Mh report eli lilly glasgow

outubro de 2008report

Prof. Dr. Sean Mackey

O que a neuroimagem revela sobre a dor

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Prof. Dr. Gordon Irving

Mecanismos da dor e novas abordagens terapêuticas página 4

Prof. Dr. Anthony Dickenson

Medicamentos no tratamento da dor

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Dor: da neuroimagem à prática clínica19 de agosto de 2008, Glasgow, Escócia12th World Congress on Pain

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Se um fármaco isoladamente não apresenta os resultados esperados, é fundamental que se utilize mais de um medicamento. Esta é a idéia-base da terapêutica multidrogas, cujo objetivo principal é atingir múltiplos mecanis-mos ao mesmo tempo de maneira a in-tervir nos diferentes caminhos da dor, em diferentes níveis.

Nesse contexto, ao delinear um tra-tamento, o médico deve ter sempre em mente a provável existência de comor-bidades associadas à dor e que o trata-mento desta reduz significativamente os quadros associados. “Pacientes com dor crônica apresentam comorbidades dramáticas e, para eles, sempre pertur-badoras”, alertou.

Entre os principais sintomas da dor neuropática, podem ser destacados: formigamento e perda sensorial, dor penetrante, hiperalgesia e alodinia. Segundo ele, trata-se de sintomas com os quais, obviamente, os médicos têm que lidar quando o paciente apresenta o quadro e que, em geral, relacionam-se também com estados alterados de

Os eventos do sistema nervoso central que podem aliviar a dor atuam em conjunto, o que justifica a associação de tratamentos.

Prof. Dr. Anthony Dickenson

O conceito da associação de medicamentos no tratamento da dor

Professor de neurofarmacologia, University College London, Londres, Reino Unido.

atenção e humor, que nem sempre apa-recem de forma claramente explícita.

“A noradrenalina (NA) e a seroto-nina (5-HT) contribuem no mecanis-mo das alterações no humor, medo, ansiedade, raiva, pânico entre outros. Por isso, nós acreditamos que a uti-lização de drogas que interferem na recaptação dessas substâncias ajuda a restabelecer o estado modulador nor-mal”, pontuou.

Tal fato assume particular impor-tância quando se leva em consideração a literatura disponível. Dickenson ci-tou estudo de Meyer-Rosberg K et al. [1] que analisou 126 pacientes com dor neuropática e identificou que o grupo apresentava problemas como insô-nia (60%), astenia (55%), sonolência (39%), dificuldade de concentração (36%), depressão (33%), ansiedade (27%) e anorexia (18%). Além disso, os autores do estudo destacam que a situ-ação empregatícia de 52% dos pacien-tes foi prejudicada devido à dor e que a descontinuação de tratamentos ante-riores foi altamente associada à falta de

eficácia e/ou graves efeitos colaterais dos medicamentos utilizados.

Canais iônicos

Segundo Dickenson, o grande desa-fio no tratamento da dor é o fato de que os eventos do sistema nervoso central que podem melhorá-la atuam em con-junto. Ele chamou atenção para as mu-tações nos canais iônicos, responsáveis por patologias e, geralmente, caracteri-zadas como produtoras de hiper ou hi-poexcitabilidade. Uma única mutação gênica, por exemplo, pode produzir fe-nótipos opostos (hiper ou hipoexcita-bilidade) nos diferentes tipos de células nos quais o canal de sódio é expresso, de acordo com estudo de Rush et al. [2]. Os autores da pesquisa analisaram os efeitos funcionais de uma mutação do canal de sódio Nav1.7 associada a uma síndrome neuropática dolorosa, a eritermalgia, e identificaram que ela resulta em neurônios sensoriais hipe-rexcitados e em neurônios simpáticos hipoexcitados, embora o potencial de

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repouso da membrana em ambos os ti-pos de neurônios seja despolarizado.

Outro exemplo da importância dos canais iônicos é um estudo de Cox et al. [3], que sugeriu que o gene SC-N9A, responsável pela codificação da subunidade alfa dos canais de sódio voltagem-dependentes Nav1.7, é uma exigência essencial e não redundante da nocicepção em humanos. Os pes-quisadores chegaram a tal conclusão após análise da seqüência do gene em indivíduos totalmente incapazes de sentir dor, de resto saudáveis, com uma herança autossômica recessiva do cromossomo 2q24.3. Os resultados revelaram três mutações nonsense ho-mozigóticas distintas (S459X, I767X e W897X), todas associadas à perda da função de Nav1.7 pela co-expressão de um tipo selvagem ou humano mutante desta subunidade com as 1 e 2 do ca-nal de sódio em células HEK293. Estes achados devem estimular a busca por novos analgésicos que, seletivamente, tenham como alvo esta subunidade do canal de sódio.

