Mieloma Múltiplo Dra Vania Hungria & Dr Angelo Maiolino 22/0/2003.
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Mieloma MúltiploDra Vania Hungria & Dr Angelo Maiolino
22/0/2003
MIELOMAMÚLTIPLO
Perfil Expressão Gênica
• Melhor classificação das neoplasias de células plasmáticas
• Fator prognóstico / Estadiamento • Prognosticar alterações citogenéticas• Identificar mecanismos potenciais de
ação de drogas• Identificar fatores moleculares
determinantes de doença óssea lítica
Mieloma Múltiplo
Shaughnessy et al, ASH 2002
IL-6TNF-IL-1
Células do Mieloma
Células do estromada medula óssea
IFN-IL-2
Linfócitos T
ICAM-1
Vasos damedula óssea
VEGF
Células TCD8+
TalidomidaIMiDs
TalidomidaIMiDs Talidomida
IMiDs
TalidomidaIMiDs
TalidomidaIMiDs
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na Biologia da Célula do Mieloma
84462317448351123
Pacientes200
800200
800200
800200
800200
800200
800200 200
800200
800
Talidomida 32
5043643966707252
Resposta %
Talidomida
Singhal et al, 1999Weber et al, 1999Juliusson et al, 2000Kneller et al, 2000Hideshima et al, 2000Yakoub-Agha et al,
2000Pini et al, 2000Tosi et al, 2001Bladé et al, 2001
Autores
Mieloma Múltiplo
%Efeitos adversosConstipação 75Sonolência e/ou fadiga 57Alteração humor 33Xerostomia 34Tremor 30Neuropatia periférica
23Rash cutâneo 21Cefaléia 21Edema 17Trombose venosa 7
Toxicidade da Talidomida
Dimopoulos et al; 2001
Mieloma Múltiplo
Weber et al., 2000
Dimopoulos et al., 2000
Palumbo et al., 2000
200 800
200 400
100
20 mg/m²/diadias 1-5, 15-18
40 mg/m²/diadias 1-4, 9-12, 17-
20
40 mg/m²dias 1-4/mês
52(>50%)
52(>50%)
75(>25%)
Dexametasona
Resposta %TalidomidaAutores
Talidomida + Dexametasona
Talidomida + Dexametasona + QuimioterapiaKropff et al., 2000
Moehler et al., 2000
Barlogie et al; 2001
n = 20
n = 42
n = 135
86%
85%
98% Redução > 75%
44% 27% RCRedução >
50%54%
Talidomida/Dexa/Ciclo
Talidomida/Ciclo/VP/Dexa(TCED)
Talidomida/Doxo/Ciclo/VP/Cisplatina (DTPACE)
Mieloma Múltiplo
Talidomida e DexametasonaMieloma Recém- Diagnosticado
• Pacientes 50• Idade (média) 61 anos (36 a
78)• Resposta parcial 32/50 (64%)• Resposta parcial + Mínima 46/50 (92%)
Mieloma Múltiplo
Rajkumar et al, ASH 2002
Talidomida eDexametason
a
QuimioterapiaConvencional
Tratamento de Resgate Mieloma Avançado
Mieloma Múltiplo
Resposta50% - 100% componente-M 52% 45%
Sobrevida livrede doença
12 meses 11 meses
Sobrevida global 27 meses 19 meses(p<0.05)
Palumbo et al, ASH 2002
Talidomida• Tratamento inicial
Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)34% com ↓ 50% do componente-M
Mieloma Múltiplo
• ManutençãoAssociada ao IFN ou não, pode aumentar a sobrevida global após o transplante
• Doença avançadaResposta global de 54% (US Fase II)
Talidomida• Dose: variável e necessita ser individualizada,
deve ser efetiva e bem tolerada• Eventos trombóticos : aumentam com a
associação a dexametasona, podendo estar relacionado com fatores predisponentes. Diminuição dos eventos com o uso de anticoagulantes.
• Estudos clínicos são necessários para tratamento do mieloma em qualquer fase da doença
• Estudo Fase III para pacientes com mieloma recém-diagnosticados (2003)
Mieloma Múltiplo
Dose pacientes RC RP RM
Resposta (Critério de Bladé)
Revimid (CC-5013)Estudo Fase II
Mieloma Múltiplo
15 mg 2x diariament
e23 0 22% 43%
30 mg 1xdiariament
e23 9% 13% 22%
Ambas asdoses
46 4% 17% 33%
Respostaglobal
46 54%
Richardson et al, ASH 2002
REVIMID (CC-5013)
• Atividade em pacientes refratário ao tratamento convencional e talidomida
• Dose oral conveniente• Nenhuma neuropatia, constipação ou
sonolência significante• Estudo Fase III:
Revimid/Dexametasona x Dexametasona (2003)
Mieloma Múltiplo
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na Biologia da Célula do Mieloma
IL-6TNF-IL-1
Células do Mieloma
Células do estromada medula óssea
IFN-IL-2
Linfócitos T
ICAM-1
Vasos damedula óssea
VEGF
Células TCD8+
TalidomidaPS-341As2 O3
TalidomidaPS-341As2 O3
TalidomidaPS-341As2 O3
TalidomidaPS-341As2 O3
TalidomidaPS-341As2 O3
Resposta(redução do componente
M) 90
75 – 90
50-75
25 – 50
Estável
52%
18%
14%
14%
5%
41%
PS - 341(n = 75)
Richardson et al, 2002
Resposta (redução do componente M)
50 – 74%
25 – 49%
<24%
Aumento > 25%
Total
n
2
1
3
4
10
Trióxido arsênico(n = 10)
Munshi et al, 2001
Mieloma Múltiplo
Resposta (Critério de Bladé) Pacientes (%)
Velcade (PS-341)Estudo SUMMIT
Mieloma Múltiplo
Resposta Completa (IF neg)
4%Resposta Completa (IF
pos)*6%
Resposta Parcial 17%Resposta Mínima 8%Resposta Global 35%Doença Estável 24%
*100% de redução do componente-M, mas ainda detectável por IF Richardson et al, ASH 2002
VELCADE (Bortezomib, PS-341)
• Atividade em pacientes refratário ao tratamento convencional e talidomida
