Microdose flare protocol para poor responders: uma nova estratégia para baixa respondedoras durante...
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Reunião CientíficaMicrodose flare protocol with interrupted follicle stimulating
hormone and added androgen for poor responders
Angélica Comiran, M.D. 03 de março de 2016
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2
Fertility and Sterility® Vol. 105, No. 1, January 2016 0015-0282
• Estudo piloto • Poor responders• Ciclos com crescimento
lento ou assincrônico
Critérios de Bologna (2 de 3)o Idade >=40 anos ou outro fator de riscoo Ciclo anterior < 4 oócitoso Teste anormal de reserva ovariana
o Ou 2 ciclos anteriores com < 4 oócitos
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Métodos 13 mulheres com pelo menos uma falha de FIV anterior
Ou um ciclo cancelado com as seguintes características:– FSH > 20 UI/L após 4 dias de estimulação – Resistência às Gonadotrofinas
• Pode indicar saturação do receptor de FSH na granulosa• Adição de mais gonadotrofina nesses casos não irá aumentar a resposta folicular
– E mínimo crescimento folicular– Ou velocidade de crescimento muito lenta ( <0,5mm por dia após 5-8d de
medicação)
Toronto, Canadá
Entre outubro de 2013 a Dezembro de 2014
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Grupo Controle Registros médicos de ciclos de FIV entre 2006 e 2011
13 pacientes também
Registos de ciclos com microflare em que o desenvolvimento folicular foi pobre ou assincronico
Registro completo do ciclo e com dosagens FSH seguindo os critérios de Resistencia à Gonadotrofinas dos autores
Quem coletou os dados foi um estudante de medicina que não sabia o propósito do estudo- evitar o viés de seleção.
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Protocolo de Estímulo
M3– FSH recombinante – Gonal ou Puregon 150 a 200 Ui 2x/dia– Após USG e FSH <=15 e E2 < 54 pg/mL
- Buserelina 50 mcg subcutâneo 2x/dia
Quando FSH >20 (sérico) ou crescimento folicular lento ou assincrônico( 1 ou 2 Foliculos com > 4mm que o restante)
Suspensão das gonadotrofinas por 4-7 dias
Manutenção da Buserelina
Adicionado 25 mg Testosterona transdérmica até o trigger
– 2,5g de Androgel 1%
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Protocolo
Trigger com pelo menos 3 folículos dominantes Ao menos dois deles maiores que 18 mm 10.000 UI hCG
Todos foram transferidos em D3 ou blastocisto Alguns foram vitrificados
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Resultados Todas 13 completaram o ciclo de FIV
Suspenção do FSH no dia 7 do ciclo (5 de medicação) +- 2.6 dias
Queda rápida do FSH após suspensão com aumento do E2 e número de folículos > 10mm
Folículos mais sincrônicos
Numero total de oócitos se correlacionou com CFA
4 gestações (1 gemelar) nas 10 pacientes com TE
Grupo controle teve menor numero de folículos >16mm no dia do trigger, com E2 mais baixo e FSH mais alto
Dose total de gonadotrofinas consumidas foi semelhante nos dois grupos
Nenhuma paciente dos controles engravidou
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ConversãoPmol/L Pg/mL 8000 22006000 16004000 11002000 550
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Discussão
Coasting para prevenção SHO– Estradiol mantêm elevação por 1-2d antes declínio abrupto– Foliculos >15mm mantêm crescimento– Granulosa dos pequenos folículos sofre apoptose
Coasting nas baixa respondedoras– Clearance de FSH depende da sua ligação aos seus receptores– Meia vida FSH-r entre 24-40 horas com Steady-state após 3-5dias– Elas têm menor quantidade de folículos em desenvolvimento e menor
quantidade de receptores, portanto FSH age por mais tempo– Estradiol mantêm subida e folículos continuam a se desenvolver mesmo
após 7 dias sem gonadotrofinas FA com sensibilidade variada ao FSH. Exposição a altas doses de FSH pode levar a
assincronia mais facilmente
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Discussão Outra hipótese:
– Folículos ficam mais eficientes na utilização do FSH após o uso de testosterona
Efeito estimulatório direto do Agonista GnRH nos ovários– Se retira o Agonista junto às gonadotrofinas a queda de de Estradiol é
mais abrupta– A queda do Estradiol é mais rápida quando utilizado Antagonista
GnRH e o Tempo de Coasting menor ( na prevenção da SHO)– Há receptores para Agonista GnRH nos ovários
FSH- Binding inhibitor (FSHBI)– Liberado pela granulosa. Impede ligação do FSH ao seu receptor– Secreção pode aumentar com excesso de FSH exógeno
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Discussão
Suplementação androgênica– Cruciais para diferenciação das células granulosa nos estágios iniciais do
desenvolvimento folicular– Up-regulation na expressão dos receptores de FSH– Substrato para aromatização induzida pelo FSH– Seu excesso é prejudicial podendo resultar em apoptose– Sua falta prejudica o desenvolvimento e crescimento folicular
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Discussão Melhora na utilização da Gonadotrofina após o intervalo de retirada
– Estradiol manteve subida– Número de folículos com >10 mm triplicaram após o intervalo– Numero de oócitos se correlacionou com CFA– Número de folículos >14mm no trigger se correlacionou com numero de MII
Alternativa custo-efetiva em relação ao cancelamento do ciclo
Pode ser utilizada para sensibilizar e sincronizar o desenvolvimento folicular
Quem mais se beneficiaria seriam as que precisam de altas doses de FSH ou com FSH>20 durante a estimulação e que mesmo assim tenham crescimento mínimo e assincrônico
Para pensar: qual Agonista? Porque FSH 2x/dia?
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Obrigada