Figura 2 – As associações possíveis de medicamentos, entre o nível periférico e o nível central.

Figura 1 – A ação dos antálgicos na transmissão sináptica.

Referências

Meyer-Rosberg K, Kvarnström A, 1. Kinnman E, Gordh T, Nordfors LO, Kristofferson A. peripheral neuropa-thic pain – a multidimensional burden of patients. Eur J Pain 2001;5:379–89.Rush AM, Did-Hajj SD, Liu S, Cum-2. mins TR, Black JA, Waxman SG.

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De acordo com as estimativas do CDC (Centers for Disease Control and Prevention), 1 em cada 3 crianças nas-cidas nos Estados Unidos no ano 2000 vai desenvolver diabetes tipo 2. Atual-mente, mais de 18 milhões de adultos têm a doença no país, dos quais pelo

No sistema nervoso periférico e no corno dorsal da medula espinhal podem existir múltiplos mecanismos celulares, incluído nas células gliais, que são alterados e contribuem para a manifestação da dor

Prof. Dr. Gordon Irving

Mecanismos da dor e novas abordagens terapêuticas

Diretor médico do Swedish Pain and Headache Center, Professor associado da University of Washington School of Medicine.

a 6ª entre os homens como também está entre as 10 principais razões que levam um paciente a procurar um médico. Sobram números para comprovar a necessidade premente de que medidas sejam tomadas para prevenir, identificar e tratar os fato-

impacto da NPD nos mais variados aspectos da vida do paciente é con-siderável. Estudo de Tölle et al. [1] analisou 140 pacientes em seis países europeus e identificou interferência (efeitos negativos) na funcionalidade, apesar de 91% estarem recebendo me-dicação adequada. Além disso, quan-to mais intensa a dor, maiores eram os escores de interferência, o prejuízo no emprego e o número de visitas ao mé-dico e piores as avaliações do estado de saúde.

Mudanças no estilo de vida são de-finitivamente uma das medidas mais eficazes para a redução do risco do paciente, algo entre 45% e 58%, de acordo com a literatura médica. Por outro lado, a terapêutica está entre as mais difíceis de serem implantadas. Esta certeza, contudo, não pode fa-zer com que o médico simplesmente abdique de tentar. Para o especialista, uma abordagem que pode dar certo é conversar com o paciente sobre os ris-cos de um determinado hábito – fu-

“O tratamento da dor neuropática é complicado, visto que os sintomas como a dor espontânea podem ser causados por alterações funcionais no sistema nervoso central ou periférico”

menos 5,2 milhões não estão diagnos-ticados e, conseqüentemente, não têm ciência do elevado risco que apresen-tam de complicações.

O diabetes não só é a 5ª principal causa de morte entre as mulheres e

res de risco, realizar triagens adequa-das e oferecer um tratamento agres-sivo da doença.

Sob tal perspectiva, a neuropatia periférica diabética (NPD) vem ga-nhando cada vez mais destaque. O


Figura 1 – Objetivos potenciais na transmissão periférica da dor.

mar, por exemplo – e fazer com que ele próprio progressivamente defina pequenas metas – reduzir o número de cigarros – de maneira a incluí-las na implementação do tratamento e contornar uma possível rejeição ime-diata relacionada a uma meta rígida – como parar completamente de fumar de uma só vez.

Neuroplasticidade na periferia

Gordon Irving destacou que as mu-danças nos nociceptores periféricos podem contribuir para a transmissão de sinal no sistema nervoso central. Há múltiplos mecanismos na perife-ria que delimitam a sensibilização e a hiperexcitabilidade do nociceptor e, possivelmente, contribuem para a dor neuropática, em particular, a periférica diabética.

“O tratamento da dor neuropática é, freqüentemente, complicado, visto que os mesmos sintomas, como a dor espontânea, podem ser causados por alterações funcionais no sistema ner-voso central ou periférico”, afirmou. Além disso, tanto no nociceptor peri-férico ou como no corno dorsal da me-dula espinhal podem existir múltiplos mecanismos celulares que são altera-dos e contribuem para a manifestação da dor, isto é, receptores mu opióides e as subunidades �2-� dos canais de cál-�2-� dos canais de cál-2-� dos canais de cál-� dos canais de cál- dos canais de cál-cio no corno dorsal.

