades biológicas diferentes: um deles
pode ser muito ativo, e o outro inativo ou
fracamente ativo.
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As ilustrações abaixo mostram como a orientação espacial de uma molécula é importante na interação com o seu receptor
biológico.
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Neste caso, somente o primeiro enantiômero possui a configuração
correta para o receptor: quando os grupos A estão em trans a molécula não
"encaixa" com o sítio receptor.
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Neste caso, o grupo C do segundo enantiômero está em uma posição
desfavorável à interação com o receptor.
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O que é uma molécula quiral?
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A palavra "quiral" se refere à alusão destas moléculas
com as mãos (quiromancia, lembra?). Olhe para suas
mãos: a direita e esquerda são muito similares, mas
não são idênticas.
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Por mais que você se esforce, não consegue
sobrepô-las - não há como colocar uma sobre a outra, perfeitamente - os dedões ficam em lados opostos!.
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O mesmo acontece com as moléculas quirais -
moléculas não superponíveis com sua
imagem no espelho.
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Um centro de quiralidade é definido como um átomo
que possui um conjunto de ligantes cujo arranjo
espacial não é superponível com sua imagem no espelho.
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Em compostos orgânicos, é um carbono de
hibridização sp3 que está ligado a quatro átomos ou
grupos diferentes.
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A molécula 2-bromobutano é um exemplo. O carbono
ligado ao bromo (C2) é um centro de quiralidade, pois está ligado a quatro grupos
diferentes:
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A mistura formada por quantidades equimolares
dos estereoisômeros é chamada de racemato. A
maior parte das rotas sintéticas da química
orgânica leva à produção de racematos, e não somente de um dos enantiômeros.
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Se este for o objetivo, a rota é sempre mais
complicada e demanda mais tecnologia.
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Enantiômeros são moléculas que são
imagens no espelho uma da outra e não são
superponíveis.
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Diasteroisômeros são estereoisômeros que, ao
contrário dos enantiômeros, não
possuem uma relação objeto-imagem especular.
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Embora a diferença entre os enantiômeros pareça
irrelevante, estes compostos podem apresentar atividade
biológica completamente diferentes. A maioria das A maioria das moléculas presentes na moléculas presentes na
estrutura dos organismos estrutura dos organismos vivos são quirais.vivos são quirais.
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Exemplos de sínteses
estereoseletivas
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As técnicas para a síntese enantioseletiva são recentes.
Um professor de química orgânica da Stockholm
University, combinou a ação da enzima lipase e um catalisador de metal de
transição, para a produção de um éster com pureza
enantiomérica de 100%.
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No processo, a enzima lipase catalisa a acilação de um dos enantiômeros com muito mais
rapidez do que do outro. O catalisador racemiza continuamente
o enantiômero do álcool não desejado, que novamente é acilado pela enzima. No final do processo, obtém-se apenas o enantiômero
desejado.
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Os professores de química orgânica E. J. Corey, da
Harvard University, e Amir Hoveyda, do Boston College, chegaram,
independentemente, a sínteses de alfa-amino
ácidos com pureza enantiomérica.
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Corey utilizou uma base de Schiff do benzaldeído com
benzidrilamina. Esta base, ao reagir com ácido cianídrico na presença de um catalisador,
resulta na (R)-fenilglicina, com uma excesso enantiomérico
>96%.
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Na síntese feita por Hoveyda, o substrato é a base de Schiff
do p-anisaldeído e benzidrilamina, que reage
com cianeto de trimetilsilano, resultando no amino nitrila correspondente ao (S)-p-metoxifenilglicina, com
excesso enantiomérico >99%.
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Estereoisômeros e a Vida
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A maioria dos compostos no organismos vivos são quirais, incluindo o DNA,
enzimas, anticorpos e hormônios. Cada enantiômero tem
características diferentes.
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O limoneno é um exemplo clássico: enquanto que a forma R apresenta o odor
de laranjas, a forma S apresenta o odor de limão!
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R-(+)limonenolaranja
S-(-)-limonenolimão
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A atividade de fármacos também depende da
quiralidade: a talidomida, por exemplo, causou a má formação de milhares de
fetos, quando administrada, na década de
1960, a várias gestantes.
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Descobriu-se que apenas um dos enantiômeros,
entretanto, causava a má formação congênita,
enquanto que o outro não era prejudicial.
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O carbono marcado é um centro de quiralidade.
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Vários pesquisadores do Japão também estudam
sínteses estereoseletivas. Na University of Tókio, Shibasaki, um químico professor, desenvolveu
uma reação de condensação aldólica
assimétrica direta.
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Sem passar pelo derivado enólico, com o uso de um
catalisador que é um trímero de um sal de lítio-lantânio do
binaftol. No exemplo, o b-fenilpivalaldeído reage com metil etil cetona, resultando
no produto aldólico assimétrico, com 94% de excesso enantiomérico.
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Shibasaki também obteve bons rendimentos e
excesso enantiomérico a partir de ciclopentanona com vários aldeídos e de
hexanal com várias cetonas.
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Outra síntese desenvolvida por Corey é a do (5S)-
trimetilsilil-2-ciclohexenona. A síntese inicia com anisole, que é
convertido ao trimetilsililciclohexenol.
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A assimetria é induzida por uma enzima lipase, que acetila um
dos estereoisômeros preferencialmente em relação ao outro. A remoção do grupo
acetila, oxidação do álcool resultante e isomerização da ligação dupla dá o produto
desejado.
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Este mesmo produto é vendido comercialmente pela Daiso Co., de Osaka, no Japão. O método,
entretanto, é diferente, e foi desenvolvido por Fumie Sato,
do Tokyo Institute of Technology. Sato adiciona
mais dois carbonos à molécula inicial, com um reagente de
Grignard vinílico.
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Após converter o grupo hidroxila a um tributilsililóxi, ele cicliza
esta molécula, formando o (5S)-tributillsililóxi-2-ciclohexenona.
Fonte: QMCWEB