• Benefício com dexametasona• Toxicidade aceitável• Estudo Fase III (2003):
Velcade x Dexametasona
Mieloma Múltiplo
Autores Esquema RespostaObjetiva
DoençaEstável
TrisenoxEstudos Recentes
Mieloma Múltiplo
Hussein Trisenox +Vitamina C
10/21 (48%) 8/21 (38%)
Lee Trisenox 2/6 (33%) 4/6 (67%)
Berenson Trisenox 2/7 (29%) 1/7 (14%)
Berenson Trisenox +Vitamina C +
Quimio
4/6 (67%) 1/6 (17%)
ASH 2002
Outras Drogas em Investigação
• Genasense (Fase III)• Glivec (Fase II)• Neovastat (Fase II)• Actimid (Fase I/II)• Anti-CD38• Anti RANKL (RANK Fc)• Osteoprotegerin (OPG)
Mieloma Múltiplo
Célula tumoral Osteoclasto
TGF-, IL-6
PTHrP,prostaglandina E
Patogênese da Lesão ÓsseaOs tumores produzem substâncias que atraem e estimulam os osteoclastos
1
1
2
3
42 Os osteoclastos começam
a destruição do osso3 Ao ser destruído, o osso
libera substâncias químicas que propiciam o crescimento das células tumorais
4 À medida que o tumor cresce, ele continua produzindo as substâncias que atraem os osteoclastos
Mieloma Múltiplo
Ativação do Osteoclasto em Mieloma
Células do Mieloma
Células do estromada medula óssea
Mieloma Múltiplo
IL-1, TNF-
Osteoclasto
MIP - 1
IL-6/RANKLAnti RANKL (RANK Fc)Osteoprotegerin (OPG)
Terapia de SuporteAnemia
InsuficiênciaRenal Hidratação, quimioterapia, alopurinol, corrigir
hipercalcemia e hemodiálise (10%)
Hiperviscosidade Citoredução e plasmaférese
InfecçãoAntibioticoterapia (microorganismos mais frequentes depende da fase da doença), profilaxia (vacina anti-influenza, anti-pneumocócica, imunoglobulinas)
Citoredução, reposição de eritrócitos e eritropoetina recombinante humana (50 a 75% de resposta)
Hipercalcemia Citoredução, hidratação, corticóide
Dores ósseas Citoredução, analgésico, radioterapia
Mieloma Múltiplo
, bisfosfonatos
, bisfosfonatos
• Inibidores específicos atividade osteoclástica
• Eficientes no tratamento da hipercalcemia
• Melhora qualidade de vida• Aumento da sobrevida?
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos
Melhora da mobilidadeEfeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro
Porque aumenta a sobrevida?
BisfosfonatosMieloma Múltiplo
da IL-6 em medula óssea de pacientes com mieloma exposta aos bisfosfonatos• Induz a apoptose das células do mieloma
• Inibição da angiogênese tumoral
Mieloma MúltiploPotência Relativa dos Bisfosfonatos
in vivo e in vitro
104
103
102
101
1010 101 102 103 104 105
Log
IC50
Test
e Ca
lvar
ia (
mol
ar)
Potência Relativa in vivo (TPTX rato)
Ácido Zoledrônico
Ibandronato
APD Dimetil RisedronatoAlendronato
PamidronatoNeridronato
Clodronato
Etidronato
O Papel dos BisfosfonatosCLODRONATORandomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.Lancet 1992 Oct 31;340(8827):1049-52
A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on Leukaemia in Adults.McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J, Kanis JA.Br J Haematol 1998 Feb;100(2):317-25
Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma.McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.Br J Haematol 2001 Jun;113(4):1035-43PAMIDRONATOEfficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs MJ, Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.N Engl J Med 1996 Feb 22;334(8):488-93
Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs M, Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.J Clin Oncol 1998 Feb;16(2):593-602
Mieloma Múltiplo
ÁCIDO ZOLEDRÔNICOZoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE, Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. - Cancer J 2001 Sep-Oct;7(5):377-87
American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel.J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36
O Papel dos BisfosfonatosMieloma Múltiplo
Recomendação• Pamidronato 90 mg em infusão de 2 horas
ou ácido zoledrônico 4 mg em 15 minutos, cada 3 a 4 semanas, em pacientes com mieloma múltiplo apresentando dor óssea, osteopenia e lesões osteolíticas
Por quanto tempo?• Evidência de declínio do performance status
Controlar a função renal?• Doença renal pré-existente creatinina < 3,0 mg/dl = mesma dose• Todos pacientes avaliação da albuminúria e azotemia (3 a 6 m)
Albuminúria > 500 mg/24 horas ou Creatinina > 1,4 mg/dl ou aumentando > 0,5 mg/dl do basal parar e aguardar restabelecer a função renal
O Papel dos BisfosfonatosMieloma Múltiplo
Não é recomendado• Uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo• Uso de bisfosfonatos em
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado Plasmocitoma solitário Mieloma indolente Mieloma smoldering
American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel.J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36