Medula espinhal

Os neurônios no corno dorsal da medula espinhal colhem informação transmitida a eles tanto pelos nocicep-tores periféricos (ascendentes) quanto por diversas regiões cerebrais (descen-dentes). Conseqüentemente, essa área é crucial para a modulação dos sinais da dor.

O processamento neural da dor envolve o sistema nervoso periférico, a medula espinhal e o cérebro. Nesse contexto, “o corno dorsal da medula espinhal surge como um potencial alvo

das terapias farmacológicas na medi-da em que se trata de uma área onde o estímulo nociceptivo pode ser modi-ficado por um estímulo descendente a partir do cérebro, células gliais e inter-neurônios”, disse.

de outros. Irving afirmou que alguns estudos têm sugerido que as fibras Aβ inibem a descarga dos neurônios do corno dorsal em lâmina V pela ativa-ção dos interneurônios inibitórios em lâmina II. De modo inverso, os neu-

“O corno dorsal da medula espinhal surge como um potencial alvo na medida em que se trata de uma área onde o estímulo nociceptivo pode ser odificado por um estímulo descendente a partir do cérebro, células gliais e interneurônios”

Há diversos tipos de neurônios que fazem sinapses com neurônios da re-gião, entre eles: nociceptores, aferen-tes descendentes do cérebro, inter-neurônios gabaérgicos, e também as células gliais. Cabe acrescentar que a atividade de uns pode afetar os efeitos

rônios nociceptivos (C, A�) parecem inibir os neurônios inibitórios. “Evi-dências recentes sugerem que as célu-las microgliais da espinha participam ativamente em resposta à dor. A visão tradicional das células gliais postula que elas seriam principalmente célu-


las de sustentação para os neurônios e quiescentes durante uma resposta neuronal. Entretanto, as células gliais têm receptores que são capazes de responder à atividade neuronal”, pon-tuou.

Somado a isso, as células gliais têm diversos mediadores molecu-lares que são neuroativos (citocinas pró-inflamatórias e fatores de cresci-mento). Diversas horas após a lesão do nervo, marcadores como CD11b, TLR4 e CD14 podem ser liberados da microglia. Os receptores microgliais também são superexpressados após a lesão do nervo (e.g., receptor da qui-miocina CX3CR1, receptor de ATP P2X4).

O bloqueio ou a supressão destes receptores, por sua vez, parece dimi-nuir a dor neuropática. De modo si-milar, a injeção intratecal de micro-glia ativada por ATP induz a alodinia mecânica (resposta nociceptiva a uma estimulação normalmente inócua). Estes dados sugerem, de acordo com o palestrante, que as microglias estão envolvidas na mediação da hipersen-sibilidade à dor.

Ambas as substâncias são parte do sistema analgésico endógeno do cor-po, que inibe a transmissão dos sinais

da dor via o braço facilitador descen-dente do caminho modulatório des-cendente. Já a NA inibe a percepção da dor via o braço inibitório descendente do caminho modulatório descenden-te, mas não parece estar envolvida no aspecto facilitador da percepção da dor no caminho modulatório descen-cente.

Os caminhos inibitórios descen-dentes recebem contribuições de múltiplas regiões do cérebro, incluin-do a matéria cinzenta pariaquedu-tal (PAG), a medula rostro-ventral (RVM) e o pontine tegmentum dor-solateral (DLPT). Neste caso, podem existir também contribuições do cór-tex pré-frontal e do sistema límbico, e estes caminhos podem ser responsá-veis pela liberação de opióides endó-genos, 5-HT e NA.

Neurotransmissores-chave

Gordon Irving destacou, ainda, alguns dos principais mecanismos envolvidos na transmissão central.

Figura 2 – Objetivos potenciais na medula espinhal.

“Os receptores de NMDA desempenham um papel importante na plasticidade sináptica e estão implicados na facilitação do sistema nervoso central no processamento da dor”

Modulação da transmissão

É preciso levar em conta na compre-ensão e no tratamento da dor a questão da modulação da transmissão da dor, mais especificamente, o envolvimento da serotonina (5-HT) e da noradrena-lina (NA) no processamento da dor, em particular no caminho descenden-te inibidor da dor.

de dor ascendentes da periferia, e estão envolvidas na dor modulada direta-mente em nível do corno dorsal na me-dula espinhal. Especificamente a 5-HT tanto inibe quanto facilita a percepção da dor.

Por um lado, a substância inibe a dor via o braço inibitório descendente do caminho modulatório descenden-te, por outro, ela facilita a percepção


Diversos neuroquímicos podem ser liberados após a lesão do tecido, muitos dos quais aumentam a sensi-

bilidade do nociceptor sem ativá-lo diretamente – em outras palavras, pela redução do limiar de ativação.

Gordon Irving citou como exemplos a bradicinina e a expressão de seu receptor, B1, juntamente com a

prostanglandina E2 e seu receptor. Nesse contexto, cabe ressaltar que os prostanóides são componentes-

chave da resposta inflamatória e são sintetizados a partir do ácido araquidônico (AA) via cicloxigenase

(COX-2), que, por sua vez é ativada pelo fator de necrose tumoral e pela interleucina 1β.

Uma vez tendo ocorrido uma lesão, o dano pode provocar a expressão dos canais de Na+ nas fibras C e a

liberação de substâncias como o fator de crescimento do nervo (NGF), o ácido araquidônico (AA), a bradi-

cinina (BK), as prostaglandinas (PGE2) e as citocinas (interleucinas), o que acaba por provocar adaptações

no nociceptor periférico que servem para aumentar a excitabilidade do nociceptor.

A liberação e as ações subseqüentes destes neuroquímicos podem resultar em sensibilização periférica,

que é um estado de hiperexcitabilidade do nociceptor, e cuja conseqüência é o aumento da sensibilidade

à dor no local da lesão ou inflamação

Outro mecanismo que poderia resultar em hiperexcitabilidade é a superexpressão de canais de sódio após

uma lesão; alternativamente, um mecanismo indireto levando à hiperexcitabilidade é a liberação do fator

de crescimento do nervo (NGF) proveniente das fibras C lesionadas.

Já as citocinas podem ser liberadas pelas células antiinflamatórias ativadas (macrófagos) localizadas nas

fibras nervosas. Assim como as quimiocinas, elas podem agir nos neurônios e células gliais de suporte para

alterar as propriedades delas ou os padrões de expressão do gene.

Por fim, as proteinas kinases possuem diversas ações. No nociceptor, considera-se que elas fosforilam os

canais de sódios para torná-los mais excitáveis e/ou reduzir o limiar de ativação deles.

Transmissão da dor periférica

A dor mediada por não nociceptores é causada por estímulos sensoriais que, geralmente, produzem uma sen-sação suave e revelam uma mudan-ça no funcionamento dos neurônios centrais. Além disso, a sensibiliza-ção central imediata é um aumento dependente de atividade na eficácia sináptica devido à fosforilação e ao tráfico de canais iônicos para a mem-brana e, eventualmente, a resposta aos normalmente estímulos sublimi-nares é elevada.

A sensibilização central na medula espinhal pode ser mediada por neuro-transmissores, neuropeptídeos, tipos de receptores e mecanismos sinaliza-dores intracelulares. As endomorfinas 1 e 2 são dois peptídeos opióides en-dógenos com afinidade e seletividade para o receptor mu opióide. Essas en-domorfinas afetam a percepção da dor assim como os processos autonômicos e cognitivos. Já os receptores de gluta-mato, especificamente os receptores de NMDA, desempenham um papel

importante na plasticidade sináptica e estão implicados na facilitação do sis-tema nervoso central no processamen-to da dor.

Referência

Tölle T, Xu X, Sadovsky AB. Painful 1. diabetic neuropathy: a cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns. J Diabetes Com-plications 2006;20:26-33.


Segundo dados da IASP (Inter-national Association for the Study of Pain), cerca de um quinto da popula-ção mundial sofre de dor crônica, com graves efeitos na qualidade de vida dos indivíduos afetados e altos custos para os sistemas de saúde. Isto é um dos principais problemas a serem enfren-tados por toda a sociedade, com desta-que para os profissionais de saúde e a comunidade científica.

Prof. Dr. Sean Mackey

O que a neuroimagem revela sobre a dor

Diretor da divisão Pain Management, Stanford Systems Neuroscience and Pain Lab, Stanford University, California, EUA.

plexo que é feito de elementos inter-conectados múltiplos e diversos. O primeiro passo para compreender e tratar a dor crônica em geral (e a dor neuropática, em particular) é ter em mente que a típica abordagem bioló-gica reducionista não funciona neste caso. É preciso levar em consideração as questões colocadas pelo avanço da neurociência e integrar todas as infor-mações disponíveis, desde os avanços

Matriz álgica

A síntese dos estudos de neuroima-gem mostra quais são as áreas cere-brais que parecem estar envolvidas no processamento dos sinais da dor. Tudo indica que seis regiões cerebrais são normalmente associadas ao processa-mento e à percepção da dor aguda e compõem o que pode ser considerado a “matriz da dor”. São elas: córtex pré-frontal (CPF), córtex insular, córtex cingulado anterior (CCA), córtex sen-sório-motor, córtex somatossensorial (S1) – córtices primário e secundário – e tálamo.

O conhecimento de tais regiões, en-tretanto, não simplifica o problema. Há diversos fatores que influenciam uma região cerebral no sentido de ela estar ou não envolvida no processamento da dor, tais como genética, gênero e diferenças individuais, e que afetam a detecção da atividade nos estudos com PET ou IRM.

As próprias regiões envolvidas pa-recem depender do tipo de dor expe-

“Seis regiões cerebrais são normalmente associadas ao processamento e à percepção da dor aguda e compõem o que pode ser considerado a matriz álgica”

O desafio central no tratamento da dor é a complexidade de sua natureza: trata-se de um sintoma resultante de um sistema neural adaptativo com-

no campo da genética até o conheci-mento acumulado sobre o comporta-mento humano.

Estudos de imagens cerebrais de pacientes portadores de neuropatia, de síndrome dolorosa complexa regional (SDCR) ou de síndrome do membro fantasma mostram a variabilidade dos circuitos e dos centros envolvidos na representação da dor.


rimentada (temperatura extrema, des-carga elétrica, visceral), e os estados de atenção (ou distração), emocionais, de antecipação e de expectativa também exercem influência nesse contexto. Outro ponto a ser levado em conta é que as regiões cerebrais que são envol-vidas na interpretação dos estados de dor crônica parecem ser ativadas di-ferentemente nas dores crônica e agu-da. “Comparando a reação à dor em indivíduos normais àquela de sujeitos com dor clínica, foi observado que a diferença no grau de ativação destas regiões, excetuando-se o tálamo, foi es-tatisticamente significativa”, disse Sean Mackey.

Ativação diversificada

O estudo de Moisset et al. [1] (Fi-gura 2) combinou todos os resultados relacionados a neuroimagem de sete estudos que buscaram determinar exa-tamente se diferentes sintomas da dor neuropática envolvem estruturas simi-lares e se estas estruturas estão relacio-nadas à “matriz da dor” fisiológica. Os

tivos sensoriais da dor (tálamo lateral, S1, S2) mais do que ao sistema medial, que tem relação com a dimensão emo-cional-afetiva da dor (tálamo medial, córtex cingulado anterior e ínsula).

A conclusão do primeiro estudo foi baseada na observação de uma redu-ção da atividade do córtex cingulado anterior durante a alodinia em pacien-

resultados mostraram que, na maioria dos estudos, tal matriz não era inteira-mente ativada.

Os dois primeiros estudos coletados, um envolvendo nove pacientes com dor central unilateral devido a infarto medular lateral (síndrome de Wallen-berg), e outro que analisou cinco pa-cientes com lesão traumática do nervo

Figura 1 – As regiões do cérebro envolvidas na “Matriz álgica” da percepção da dor.

“A alodinia dinâmica foi predominantemente associada a mudanças no sistema lateral relacionado aos aspectos discriminativos sensoriais da dor (tálamo lateral, S1, S2) mais do que ao sistema medial”

periférico, concluíram que a alodinia dinâmica foi predominantemente as-sociada a mudanças no sistema lateral relacionado aos aspectos discrimina-

tes com a síndrome de Wallenberg. Em contraste, o segundo estudo não obser-vou mudanças significativas no córtex cingulado anterior ou na ínsula em pacientes com lesão periférica, mas en-contraram uma correlação entre rCBF (fluxo sanguíneo cerebral regional) no córtex cingulado anterior e córtex in-sular anterior e a intensidade da dor.

“Entretanto, como essa correlação levou em consideração tanto a intensi-dade da dor contínua quanto a intensi-dade da alodinia, é difícil delinear uma conclusão firme concernente ao envol-vimento específico desses elementos na alodinia”, afirmou Sean Mackey.

Mais recentemente, dois outros es-tudos relataram uma falta de ativação no córtex cingulado anterior durante a alodinia induzida por estímulo sua-ve e superficial. Witting et al. [apud 1] estudaram nove pacientes com lesão traumática do nervo e observaram um aumento significativo em rCBF bilate-ralmente em S2, na ínsula anterior bi-lateral, no córtex órbito-frontal contra-lateral (BA 11) e no cerebelo, mas não no córtex cingulado anterior. De ma-


neira surpreendente, não foi observada nenhuma ativação em S1 ou no tálamo neste estudo.

Já Ducreux et al. [apud 1] relataram um aumento significativo na atividade bilateralmente em S1, S2 e no córtex pré-frontal (CPF) e no tálamo contra-lateral ao lado do estímulo, mas não no córtex cingulado anterior, em seis pacientes com siringomielia. Além dis-so, em consonância com os resultados obtidos por Petrovic et al. [apud 1], os pesquisadores não observaram ativa-ção significativa na ínsula em pacien-tes com alodinia associada a siringo-mielia.

Neuroplasticidade

Sean Mackey destacou a importân-cia, no estudo da dor neuropática, de se levar em consideração a neuroplas-ticidade – a capacidade natural de o cérebro formar novas conexões de ma-neira a compensar lesões ou mudanças em um determinado ambiente.

Um estudo de Lotze et al. [2] inves-tigou 14 indivíduos que haviam sofrido amputação do membro superior e sete controles saudáveis, utilizando a fMRI, que foram solicitados a executar movi-mentos com o lábio e com os membros superiores (fantasmas ou não).

vação seletiva das áreas corticais da mão e da boca em pacientes com o quadro. Tal reorganização pode ser o correlato neural da dor no membro fantasma. “Este é um belo exemplo da plasticidade cortical”, pontuou Sean Mackey.

Síndrome dolorosa complexa regional

Outro foco dos estudos sobre a plas-ticidade neural na dor neuropática abrange a síndrome dolorosa complexa regional (SDCR), um grupo complexo de transtornos que geralmente se de-senvolvem após trauma e que afetam os membros de maneira mais proeminen-te, com ou sem uma lesão do nervo e que também pode se desenvolver após doenças viscerais, lesões no sistema central ou, mais raramente, até mesmo sem um óbvio evento antecedente.

Além de associado a reduções de substância cinzenta em regiões como o cingulado posterior médio, S2, ínsula posterior e S1 esquerdo, o quadro pare-ce estar ligado a uma reorganização dos circuitos motores centrais de pacientes que o apresentam. Estudo de Maihöfner et al. [3] concluiu que este grupo apre-senta atividade elevada das áreas moto-ras primária e suplementar, entre outros resultados, sugerindo que “mudanças adaptativas substanciais no sistema ner-

Figura 2 – Metánalise dos estudos sobre alodinia em pacientes com dor neuropática: 7 estudos de (a) Petrovic et al. (1999), (b) Witting et al. (2006,(c) Becerra et al. (2006), (d) Schweinhardt et al. (2006), (e) Peyron et al. (1998), (f) Ducreux et al. (2006), (g) Peyron et al. (2004).

“Mudanças adaptativas substanciais no sistema nervoso central podem contribuir para os sintomas motores na síndrome dolorosa complexa regional”

“A questão agora é confirmar se tais resultados foram conseqüência de um possível erro tipo II. Em outras pala-vras, se os estudos simplesmente não apresentavam poder estatístico devi-do ao número reduzido de indivíduos analisados”, questionou Sean Mackey.

Os autores identificaram que apenas os sete pacientes que apresentavam dor no membro fantasma mostravam uma mudança na representação cerebral do movimento do lábio, que passara a ati-var a região antes representada pela mão agora decepada, sugerindo uma co-ati-


Estudo publicado em 2005 no European Journal of Pain analisou 98 estudos envolvendo indivíduos nor-

mais (68) e com dor clínica (30), definida através de imagem por métodos hemodinâmicos incluindo to-

mografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI), e identificou 4 regiões

envolvidas na dor aguda (Figura 1):

• Córtexpré-frontal (CPF): O córtex pré-frontal lateral foi ativado em condições clínicas tais como dor

neuropática contínua, dor visceral, cefaléias em salvas e alodinia ao frio em pacientes com dor neuro-

pática. O cortex pré-frontal inferior (orbital) pode ser ativado por estímulos sensoriais tanto dolorosos

quanto prazerosos, mas não por neutros, e é, conseqüentemente, considerado como estando envolvido

no processamento de aspectos afetivos da estimulação sensorial. Estudos também documentaram o

envolvimento em funções executivas tais como a memória de trabalho, a tomada de decisão, o planeja-

mento e o julgamento.

• Córtexinsular: É a estrutura cerebral com o maior espectro de conexões corticais. A estimulação dolo-

rosa ativa duas áreas distintas no córtex insular, uma na parte ântero-inferior e outra na parte póstero-

superior. Esta região cerebral também processa informação convergente para produzir um contexto

emocionalmente relevante para a experiência sensorial.

• Córtexcinguladoanterior (CCA): Uma das áreas mais freqüentemente ativadas nos estudos de ima-

gem sobre dor. Exerce múltiplas funções no processamento da dor e é mais freqüentemente associada

ao seu componente afetivo. O ACC está também envolvido na antecipação da dor, respostas de cogni-

ção e atenção (especificamente porções do cingulado médio) e respostas motoras à dor.

• Amígdala: realiza o papel primário no processamento e memória de reações emocionais.

A matriz da dor

voso central podem contribuir para os sintomas motores na SDCR”. Ao todo, a pesquisa analisou 12 pacientes e o mes-mo número de indivíduos saudáveis.

Até recentemente, acreditava-se não ser possível simplesmente colocar um paciente em um scanner e mensurar sua dor crônica. Agora, entretanto, os pesquisadores acreditam ser possível fazê-lo sem a necessidade de se recor-rer a tarefas específicas, com o cérebro em repouso.

A atividade cerebral é mantida mes-mo na ausência de uma tarefa estimu-lada externamente, conseqüentemente, qualquer região cerebral tem flutuações espontâneas no sinal, dependente da oxi-genação do sangue (BOLD), visto que o cérebro em repouso (mesmo durante o sono) nunca está realmente repousan-do. Em vez de utilizar tarefas e medir

os efeitos, as flutuações espontâneas do sinal BOLD em regiões particulares do cérebro podem ser isoladas, e isto pode ser utilizado como regressor com o ob-jetivo de identificar outras regiões cujos tempos de flutuação seriam intimamen-te ligados a região de interesse.

Vale acentuar, entretanto, que o principal desafio dos estudos de ima-gem é compreender as diferenças indi-viduais e combinar os dados que vêm sendo acumulados aos tratamentos de maneira que, no final das contas, seja possível identificar as regiões do cére-bro associadas à eficácia de uma terapia e aos seus eventuais efeitos colaterais.

Referências

Moisset X, Bouhassira D. Brain ima-1. ging of neuropathic pain. NeuroIma-ge 2007;37:S80-8.Lotze M, Flor H, Grodd W, Larbig W, 2. Birbaumer N. Phantom movements and pain. An fMRI study in upper limb amputees. Brain 2001;124:2268-77.Maihöfner M, Baron R, DeCol R, 3. Binder A, Birklein F, Deuschl G, Han-dwerker HO, Schattschneider J. The motor system shows adaptive changes in complex regional pain syndrome. Brain 2007;130:2671-87.

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Editor: Dr. Jean-Louis PeytavinComercial: Mauricio Galvão An dersonDireção-arte: Cristiana Ribas

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1. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. J Pain, 2005; 116: 109-118. (SCB0134); 2. Wohlreich MM, Mallinckrodt CH, Prakash A, Watkin JG, Carter WP. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder: safety and tolerability associated with dose escalation. Depress Anxiety. 2006 Jul 14. (SCB0204); 3. Bergenstal, RM. A New Era in the Management of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Business Briefing. Emergency Medicine Review 2005, 25-30 (SCB0140); 4. Chapell AS, Wong K, Russell JM, Backonja M, D’Souza DN, Kajdasz DK, Le TK. Evaluation of functional outcomes: duloxetine in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. Poster presented at American Diabetic Association, June 2005. (SCB0153); 5. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, Hayes JR, Demitrack MA. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2002 Apr; 63 (4): 308-15. (SCB0018).

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Mh report eli lilly glasgow

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